★ 陳曉露 劉健（.安徽中醫(yī)藥大學 合肥 30038；.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 合肥 3303）

骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是以關節(jié)退化或老化為病理基礎，以關節(jié)軟骨退化、軟骨下骨反應性增生、炎癥和骨贅形成為特征［1］，以關節(jié)腫脹、疼痛或功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的一類慢性關節(jié)炎性疾病。有研究表明，年齡、關節(jié)創(chuàng)傷、肥胖和遺傳易感性是發(fā)生OA的危險因素［2］。其中大多數(shù)人認為肥胖會增加關節(jié)受力點壓力，導致局部負重關節(jié)軟骨機械應力增加而導致骨關節(jié)炎發(fā)生。然而，并無研究明確表明肥胖與髖關節(jié)骨關節(jié)炎有強烈的聯(lián)系性，并且臨床上發(fā)現(xiàn)血清膽固醇水平增高與人群中骨關節(jié)病發(fā)病率增高呈正相關性。更有動物實驗表明，高脂飲食可加劇大鼠骨關節(jié)炎過程中滑膜炎的惡化［3］。筆者認為，肥胖與炎癥有一定聯(lián)系，即高脂血癥作為一種常見的代謝改變，表現(xiàn)為血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇異常升高，高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1異常降低，進一步誘導炎性反應出現(xiàn)骨關節(jié)炎惡化。故為探討高脂血癥與骨關節(jié)炎的相關性，本研究收集1 145名以2016年發(fā)表的高脂血癥診斷標準為基準而取得的可用病例，圍繞骨關節(jié)炎患者高脂血癥相關參數(shù)與炎性指標來進行數(shù)據(jù)挖掘，以期發(fā)現(xiàn)其規(guī)律。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取在安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕科就診的住院OA患者2 566例，根據(jù)有無含有高脂血癥的排納標準，本研究最終納入病例1 145例。主要選取以下指標：（1）TC及其相關參數(shù)。包括血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、載脂蛋白A1（APO-A1）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。（2）炎癥指標。包括補體C3、補體C4、紅細胞沉降率（ESR)、超敏C反應蛋白（hs-CRP）。（3）免疫指標。包括免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）。（4）病程。

1.2 診斷標準

骨關節(jié)炎的診斷依據(jù)美國風濕病學會（ARA）推薦的KOA診斷標準。高脂血癥的診斷標準根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2016修訂版）》制定。上述檢測項目合適水平為：TC＜5.2 mmol/L，TG＜1.7 mmol/L，LDL-C＜3.4 mmol/L，APO-A1正 常范圍1.2～1.6 g/L；HDL-C＜1 mmol/L為降低；hs-CRP 0～10 mg/dL，C3 0.8～1.6 g/L，C4 0.13～0.37 g/L，IgA 0.71～3.35 g/L，IgG 7.6～16.6 g/L，IgM 0.48～2.12 g/L，ESR 2～12 mm/h。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘

將納入的1 145例脂代謝異常骨關節(jié)炎患者的數(shù)據(jù)挖掘實驗室指標用于相關性分析和統(tǒng)計描述；Logistic回歸用01表為準；關聯(lián)規(guī)則以TF表為準，TC及其相關參數(shù)（TC、TG、LDL-C）、炎性指標（C3、C4、IgA、IgG、IgM、ESR、CRP）正常及降低取值為F，升高取值為T；TC及其相關參數(shù)（HDL-C、APO-A1）正常及升高取值定為F，降低取值定為T。

1.4 統(tǒng)計學方法

骨關節(jié)炎高脂血癥分類采用SPSS 22.0軟件進行頻率描述方法；骨關節(jié)炎脂代謝異常組和脂代謝正常組用兩獨立樣本t檢驗方法探索各組中免疫炎癥水平及病程有無統(tǒng)計學差異；代謝指標和炎性免疫指標之間的相關性采用Spearman分析和二元Logistic回歸分析方法。關聯(lián)規(guī)則分析：采用SPSS Clementine 11.1中的Aprior模塊分析指標間的關聯(lián)規(guī)則，設定最小支持度為20%，最小置信度為60%。

2 結果

2.1 患者一般情況

共納入資料完整的OA患者2 566例。2 566例OA患者中脂代謝異常者1 145例（55.18%），其中男242例，女903例，男女比為1∶3.73；年齡18～94歲，平均年齡（60.49±12.10）歲；住院天數(shù)（12.79±7.15）d，住院次數(shù)（1.56±1.62）次；脂代謝異常包括HDL-C降低247例（21.57%）、LDL-C升高549例（47.95%）、TC升高704例（61.48%）、TG升 高737例（64.37%）、APO-A1降 低330例（28.82%）。OA患者高脂血癥分類：高甘油三酯血癥737例（64.37%），高膽固醇血癥704例（61.48%）。見表1。

表1 患者一般情況（ ±s）

表1 患者一般情況（ ±s）

組別 n 年齡/歲 住院天數(shù)/d住院次數(shù)/次高甘油三酯血癥 737 59.84±12.02 13.07±7.49 1.57±1.71高膽固醇血癥 704 61.78±11.93 12.38±6.51 1.58±1.73

2.2 OA脂代謝異常組與正常組免疫炎癥指標、病程水平比較

將2 566例OA患者分為OA脂代謝異常組和OA脂代謝正常組，分別對各組的免疫炎癥指標和病程水平進行統(tǒng)計描述。見表2。為研究兩組免疫炎癥指標和病程水平有無臨床顯著差異，對兩組進行獨立樣本秩和檢驗，結果顯示：作為效應變量的脂代謝指標變化對其實驗室指標，OA脂代謝異常組的免疫炎癥指標水平均明顯高于OA脂代謝正常組。見表3。秩和檢驗結果顯示，兩組C3、C4、IgG的水平差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。總而言之，OA脂代謝異常組的免疫炎癥水平絕大部分明顯高于OA脂代謝正常組，其病程暫未發(fā)現(xiàn)明顯差異。

表2 OA脂代謝異常組與正常組免疫炎癥指標、病程水平比較

2.3 OA患者TC、HDL-C、LDL-C、APO-A1、TG與免疫炎癥指標相關性分析

TC與ESR、年齡、C4、C3呈正相關（P＜0.01），與hs-CRP、IgA、IgG、IgM無 相 關 性（P＞0.05）；HDL-C與hs-CRP、C3呈負相關（P＜0.01或P＜0.05），與年齡、C4呈正相關（P＜0.05或P＜0.01），與IgA、IgG、IgM無相關性（P＞0.05）；LDL-C與ESR、年齡、C4、C3呈正相關（P＜0.01），與hs-CRP、IgA、IgG、IgM無相關性（P＞0.05）；APO-A1與C4、hs-CRP、ESR呈負相關（P＜0.05或P＜0.01），與年齡、IgM呈正相關（P＜0.05或P＜0.01）；TG與年齡呈負相關（P＜0.01），與C3呈正相關（P＜0.01），與ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM無 相關性（P＞0.05）。見表3。結果顯示：脂代謝指標TC、HDL-C、LDL-C、APO-A1、TG分別與年齡及免疫炎癥指標有著不同程度的相關性。

表3 HDL-C、LDL-C、APO-A1、TC、TG與免疫炎癥指標的相關性分析

2.4 OA患者TC、HDL-C、LDL-C、APO-A1、TG與免疫炎癥指標的關聯(lián)規(guī)則分析

設定前項為TC及其相關參數(shù)（TC、TG、HDL-C、LDL-C、APO-A1），后項為其他實驗室指 標（ESR、C3、C4、IgA、IgG、IgM、ESR、hs-CRP、年齡、性別），設定免疫炎癥指標病理性升高或降低為T、正常范圍為F，年齡≤60為F、＞60歲為T，男性為F、女性為T，設定最小支持度為10%，最小置信度為60%。經Aprior模塊分析，TC升高與C4升高呈強關聯(lián)；APO-A1降低與C4、ESR升高呈強關聯(lián)；HDL-C降低與C4、ESR升高有明顯關聯(lián)性；LDL-C升高與C4、ESR升高呈強關聯(lián)；TG升高與C4升高呈強關聯(lián)；年齡（＞60歲）與C4、ESR升高呈強關聯(lián)；女性病人與C4升高呈強關聯(lián)。以上關聯(lián)規(guī)則支持度均＞10%，置信度均＞60%。見表4。結果顯示：C4、ESR兩個指標較免疫炎癥其他指標更加受TC、TG、HDL-C、LDL-C、APO-A1病理性變化的影響。

表4 TC及其相關參數(shù)與其他實驗室指標的關聯(lián)規(guī)則分析

2.5 OA患者TC、HDL-C、LDL-C、APO-A1、TG與免疫炎癥指標及病程的二元Logistics回歸分析

實驗室免疫炎癥指標設為自變量x，包括病程、C3、C4、IgA、IgG、IgM、ESR、hs-CRP，參數(shù)值降低和正常設為F，升高設為T。TC及其相關參數(shù)設為因變量y，TC、LDL-C參數(shù)值正常或降低設為F，升高設為T，HDL-C、APO-A1正?；蛏咴O為F，降低設為T，所有因素同時引入二元Logistic回歸模型。分析結果提示：TC與C3、ESR呈正相關（P＜0.01），與hs-CRP呈負相關（P＜0.01），與其他指標不相關（P＞0.05）；其中C3、ESR是TC的危險因素（OR＞1）；TG與ESR呈正相關（P＜0.01），與hs-CRP呈負相關（P＜0.01），與其他指標不相關（P＞0.05），其中住院天數(shù)、C3、C4、IgA、ESR是TG的危險因素（OR＞1）；LDL-C與ESR呈 正 相 關（P＜0.01），與hs-CRP呈負相關（P＜0.01），與其他指標不相關（P＞0.05），其中IgA、ESR、C4是LDL-C的危險因素（OR＞1）；APO-A1與C4、hs-CRP呈正相關（P＜0.01），與其他指標不相關（P＞0.05），其中住院天數(shù)、C4、hs-CRP、IgA、IgG、ESR是APO-A1的危險因素（OR＞1）；HDL-C與住院天數(shù)、IgA、hs-CRP呈正相關（P＜0.05或P＜0.01），與C4呈負相關（P＜0.05），與其他指標不相關（P＞0.05），其中住院天數(shù)、C3、hs-CRP、IgA、ESR是HDL-C的危險因素（OR＞1）。綜上所述，OA患者脂代謝異常者TC的危險因素是C3、ESR；住院天數(shù)、TG的危險因素是C3、C4、IgA、ESR；LDL-C的危險因素是IgA、ESR、C4；APO-A1的危險因素是住院天數(shù)、C4、hs-CRP、IgA、IgG、ESR；HDL-C的危險因素是住院天數(shù)、C3、hs-CRP、IgA、ESR。見表5。

表5 LDL-C、APO-A1、TG、TC、HDL-C與免疫炎癥指標及病程的二元Logistics回歸分析

3 討論

OA是全球范圍內一種常見的關節(jié)退行性疾病，以關節(jié)軟骨的進行性破壞，軟骨下骨增生、骨贅形成，滑膜增生及無菌性炎癥改變?yōu)椴±硖攸c［4］。高脂血癥作為OA發(fā)病的重要因素，其致病機制可能是通過促進細胞因子、炎癥介質及脂肪因子的釋放，上調軟骨細胞外基質降解酶的產生［5］，導致氧化應激損傷加重，影響軟骨及軟骨下骨的營養(yǎng)供給等，促進軟骨下骨質軟化及炎性反應破壞骨關節(jié)進程。肥胖相關OA屬于代謝性OA的一種，肥胖引起的機械應激、全身性介質及脂肪因子的分泌、低度炎癥、代謝變化直接影響OA的發(fā)生發(fā)展［6］。近10年來有研究表明，Chemerin是一種具有趨化活性的脂肪因子，肥胖患者中Chemerin系統(tǒng)水平較高［7］，不僅在類風濕性關節(jié)炎患者血清中Chemerin濃度升高［8］，而且在膝骨關節(jié)炎患者關節(jié)滑液和血清中也升高，其濃度與疾病的嚴重程度顯著相關［9-11］。此外，Eisinger K等［12］、Berg V等［13］報道Chemerin可以刺激白細胞進入關節(jié)組織，增加關節(jié)軟骨細胞的炎癥信號，這無疑加劇了骨關節(jié)炎的進展。因此筆者認為肥胖與炎癥有一定聯(lián)系，即高脂血癥作為一種常見的代謝改變，表現(xiàn)為血脂或血脂蛋白異常升高，進一步誘導炎性反應出現(xiàn)骨關節(jié)炎惡化，故為探討高脂血癥與骨關節(jié)炎的關聯(lián)性，收集1 145名以2016年發(fā)表的高脂血癥診斷標準為基準而取得的可用病例，圍繞骨關節(jié)炎患者高脂血癥相關參數(shù)與炎性指標來進行數(shù)據(jù)挖掘，以期發(fā)現(xiàn)規(guī)律。本研究顯示：2 566例OA患者中脂代謝異常者1 145例（44.62%），其中男242例，女903例，男女比為1∶3.73，年齡18～94歲，平均（60.49±12.10）歲，住院天數(shù)（12.79±7.15）d，住院次數(shù)（1.56±1.62）次，脂代謝異常包括TG升高737例（64.37%）、TC升高704例（61.48%）、LDL-C升高549例（47.95%）、APO-A1降低330例（28.82%）、HDL-C降低247例 （21.57%）。OA高脂血癥分類：高甘油三酯血癥737例（64.37%），其中男184例，女553例，男女比為1∶3.01；高膽固醇血癥704例（61.48%），男115例，女599例，男女比為1∶5.21。何健宜等［14］利用高脂飲食誘導C57BL/6J小鼠肥胖的方法建立骨關節(jié)炎模型，結果顯示高脂組小鼠呈現(xiàn)出程度不同的OA病理改變，鏡下見基質染色變淺、軟骨細胞排列紊亂、數(shù)量局部增多或減少、潮線不完整等，提示高脂血可作為預測OA患者骨退化的指標。

關聯(lián)規(guī)則的目的是挖掘出強關聯(lián)規(guī)則，而提升度反應了關聯(lián)規(guī)則兩數(shù)據(jù)集的相關性，提升度＞1且越高表明正相關性越高，為有效的強關聯(lián)性。關聯(lián)規(guī)則本文相關性分析示，TC升高與C4升高呈強關聯(lián)；APO-A1降低與C4、ESR升高呈強關聯(lián)；HDL-C降低與C4、ESR升高有明顯關聯(lián)性；LDL-C升高與C4、ESR升高呈強關聯(lián)；TG升高與C4升高呈強關聯(lián)；年齡（＞60歲）與C4、ESR升高呈強關聯(lián)；女性病人與C4升高呈強關聯(lián)。以上關聯(lián)規(guī)則支持度均＞10%，置信度均＞60%，表明免疫炎癥指標與OA患者TC、LDL-C、TG的升高及HDL-C、APO-A1的降低有強關聯(lián)性。

二元Logistics回歸分析用于數(shù)據(jù)挖掘等，回歸分析可探討引發(fā)疾病的危險因素，并根據(jù)危險因素預測疾病發(fā)生的概率等［15］。在本文主要有兩個用途：（1）找到危險因素，對于預防高脂血癥患者促進骨關節(jié)炎炎性反應進程的可能性；（2）預測骨關節(jié)炎高脂血癥出現(xiàn)的概率，用于風險預測。本研究分析結果示：OA患者脂代謝異常者TC的危險因素是C3、ESR（OR＞1）；住院天數(shù)、TG的危險因素是C3、C4、IgA、ESR（OR＞1）；LDL-C的危險因素是IgA、ESR、C4（OR＞1）；APO-A1的危險因素是住院天數(shù)、C4、hs-CRP、IgA、IgG、ESR（OR＞1）；HDL-C的危險因素是住院天數(shù)、C3、hs-CRP、IgA、ESR（OR＞1）。

綜上所述，OA患者脂代謝指標的異常改變對其炎癥、免疫指標呈有效的相關性，提示高脂血癥在OA的發(fā)生發(fā)展中存在著不可小覷的影響，不僅對臨床預防OA的發(fā)生提供可能性，而且對其治療和預后轉歸也有臨床參考價值。