陳紫紅，鐘 強，陳永紅

隨著調(diào)強放療技術(shù)的普及，目前鼻咽癌病人5年總生存率可達80%，早期病人甚至達到95%及以上，但營養(yǎng)不良及體重減輕仍是病人放療過程中客觀存在的普遍現(xiàn)象[1]。鼻咽癌病人放療期間體重下降通常表明病人的預(yù)后不良[2]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展,精準(zhǔn)理念也被引入護理領(lǐng)域。目前，國內(nèi)外對老年鼻咽癌病人的相關(guān)報告較少，而老年病人是一個特殊的群體，病人可能存在多種疾病、擔(dān)心毒性而使用次優(yōu)治療而拒絕標(biāo)準(zhǔn)治療,導(dǎo)致老年癌癥病人的生存率較年輕病人差[3]。目前，國內(nèi)外對鼻咽癌放化療期間營養(yǎng)支持標(biāo)準(zhǔn)和干預(yù)時機尚沒有明確規(guī)定。我們的研究假設(shè)營養(yǎng)干預(yù)的早期啟動改善了老年鼻咽癌病人的營養(yǎng)狀況。我們進行了這項前瞻性隊列研究，以驗證早期營養(yǎng)干預(yù)在老年鼻咽癌中的有效性。采用傾向評分(PS)匹配和ROC曲線分析，探討早期營養(yǎng)干預(yù)的最佳啟動時間?，F(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續(xù)納入某三級甲等綜合醫(yī)院腫瘤科2019年7月—2021年3月收治的104例老年鼻咽癌病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)診斷為鼻咽癌，②中國鼻咽癌分期(2017版)為Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳa期[4]；③接受根治性放射治療；④年齡≥60歲，有一定的閱讀能力；⑤意識清醒、感覺及語言表達正常，既往和現(xiàn)在無重大精神疾患和意識障礙；⑥Karnofsky(KPS)評分≥70分；⑦知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①嚴(yán)重認(rèn)知障礙、精神病和慢性消耗性疾病終末期的病人；②嚴(yán)重的心、肝、腎功能損害者；③已接受過治療，現(xiàn)為返院接受輔助化療或鼻咽癌復(fù)發(fā)病人。研究通過了本院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

1.2.1 治療方案 根據(jù)臨床分期選擇單純放療、同期放化療或誘導(dǎo)加同期放化療的治療方案。全部病人均接受根治性放療，采用直線加速器6MV-X照射。其中鼻咽部原發(fā)病灶為70 Gy，頸部劑量為68～72 Gy。照射劑量每次2.0～2.2 Gy，每天1次，每周5次，共6～7周。

1.2.2 常規(guī)口腔護理 全部病人在放療期間每天使用淡鹽水漱口。出現(xiàn)口腔黏膜反應(yīng)時遵醫(yī)囑使用霧化、含漱等對癥處理，必要時根據(jù)分泌物細菌培養(yǎng)藥敏結(jié)果合理選用抗生素。

1.3 營養(yǎng)干預(yù)開始時機和干預(yù)方式 營養(yǎng)干預(yù)的開始時間從放療開始定義，參考《營養(yǎng)不良的五階梯治療》[5]，根據(jù)病人的營養(yǎng)狀況、生化指標(biāo)及個體差異制定，設(shè)計合理的易消化吸收的飲食方案，以日常飲食為主，必要時配合口服腸內(nèi)營養(yǎng)補充劑(如唯源能、安素、能全素等)；黏膜炎伴嚴(yán)重吞咽疼痛導(dǎo)致經(jīng)口攝入量不足時，適量輔以短期靜脈營養(yǎng)支持(脂肪乳、氨基酸、葡萄糖等)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 主要觀察指標(biāo) 營養(yǎng)狀況根據(jù)NRS2002營養(yǎng)篩查工具進行評估，分為營養(yǎng)不良初篩和最終篩查兩部分，最終得分≥3分為存在營養(yǎng)不良風(fēng)險[6]。

1.4.2 次要觀察指標(biāo) ①血清白蛋白水平：治療開始每周病人晨起空腹下抽取血標(biāo)本進行檢測。②口腔黏膜反應(yīng)：采用RTOG急性放射性黏膜損傷分級標(biāo)準(zhǔn)評價。1級：黏膜充血，無疼痛或疼痛較輕，無需鎮(zhèn)痛治療；2級：出現(xiàn)片狀黏膜炎，有輕中度疼痛癥狀，或分泌血清/血液炎性分泌物，需采取鎮(zhèn)痛治療；3級：出現(xiàn)融合性纖維黏膜炎，嚴(yán)重的疼痛癥狀，需麻醉鎮(zhèn)痛；4級：潰瘍、出血、壞死[7]。③近期療效評價：治療結(jié)束后醫(yī)生于病灶行間接鼻咽鏡/鼻咽電子鏡檢查，必要時復(fù)查頭頸部CT/核磁共振成像(MRI)，以評價病灶是否有殘留。

1.4.3 質(zhì)量控制 所有參與調(diào)查、測量及一般資料收集的護士均接受了統(tǒng)一的專業(yè)培訓(xùn)。責(zé)任護士從放療第1天起每天觀察口腔黏膜情況，取1周內(nèi)口腔黏膜炎最高級進行分析。為了觀察口腔黏膜炎在整個治療階段的嚴(yán)重程度，將每周的分級視為連續(xù)變量，口腔黏膜炎總分為每周得分的合計。由1名經(jīng)營養(yǎng)師培訓(xùn)考核后的本科護士應(yīng)用NRS2002在病人入院、放療開始后每周進行營養(yǎng)狀況評估，并記錄出現(xiàn)營養(yǎng)不良風(fēng)險的時間。隨訪的起點事件為放射治療，終點事件為出現(xiàn)營養(yǎng)不良風(fēng)險，截止時間是出院時間。出現(xiàn)營養(yǎng)不良風(fēng)險的時間為放療第1天至出現(xiàn)營養(yǎng)不良風(fēng)險的時間間隔。

2 結(jié)果

2.1 研究人群的一般資料統(tǒng)計 共有104例病人符合納入標(biāo)準(zhǔn)，排除3例(其中未完成放射治療2例、數(shù)據(jù)缺失1例)，最終對101例病人進行了分析，其中男73例，女28例，年齡(65.78±4.87)歲。營養(yǎng)干預(yù)開始時間(28.40±14.97)d。

以是否發(fā)生營養(yǎng)不良風(fēng)險(NRS2002≥3賦值為1，<3分賦值為0)為結(jié)局變量，采用ROC曲線對最佳營養(yǎng)干預(yù)啟動時間進行分析。最佳的營養(yǎng)干預(yù)開始時間為放療后第26.5天，靈敏度為0.952，特異性為0.158，尤登指數(shù)為0.794，曲線下面積為0.925。<27 d開始營養(yǎng)干預(yù)的病例為早期營養(yǎng)干預(yù)組(36例，35.64%)，≥27 d開始干預(yù)的病例為晚期營養(yǎng)干預(yù)組(65例，64.36%)。兩組病人在性別、醫(yī)療保險、治療方式、放療前NRS 2002得分差異有統(tǒng)計學(xué)意義。為校正混雜因素導(dǎo)致結(jié)果的差異，對兩組病人進行傾向性評分匹配(propensity score matched，PSM)，匹配所有納入的變量，使兩組病人(各27例)基線數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。(見表1)。

2.2 傾向匹配前后結(jié)局變量的比較 PSM前，早期營養(yǎng)干預(yù)組病人的營養(yǎng)不良風(fēng)險發(fā)生率明顯低于晚期營養(yǎng)干預(yù)組、NRS2002營養(yǎng)總得分低于晚期營養(yǎng)干預(yù)組，而出現(xiàn)營養(yǎng)不良風(fēng)險時間和白蛋白水平均長于或高于晚期營養(yǎng)干預(yù)組，以上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。PSM后，兩組病人在營養(yǎng)不良風(fēng)險、NRS2002總分、出現(xiàn)營養(yǎng)不良風(fēng)險的時間和白蛋白水平上差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

2.3 兩組病人營養(yǎng)不良發(fā)生風(fēng)險情況的分析 兩組病人以是否出現(xiàn)營養(yǎng)不良風(fēng)險為主要指標(biāo)進行Kaplan-Meier生存曲線分析，經(jīng)Log-rank檢驗發(fā)現(xiàn)早期營養(yǎng)干預(yù)組的無營養(yǎng)不良風(fēng)險時間明顯長于晚期營養(yǎng)干預(yù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見圖1。

圖1 PSM后兩組發(fā)生營養(yǎng)不良風(fēng)險病人的生存情況分析

2.4 營養(yǎng)干預(yù)時機和營養(yǎng)不良風(fēng)險的關(guān)系 以營養(yǎng)不良風(fēng)險為因變量，年齡、性別、入院NRS2002、醫(yī)療保險、臨床分期、治療方式、放療劑量和口腔黏膜炎總分進行單因素分析，對于有統(tǒng)計學(xué)意義、結(jié)合臨床實際情況，建立Cox比例風(fēng)險回歸模型。

在未調(diào)整的模型中，晚期營養(yǎng)干預(yù)組出現(xiàn)營養(yǎng)不良的風(fēng)險為早期營養(yǎng)干預(yù)組的3.97倍(95%CI為1.94～8.12，P<0.001)。調(diào)整年齡、性別、入院NRS2002、醫(yī)療保險、臨床分期、治療方式、放療劑量和口腔黏膜炎總分后，晚期營養(yǎng)干預(yù)組病人出現(xiàn)營養(yǎng)不良的風(fēng)險是早期營養(yǎng)干預(yù)組的7.15倍(95%CI為2.85～17.95，P<0.001)。見表3。

表3 PSM后營養(yǎng)干預(yù)時機和營養(yǎng)不良風(fēng)險的關(guān)系

3 討論

3.1 老年鼻咽癌病人的最佳營養(yǎng)干預(yù)時機是放療后27 d內(nèi) 營養(yǎng)干預(yù)是鼻咽癌放療病人早期治療的一個重要方面，能改善病人的生活質(zhì)量和預(yù)后[9-11]。近年來，營養(yǎng)干預(yù)的研究主要集中在干預(yù)的方式，對干預(yù)時機的研究相對較少，缺少早期營養(yǎng)干預(yù)時間的相關(guān)研究。早期營養(yǎng)干預(yù)報告的時間因研究不同而不同，并且大多由研究者預(yù)先確定，而不是通過ROC曲線等統(tǒng)計分析得出的。主要包括根據(jù)放療前和放療開始時[12]、放療2周內(nèi)[13]、3周～4周[14]、根據(jù)病人病情(如急性放射黏膜反應(yīng)造成進食困難時)[15-16]和以NRS 2002的評分作為切入點[17]等。本研究根據(jù)ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)放療后27 d是臨床上開始營養(yǎng)干預(yù)的最佳時間。早期營養(yǎng)干預(yù)可以定義為放療后27 d內(nèi)開始， 啟動時間與程金建等[18-19]發(fā)現(xiàn)的病人體重明顯下降時間相近。由于缺乏同類的研究，后期需要繼續(xù)驗證。提示護士在臨床中宜在放療后27 d內(nèi)盡早實施飲食干預(yù)，并注意跟蹤干預(yù)措施的落實情況，以免錯失良機。

3.2 早期干預(yù)可降低病人營養(yǎng)不良風(fēng)險的嚴(yán)重程度、發(fā)生風(fēng)險和延緩出現(xiàn)的時間 本研究結(jié)果顯示，老年鼻咽癌病人營養(yǎng)不良風(fēng)險發(fā)生率在放療前為12.87%(13/101)、放療結(jié)束時為62.38%(63/101)，發(fā)生率與陳媛媛等[19]的研究相近。兩組病人放療后，營養(yǎng)不良風(fēng)險的發(fā)生率在PSM前后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。但早期營養(yǎng)干預(yù)組的NRS 2002總得分低于晚期營養(yǎng)干預(yù)組，與Meng等[16]、陳媛媛等[19]研究結(jié)論相近；早期營養(yǎng)干預(yù)組的無營養(yǎng)不良風(fēng)險時間明顯長于晚期營養(yǎng)干預(yù)組。COX回歸分析顯示，調(diào)整年齡、性別、入院NRS2002、醫(yī)療保險、臨床分期、治療方式、放療劑量和口腔黏膜炎總分后晚期營養(yǎng)干預(yù)組病人出現(xiàn)營養(yǎng)不良風(fēng)險是早期的7.15倍(95%CI為2.85～17.95，P<0.001)，早期營養(yǎng)干預(yù)可顯著降低營養(yǎng)不良風(fēng)險的發(fā)生。以上提示只考慮營養(yǎng)狀況結(jié)局和影響因素時，干預(yù)時機在營養(yǎng)不良風(fēng)險的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，當(dāng)同時考慮營養(yǎng)不良風(fēng)險的發(fā)生時間時，發(fā)現(xiàn)早期營養(yǎng)干預(yù)能明顯降低老年鼻咽癌病人營養(yǎng)狀況的嚴(yán)重程度、發(fā)生風(fēng)險和延緩出現(xiàn)的時間。

3.3 早期營養(yǎng)干預(yù)可改善病人放療后的白蛋白水平 兩組病人的白蛋白水平在放療后均不同程度下降，但是早期營養(yǎng)干預(yù)組病人白蛋白水平下降相對比較少，PSM前后均觀察到兩組病人在放療后的白蛋白水平上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，提示早期營養(yǎng)干預(yù)能明顯緩解病人白蛋白水平下降的趨勢，改善病人放療后的白蛋白水平，與Meng等[16]研究結(jié)論相近。

兩組病人在口腔黏膜炎的發(fā)生率和總得分上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，與陳媛媛等[19-20]研究結(jié)論相近，但是與侯威等[21]的不同，考慮原因為：①侯威等[21]的研究對象年齡在60歲以下，年輕病人細胞周轉(zhuǎn)率快、反應(yīng)比較嚴(yán)重，從而導(dǎo)致不同年齡段病人對口腔黏膜反應(yīng)不同[22]。②樣本量小，3級及以上的黏膜炎發(fā)生事件數(shù)太少。

本研究的局限性在于：①單中心臨床研究，樣本量小，可能造成偏差。這一結(jié)果有待于大規(guī)模多中心隨機對照試驗的進一步證實。②對于病人的基線數(shù)據(jù)，為排除相關(guān)因素對臨床結(jié)局的影響而進行PSM分析，但本研究選擇的基線數(shù)據(jù)只是一部分，未納入的因素可能對臨床結(jié)局有影響。

總之，老年鼻咽癌病人開始營養(yǎng)干預(yù)的最佳時間是放療后27 d內(nèi)。早期營養(yǎng)干預(yù)可以改善病人的營養(yǎng)狀況，使病人具有較好的耐受性。