張建勛 高秀先 陳秀 韓冰 鄒玉鳳 任星 徐達(dá)青

(九江市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，江西 九江 332000)

帕金森病(PD)是一種復(fù)雜的多系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，其病理基礎(chǔ)是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性所致的紋狀體多巴胺含量下降，會(huì)引發(fā)靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢步態(tài)異常等臨床常見的運(yùn)動(dòng)癥狀，也會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)睡眠障礙、認(rèn)知障礙、情緒障礙等眾多非運(yùn)動(dòng)癥狀〔1〕。非運(yùn)動(dòng)癥狀可出現(xiàn)在疾病早期甚至超早期，隨著病情的進(jìn)展而逐漸惡化，且在單純多巴胺能治療中難以得到徹底改善，提示這些非運(yùn)動(dòng)癥狀可能會(huì)更準(zhǔn)確反映疾病潛在的嚴(yán)重程度和進(jìn)展〔2〕。認(rèn)知功能障礙是PD患者最常見也是影響最為嚴(yán)重的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一。主要由輕度認(rèn)知損害(MCI)開始逐漸發(fā)展為PD型癡呆，是一種緩慢發(fā)展的進(jìn)行性疾病形式。對(duì)患者及其照顧者的生活均帶來極大負(fù)擔(dān)〔3〕。由于不同患者認(rèn)知損傷功能區(qū)域、病情及病程多有不同，導(dǎo)致PD認(rèn)知障礙臨床表現(xiàn)多樣，發(fā)病早期不易鑒別。因此臨床中一直致力于尋找簡單可靠的技術(shù)手段或生物標(biāo)志物輔助早期PD癥狀的診斷，判斷認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展〔4〕。腦電圖(EEG)是臨床中測量大腦皮質(zhì)神經(jīng)元生理活動(dòng)的有效方式之一，其操作簡單、無創(chuàng)，且只需要患者極少數(shù)配合〔5〕。近年來有研究提出將EEG測得的生物數(shù)據(jù)加以轉(zhuǎn)換分析，用于臨床中PD患者認(rèn)知功能障礙的早期預(yù)警診斷，研究得出該方法可行。然而，有關(guān)PD的疾病進(jìn)展情況目前還沒有相對(duì)可靠客觀的生物標(biāo)志物〔6〕。本文旨在探究PD常規(guī)治療后患者認(rèn)知功能的變化及其與EEG改變的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年11月至2021年2月九江市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房收入并確診的年齡>65歲的PD患者40例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)》中所列出的PD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②使用簡易智能狀態(tài)檢查(MMSE)量表檢測，評(píng)分≥23分；③病情允許，接受醫(yī)院所開的激動(dòng)劑類藥物治療并配合相關(guān)量表評(píng)估者；④自愿參與并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在藥物或酒精依賴者；②伴有其他嚴(yán)重精神疾病、惡性腫瘤或癲癇者；③合并嚴(yán)重全身性疾病者；④入院后需同時(shí)服用一種或多種有潛在影響認(rèn)知功能效應(yīng)的藥物者；⑤不能配合量表評(píng)估及檢查者。剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn)：①撤銷知情同意書；②失訪者；③研究者根據(jù)臨床實(shí)際情況判斷患者不宜繼續(xù)參加本研究?；颊呷朐汉筮M(jìn)行抗PD治療及EEG檢查，隨訪觀察6個(gè)月后進(jìn)行EEG復(fù)查。40例患者中男25例，女15例，年齡65～79歲，平均(71.34±7.12)歲；病程1個(gè)月至11年，平均(3.87±2.03)年；受教育年限5～14年，平均(10.11±1.47)年；Hoehn-Yahr〔7〕分級(jí)：Ⅰ級(jí)10例，Ⅱ級(jí)18例，Ⅲ級(jí)12例。

1.2常規(guī)抗PD治療 入院后患者接受全面抗PD治療。對(duì)出現(xiàn)焦慮、煩躁等負(fù)面心理情緒的患者加大心理疏通治療、出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙癥狀及其他并發(fā)癥患者加強(qiáng)針對(duì)性治療，常規(guī)抗PD口服藥物采用多巴絲肼。首次EEG檢查時(shí)服用劑量為(403.25±89.12)mg/d，復(fù)查EEG時(shí)為(400.79±91.33)mg/d。兩次腦電圖檢查時(shí)患者所服用多巴絲肼計(jì)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.3非運(yùn)動(dòng)癥狀檢查 對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，由專科醫(yī)師根據(jù)PD統(tǒng)一量表(UPDRS)Ⅱ～Ⅲ及MMSE〔8〕對(duì)受試者非運(yùn)動(dòng)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。UPDRS Ⅱ檢測為針對(duì)日常活動(dòng)進(jìn)行的主要檢測，從語言、吞咽、流涎等13個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)價(jià)，總分65分。UPDRS Ⅲ從言語、面部表情、靜止性震顫、手部動(dòng)作或姿勢性震顫、強(qiáng)直、手指拍打試驗(yàn)、手運(yùn)動(dòng)等方面檢測，總分70分。評(píng)分越高PD癥狀越嚴(yán)重。MMSE主要從注意力、記憶力、執(zhí)行能力、語言表達(dá)及空間視覺5個(gè)方面進(jìn)行檢測；總分30分。評(píng)分<27分認(rèn)定存在認(rèn)知功能障礙；評(píng)分越低認(rèn)知功能障礙更嚴(yán)重。療效的判定標(biāo)準(zhǔn)采用帕金森功能障礙(Webster)評(píng)分量表〔9〕進(jìn)行評(píng)估。治愈：患者運(yùn)動(dòng)或非運(yùn)動(dòng)障礙完全消失，Webster評(píng)分降低>60%，可完全自理；顯效：運(yùn)動(dòng)或非運(yùn)動(dòng)癥狀明顯緩解，Webster評(píng)分降低30%～59%，僅部分生活不能自理；有效：運(yùn)動(dòng)或非運(yùn)動(dòng)障礙有所緩解，Webster評(píng)分降低<30%，大部分自理能力喪失；無效：運(yùn)動(dòng)或非運(yùn)動(dòng)障礙無改善，Webster評(píng)分無降低，完全喪失自理能力。

1.4EEG檢查 使用上海諾成公司生產(chǎn)的腦電圖儀器對(duì)患者進(jìn)行腦電波采集。患者取坐位，閉目安靜狀態(tài)下進(jìn)行。采用國際10-20系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)將電極安放在頭皮相應(yīng)區(qū)域表面。電極阻抗≤5 kΩ，采樣頻率200 Hz，帶通濾波1～35 Hz，時(shí)間設(shè)置為0.3 s，每個(gè)受檢者至少使用電腦記錄20 min，沒有動(dòng)作、肌波等其他偽跡的連續(xù)腦電圖。兩側(cè)耳垂放置參考電極，進(jìn)行單極導(dǎo)聯(lián)描記。觀察以下頻段的絕對(duì)功率：α=8.0～12.9 Hz，β=13.0～30.0 Hz，δ=1.5～3.9 Hz，θ=4.0～7.9 Hz。一個(gè)選定電極腦區(qū)的功率譜比值定義為該區(qū)域內(nèi)α和β與δ和θ頻段在特定電極定位區(qū)絕對(duì)功率的比值。每位患者共置16個(gè)記錄電極，記錄分別記錄額葉(F：F3+F4+F7+F8+FZ)、中央?yún)^(qū)(C：C3+C4+CZ)、顳葉(T：T3+T4+T5+T6)、頂葉(P：P3+P4+PZ)和枕區(qū)(O：O1+O2)的功率譜比值。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS26.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及Spearman相關(guān)性分析。

2 結(jié) 果

2.1治療前后一般資料比較 治療后，Hoehn-Yahr分級(jí)：Ⅰ級(jí)15例、Ⅱ級(jí)15例、Ⅲ級(jí)10例。治療后UPDRSⅡ、Ⅲ評(píng)分有回升趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后MMSE評(píng)分有所上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2Webster評(píng)分量表評(píng)估結(jié)果 治療后，3例治愈，17例顯效，18例有效，2例無效。

2.3治療前后檢測結(jié)果 患者枕區(qū)α和β絕對(duì)功率值有所上升，在顳區(qū)和頂葉的θ和δ段功率下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。隨后將患者治療前后EEG分析得到的額區(qū)、中央?yún)^(qū)、顳區(qū)、枕區(qū)、頂葉的功率頻譜比值加以計(jì)算分析發(fā)現(xiàn)各個(gè)腦區(qū)的功率頻譜比值均顯著上升，見表3。

表2 治療前后患者EEG分析不同腦區(qū)絕對(duì)功率值

2.4不同腦區(qū)功率頻譜相對(duì)比值與MMSE評(píng)分相關(guān)性 額區(qū)、中央?yún)^(qū)、頂區(qū)、枕區(qū)、顳區(qū)功率頻率比值與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)性(r=0.593、0.492、0.449、0.439、0.411，均P<0.001)。

3 討 論

在PD的臨床進(jìn)展過程或早期階段，患者即出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。這種癥狀起病隱匿，不易發(fā)覺，需要長期的神經(jīng)心理學(xué)測試進(jìn)行確診。如若不能早期發(fā)現(xiàn)，很容易進(jìn)展為PD性癡呆，為患者及其家人的正常生活帶來極大負(fù)擔(dān)〔10〕。因此臨床實(shí)踐中需要快速、可行性高又不會(huì)引起任何不適的實(shí)際測試來診斷和監(jiān)測認(rèn)知能力改變〔11〕。EEG的應(yīng)用在臨床中甚為廣泛，其可以快速揭示患者腦部生物電活動(dòng)的變化，不需要患者過多運(yùn)動(dòng)和配合，因此被認(rèn)為可以用作診斷PD患者認(rèn)知功能障礙的一種補(bǔ)充〔12〕。前人研究已經(jīng)肯定了其在預(yù)警方面的價(jià)值〔13，14〕。

MMSE在臨床實(shí)踐中是一種簡單又實(shí)用的測試，但與廣泛的神經(jīng)心理測試相比，其敏感性較低。已有研究顯示在MMSE評(píng)分正常的情況下，一些PD早期患者的EEG中仍然有差異性改變〔15〕。說明單純的神經(jīng)心理學(xué)測試對(duì)患者認(rèn)知功能的認(rèn)識(shí)尚不全面，個(gè)體差異性較大，需要更加精準(zhǔn)的定量檢測；其次，每個(gè)量表測試的大部分是特定的認(rèn)知功能，如記憶力、注意力或額葉執(zhí)行功能等，所有這些認(rèn)知功能實(shí)際上需要大腦不同區(qū)域同時(shí)進(jìn)行復(fù)雜的鏈接和組織來實(shí)現(xiàn)〔16〕。所以綜合測定的結(jié)果并不完全準(zhǔn)確。然而即使MMSE評(píng)分較高，但EEG活動(dòng)的減慢與每個(gè)個(gè)體MMSE評(píng)分依然有正相關(guān)性。MMSE作為臨床中普及常用的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，能夠快速全面對(duì)腦功能進(jìn)行分析，因此其評(píng)分與腦部生物電活動(dòng)的變化存在相關(guān)性。

EEG指標(biāo)與PD臨床特征的研究中，以認(rèn)知領(lǐng)域的研究最為廣泛，原因在于普遍認(rèn)可人類認(rèn)知障礙與腦部電活動(dòng)的慢波頻率相關(guān)，即認(rèn)知障礙下降顯示出更低的α和β波，更高的θ和δ波〔17〕。有研究頻譜比值會(huì)展現(xiàn)出與認(rèn)知功能更為一致的顯著相關(guān)性，而其他頻譜的測量，如單個(gè)頻段頻譜的功率，可能會(huì)在不同研究之間顯示出輕微的不一致。因此頻譜比值(α + β)/(δ + θ)與個(gè)別頻譜相比包含更大范圍的腦電活動(dòng)情況，因此更具有信息量，可能會(huì)提供更好的EEG改變情況〔18〕。本研究結(jié)果提示經(jīng)治療后腦部電活動(dòng)的增強(qiáng)，反映了認(rèn)知功能的部分恢復(fù)。而該比值與所測得的MMSE評(píng)分也具有正相關(guān)關(guān)系，說明EEG分析與MMSE評(píng)分的一致性。雖然在URPDS評(píng)分中還未得到更好的一致性，但這可能是由于統(tǒng)計(jì)樣本數(shù)量不足或其他誤差引起。具體的相關(guān)性還需要更大范圍的研究。在對(duì)PD患者進(jìn)行疾病治療期間，EEG技術(shù)的應(yīng)用可以準(zhǔn)確檢測患者的腦電功率譜，協(xié)助醫(yī)生判斷患者疾病治療效果，從EEG譜中得到的結(jié)果提示可以協(xié)助治療方案的及時(shí)調(diào)整，以期提高患者預(yù)后，但患者EEG改善情況與不同癥狀患者的治療方案也有一定關(guān)聯(lián)，如針刺療法應(yīng)用后會(huì)使患者大腦α、β及θ頻段的相對(duì)功率造成或增加或減少的表現(xiàn)，一些針對(duì)患者心理和運(yùn)動(dòng)癥狀的輔助療法也將一定程度上影響患者的治療效果，因此聯(lián)合腦功能成像技術(shù)對(duì)患者的治療進(jìn)展進(jìn)行綜合評(píng)估會(huì)對(duì)患者的狀況得到更準(zhǔn)確認(rèn)知；此外，在采用EEG技術(shù)檢測PD患者腦功能的過程中會(huì)產(chǎn)生大量生物學(xué)數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)對(duì)患者疾病認(rèn)知及治療方法的研究均有重大意義，還應(yīng)將這些生物數(shù)據(jù)資源進(jìn)行最大程度整合以避免資源浪費(fèi)。綜上，PD患者在經(jīng)臨床基礎(chǔ)治療后認(rèn)知功能有所改善，且可以通過EEG檢測進(jìn)行一致性評(píng)估。EEG作為一種簡便快速的定量生物標(biāo)志物不僅可以對(duì)PD患者早期認(rèn)知功能進(jìn)行分析預(yù)警，還可以靈敏探測PD過程中認(rèn)知功能的改變情況。作為臨床中必不可少的輔助手段，通過定期復(fù)查EEG來判斷PD患者的療效及預(yù)后，具有一定的臨床應(yīng)用前景。