袁靖

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省血液研究所，江蘇 蘇州 215000)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是一類(lèi)具有高度異質(zhì)性的淋巴造血系統(tǒng)惡性疾病，臨床上多以國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)評(píng)價(jià)DLBCL患者治療療效及預(yù)后，但在部分患者中IPI評(píng)分不能完全反映疾病與預(yù)后的關(guān)系〔1，2〕。

近年來(lái)，與淋巴瘤相關(guān)的新指標(biāo)逐漸被發(fā)現(xiàn)，這些指標(biāo)為淋巴瘤的診治及預(yù)后提供了有效參考價(jià)值〔3〕。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的促血管生成因子之一，在許多惡性腫瘤組織中均呈高表達(dá)，與腫瘤的惡性程度及發(fā)生發(fā)展相關(guān)，目前已成為腫瘤治療的理想靶點(diǎn)之一〔4，5〕。白細(xì)胞介素(IL)-17是由Th17細(xì)胞分泌的特征性細(xì)胞因子，具有強(qiáng)烈的促炎癥作用，積極參與多種炎癥和自身免疫性疾病，在腫瘤發(fā)生發(fā)展也起到重要作用〔6〕。本文探討DLBCL患者血清VEGF和IL-17水平變化，旨在為DLBCL診斷、療效及預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院于2018年1月至2020年1月DLBCL患者81例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療指南》(2013年版)〔7〕診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均為初治；②所有患者行R-CHOP方案治療，且至少治療6個(gè)療程；③具有完整的臨床資料；④均未失訪，隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①中途轉(zhuǎn)院治療；②合并其他惡性腫瘤者；③臨床資料不完整或隨訪資料不完整。其中男45例，女36例；年齡60～81歲，平均(69.87±6.89)歲；Ann Arbor分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期22例，Ⅲ期21例，Ⅳ期20例；B癥狀17例；骨髓浸潤(rùn)18例；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分：0～1分65例，≥2分16例；IPI評(píng)分：0～2分58例，>2分23例；乳酸脫氫酶(LDH)：正常37例，升高44例；β2-微球蛋白(MG)：正常40例，升高41例。另選擇該院于2017年1月至2019年1月健康體檢者60例為對(duì)照組，其中男35例，女25例；年齡61～78歲，平均(68.16±5.73)歲。兩組一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2治療方法 所有患者采用R-CHOP標(biāo)準(zhǔn)免疫化學(xué)治療，第1天環(huán)磷酰胺(廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；規(guī)格：0.2 g；國(guó)藥準(zhǔn)字H32020857)750 mg/m2，多柔比星(廠家：深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司；規(guī)格：10 mg；國(guó)藥準(zhǔn)字H44024359)50 mg/m2，長(zhǎng)春新堿(廠家：山西振東泰盛制藥有限公司；規(guī)格：1 mg；國(guó)藥準(zhǔn)字H14020811)1.4 mg/m2(最大劑量2.0 mg/m2)；第1～5天，潑尼松龍(廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司；規(guī)格：5 mg；國(guó)藥準(zhǔn)字H31020771)100 mg/m2；每周期利妥昔單抗(廠家：上海羅氏制藥有限公司；規(guī)格：1 g∶10 ml；國(guó)藥準(zhǔn)字J20170034)375 mg/m2；21 d為1個(gè)療程，至少接受6個(gè)療程。

1.3血清VEGF和IL-17水平測(cè)定 采集受試者外周靜脈血6 ml，以10 cm半徑，3 000 r/min離心10 min，收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清VEGF和IL-17水平，VEGF ELISA試劑盒、IL-17 ELISA試劑盒(上?？祈樕锟萍加邢薰?，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)測(cè)定。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) ①完全緩解(CR)：患者經(jīng)CT掃描示病灶完全消失；②部分緩解(PR)：患者經(jīng)CT掃描示病灶面積降低≥30%；③穩(wěn)定(SD)：患者經(jīng)CT掃描示病灶面積增大≤20%，或減少<30%；④進(jìn)展(PD)：患者經(jīng)CT掃描示病灶面積增大>20%，且患者出現(xiàn)新病灶。

1.5預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 所有DLBCL患者入院治療后進(jìn)行持續(xù)隨訪，主要采用門(mén)診復(fù)查、電話等手段，以DLBCL患者死亡為隨訪終點(diǎn)，隨訪終點(diǎn)至2022年2月。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0軟件行t檢驗(yàn)、方差分析、χ2檢驗(yàn)、Log-rank檢驗(yàn)及多因素Cox回歸模型分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清VEGF和IL-17水平比較 DLBCL組血清VEGF和IL-17水平〔(316.84±27.53)pg/ml、(38.94±6.35)pg/ml〕高于對(duì)照組〔(109.29±18.65)pg/ml、(17.62±3.27)pg/ml〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=50.430、23.763，均P<0.05)。

2.2不同療效血清VEGF和IL-17水平比較 CR組血清VEGF和IL-17水平顯著低于PR組、SD組和PD組(P<0.05)；PR組顯著低于SD組和PD組(P<0.05)；且SD組顯著低于PD組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同療效血清VEGF和IL-17水平比較

2.3血清VEGF和IL-17水平與預(yù)后關(guān)系 所有患者完成隨訪，中位隨訪時(shí)間34個(gè)月。VEGF以316.84 pg/ml為界，以VEGF≥316.84 pg/ml為高表達(dá)，以VEGF<316.84 pg/ml為低表達(dá)；IL-17以38.94 pg/ml為界，以IL-17≥38.94 pg/ml為高表達(dá)，IL-17<38.94 pg/ml為低表達(dá)。VEGF高表達(dá)平均生存時(shí)間(31個(gè)月)顯著短于VEGF低表達(dá)(45個(gè)月；P<0.05)。IL-17高表達(dá)平均生存時(shí)間(32個(gè)月)顯著短于IL-17低表達(dá)(44個(gè)月；P<0.05)。見(jiàn)圖1。

2.4單因素Cox回歸模型分析影響預(yù)后因素 經(jīng)單因素Cox回歸模型分析顯示，年齡、Ann Arbor分期、骨髓浸潤(rùn)、ECOG評(píng)分、IPI評(píng)分、β2-MG表達(dá)、VEGF表達(dá)和IL-17表達(dá)為影響預(yù)后因素。見(jiàn)表2。

表2 單因素Cox回歸模型分析影響DLBCL患者預(yù)后因素

2.5多因素Cox回歸模型分析影響預(yù)后危險(xiǎn)因素 經(jīng)多因素Cox回歸模型分析，骨髓浸潤(rùn)、Ann Arbor分期、IPI評(píng)分、β2-MG表達(dá)、VEGF表達(dá)和IL-17表達(dá)為影響預(yù)后危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 多因素Cox回歸模型分析影響DLBCL患者預(yù)后危險(xiǎn)因素

3 討 論

DLBCL是最常見(jiàn)的一種非霍奇金淋巴瘤，臨床調(diào)查顯示其約占所有淋巴瘤的30%，具有基因突變異質(zhì)性及免疫表型的臨床特征。DLBCL具體發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其進(jìn)展較為迅速，若不及時(shí)有效治療，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)則會(huì)造成較差預(yù)后。故而采取及時(shí)有效的診斷及合理有效治療DLBCL方法對(duì)預(yù)后改善尤為關(guān)鍵〔12〕。目前，R-CHOP是治療DLBCL的一線標(biāo)準(zhǔn)免疫化療方案，很大程度上延長(zhǎng)了患者生存期〔13，14〕。本研究結(jié)果提示R-CHOP治療近期療效良好。

在多種參與腫瘤血管形成的細(xì)胞因子中，VEGF是目前被證實(shí)為特異性最高、作用最強(qiáng)的一種促血管生成因子，且在腫瘤血管形成中具有重要作用，該血管因子主要通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞上高親和力的受體相結(jié)合而發(fā)揮作用〔15～17〕。有研究報(bào)道，DLBCL高表達(dá)VEGF及其受體，同時(shí)VEGF通過(guò)其受體介導(dǎo)的信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤新生血管形成和腫瘤細(xì)胞的增殖或存活〔18〕。本研究結(jié)果提示DLBCL患者經(jīng)R-CHOP方案治療可降低血清VEGF水平；VEGF表達(dá)與DLBCL患者預(yù)后密切相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)在部分腫瘤中IL-17通過(guò)調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)，從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展〔19〕。近期研究通過(guò)建立DLBCL小鼠模型發(fā)現(xiàn)IL-17可能對(duì)VEGF的表達(dá)產(chǎn)生負(fù)向調(diào)控，下調(diào)VEGF的表達(dá)從而影響DLBCL的疾病進(jìn)程，但關(guān)于IL-17、VEGF在DLBCL的臨床研究尚不多見(jiàn)〔20〕。本研究表明，DLBCL患者經(jīng)R-CHOP方案治療可降低血清IL-17水平；IL-17表達(dá)與DLBCL患者預(yù)后密切相關(guān)。

綜上，DLBCL患者血清VEGF和IL-17水平高表達(dá)，且其表達(dá)與患者療效和預(yù)后關(guān)系緊密，故而VEGF和IL-17可作為DLBCL患者療效和預(yù)后評(píng)估的參考指標(biāo)。