陳飛 程祺 任洪濤

(吉林省腫瘤醫(yī)院 1內(nèi)四科，吉林 長春 130012；2中西醫(yī)結(jié)合科)

乳腺癌是全球最常見的惡性腫瘤，2020年全球最新癌癥調(diào)查數(shù)據(jù)顯示全球新發(fā)乳腺癌病例高達(dá)226萬例，占全球新增惡性腫瘤病例的11.7%，發(fā)病率超過肺癌成為全球第一大癌〔1〕。目前包括我國在內(nèi)的亞太地區(qū)，乳腺癌的發(fā)病呈緩慢增長趨勢，最新數(shù)據(jù)表明中國乳腺癌的年發(fā)病人數(shù)為392萬例。隨著乳腺癌篩查工作的開展，乳腺癌的早診早治工作逐步推開，但仍有約6%的乳腺癌患者在初次就診時(shí)已是晚期乳腺癌，即使乳腺癌被早期診斷并接受手術(shù)治療，仍有30%～50%的患者最終會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，晚期乳腺癌5年生存率僅為20%左右。隨著分子信號通路的不斷探索研究，越來越多的分子靶向藥物問世，乳腺癌的治療已全面進(jìn)入到了根據(jù)分子分型的精準(zhǔn)治療時(shí)代，但無論是三陰型、人表皮生長因子受體(HER)2陽性型或是激素受體陽性型，化療仍是晚期乳腺癌治療的重要組成部分。晚期乳腺癌的治療目標(biāo)仍然是疾病控制、延長生存期、提高生活質(zhì)量。

機(jī)體的抗腫瘤免疫及由此引起的全身炎性反應(yīng)與腫瘤病情的進(jìn)展存在密切關(guān)系〔2〕，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞是外周血的主要亞群，中性粒細(xì)胞可以通過抑制T細(xì)胞活化成為腫瘤促炎的一部分；中性粒細(xì)胞還可通過釋放中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng) (NETs) 促進(jìn)遺傳不穩(wěn)定性、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移。淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫中具有核心作用，其激活和腫瘤內(nèi)浸潤是抗腫瘤免疫反應(yīng)所必需的，增加腫瘤區(qū)域的淋巴細(xì)胞浸潤對實(shí)體瘤的治療反應(yīng)更好。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)是全身炎癥指標(biāo)之一，反映腫瘤炎癥狀態(tài)和抗腫瘤免疫反應(yīng)之間的一種平衡關(guān)系。既往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)化療前NLR與非小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤化療療效相關(guān)，是化療療效的獨(dú)立預(yù)測因素〔3，4〕。但NLR對晚期乳腺癌近期化療療效的相關(guān)性研究少，且NLR與淋巴細(xì)胞亞群聯(lián)合預(yù)測晚期乳腺癌化療療效的相關(guān)研究甚少，本研究擬分析NLR對晚期乳腺癌化療療效的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集2019年10月至2020年12月吉林省腫瘤醫(yī)院收治的130例晚期乳腺癌患者臨床資料，年齡41～79歲，中位年齡55歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者病理明確診斷為乳腺癌，臨床分期均為Ⅳ期，初治或復(fù)治的病例均可納入；(2)所有病例接受至少2個(gè)周期化療；(3)2個(gè)周期化療后有基于RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)的影像學(xué)療效評估；(4)患者化療前1 w內(nèi)血常規(guī)結(jié)果完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無可評估病變；(2)合并感染的患者、自身免疫性疾病者；(3)患者體力狀態(tài)評分(ECOG PS)>2分，中性粒細(xì)胞<1.5×109/L；(4)合并其他腫瘤及心力衰竭、肝腎功能障礙等嚴(yán)重內(nèi)科疾病。收集完整的臨床資料，包括年齡、吸煙史、化療方案、化療線數(shù)、分子分型。

1.2研究方法 收集患者于化療前1 w內(nèi)外周血中性粒細(xì)胞數(shù)值及淋巴細(xì)胞數(shù)值，計(jì)算NLR，并收集患者于化療前1 w內(nèi)應(yīng)用流式細(xì)胞技術(shù)檢測的淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)(包括CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD19+和 NK細(xì)胞CD16+CD56+)。應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線計(jì)算得到 NLR 閾值，根據(jù)NLR閾值將患者分為高 NLR 組和低 NLR 兩組。2周期化療后根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Recist1.1版)評估化療療效：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。分別比較化療前高NLR組和低NLR組與化療近期療效的關(guān)系、淋巴細(xì)胞亞群中各項(xiàng)指標(biāo)與化療近期療效的關(guān)系及淋巴細(xì)胞亞群中各項(xiàng)指標(biāo)與NLR的關(guān)系。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS26.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線計(jì)算NLR最佳閾值。

2 結(jié) 果

2.1ROC分析及分組 以化療2個(gè)周期后患者是否達(dá)到疾病控制(CR+PR+SD)為狀態(tài)變量，以治療前NLR為檢驗(yàn)變量，繪制 ROC 曲線 (圖1)，AUC為0.812(靈敏性68.57%，特異性89.63%)。NLR最佳Cut-off值為2.65。據(jù)此分為高NLR組(NLR≥2.65，n=55)；低NLR組(NLR<2.65，n=75)。

2.2化療前 NLR 與臨床病例特征及化療近期療效的關(guān)系 低NLR組2個(gè)周期化療后療效評價(jià)，CR 0例，PR+SD 63例，PD 12例，DCR 84.0%；高NLR組CR 0例，PR+SD 34例，PD 21例，DCR 61.8%。低 NLR 組與高NLR組近期化療療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.004)。低NLR組與高NLR組年齡、吸煙情況、分子分型、化療線數(shù)、化療方案均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1 化療前不同 NLR 組與臨床病例特征及化療近期療效的關(guān)系(n)

2.3淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)與化療近期療效的關(guān)系 以化療療效為分組變量，分為控制組及進(jìn)展組，控制組化療前CD3+計(jì)數(shù)、CD3+CD4+計(jì)數(shù)、總B細(xì)胞CD19+計(jì)數(shù)及NK細(xì)胞CD16+CD56+計(jì)數(shù)均明顯高于進(jìn)展組(P<0.05)。兩組CD3+CD8+計(jì)數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

2.4NLR 與淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)的關(guān)系 低NLR組化療前CD3+、CD3+CD4+、總B細(xì)胞CD19+和NK細(xì)胞CD16+CD56+計(jì)數(shù)均明顯高于高NLR 組(P<0.05)；外周血CD3+CD8+計(jì)數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

3 討 論

乳腺癌發(fā)病率超過肺癌及結(jié)直腸癌。晚期乳腺癌的5年生存率僅為20%左右，晚期乳腺癌的治療目標(biāo)是疾病控制、延長生存期、提高生活質(zhì)量。目前化療仍然是晚期乳腺癌治療的重要組成部分，如何合理使用化療藥物、優(yōu)化全程治療模式在晚期乳腺癌的治療過程中至關(guān)重要，尋求有效、簡便易行的化療預(yù)測因子以期優(yōu)化治療模式、合理使用化療藥物一直是腫瘤學(xué)者探索的方向。

機(jī)體的抗腫瘤免疫及由此引起的全身炎性反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，其機(jī)制可能是通過損傷DNA、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃避及促進(jìn)腫瘤血管生成從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展、影響抗腫瘤治療的療效及破壞機(jī)體的免疫狀態(tài)〔5〕。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞是外周血的重要細(xì)胞亞群，在機(jī)體炎癥反應(yīng)過程中起重要作用。國內(nèi)外已有研究表明中性粒細(xì)胞可能通過多種機(jī)制起到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用，中性粒細(xì)胞還能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，降低機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷能力〔6，7〕。淋巴細(xì)胞是免疫細(xì)胞亞群的重要成分，通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制腫瘤細(xì)胞的分化、增殖和轉(zhuǎn)移，在抗腫瘤過程中發(fā)揮了重要作用。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少是多種惡性腫瘤的獨(dú)立不良預(yù)后因素〔8，9〕。NLR是全身炎性指標(biāo)之一，反映腫瘤炎癥狀態(tài)和抗腫瘤免疫反應(yīng)之間的一種平衡關(guān)系，中性粒細(xì)胞水平升高和(或)淋巴細(xì)胞水平降低均可導(dǎo)致高NLR，高NLR與腫瘤的不良預(yù)后及化療療效差相關(guān)〔10〕。

淋巴細(xì)胞亞群是檢測免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)，按其表面分子和功能的不同分為T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，流式細(xì)胞儀可以對不同細(xì)胞的特征進(jìn)行定性或定量分析。淋巴細(xì)胞亞群主要包括總T細(xì)胞CD3+、輔助/誘導(dǎo)性T細(xì)胞CD3+CD4+、抑制/細(xì)胞毒性T細(xì)胞CD3+CD8+、總B細(xì)胞CD19+和NK細(xì)胞CD16+CD56+〔11〕。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的免疫狀態(tài)密不可分，輔助/誘導(dǎo)性T細(xì)胞CD3+CD4+和活化的抑制/細(xì)胞毒性T細(xì)胞CD3+CD8+介導(dǎo)的細(xì)胞免疫在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中最為重要〔12〕。目前，外周血中淋巴細(xì)胞亞群與乳腺癌化療近期療效的關(guān)系缺乏相關(guān)性研究，且NLR與淋巴細(xì)胞亞群聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測晚期乳腺癌化療療效的相關(guān)性研究甚少。

本研究結(jié)果表明，化療前高NLR與較差的近期化療療效相關(guān)，證實(shí)化療前低NLR組晚期乳腺癌化療近期療效較好，可能與低NLR組免疫狀態(tài)較好有關(guān)。本研究仍然存在一些不足，本研究為單中心、小樣本的回顧性研究，證據(jù)級別不高，且可能存在偏倚，存在一定的局限性，因此，這些初步結(jié)果有必要進(jìn)行前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上，NLR是全身炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，且與淋巴細(xì)胞亞群存在一定相關(guān)性。治療前NLR是晚期乳腺癌患者化療近期療效的獨(dú)立預(yù)測因子，這項(xiàng)炎癥指標(biāo)臨床操作簡易，僅通過血常規(guī)檢查即可獲得，可以更容易應(yīng)用到臨床實(shí)踐中，幫助臨床醫(yī)生在治療開始前識別更有可能從化療中受益的晚期乳腺癌患者。