邵凌云 陳后勤 汪文兵 左健 楊濤 宋飛 郭菲

(蕪湖市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 蕪湖 241000)

急性缺血性腦卒中是老年人群極為常見的神經(jīng)系統(tǒng)急重癥，常于靜息狀態(tài)下發(fā)病。早期發(fā)現(xiàn)并予以靜脈溶栓等治療已被證實(shí)有助于改善患者功能預(yù)后。因而，搜尋該病的潛在生物學(xué)標(biāo)志物有助于臨床患者管理及預(yù)后評(píng)估。雖然目前已提出包括蛋白質(zhì)、核酸及代謝物等多種類型的預(yù)后因子〔1,2〕，尚無高敏感性、特異性、可重復(fù)性及高成本效益的因子廣泛用于臨床。視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)4是一種由肝臟和脂肪組織分泌的21 kD全反式血漿蛋白，其主要功能是作為維生素的血漿運(yùn)輸載體〔3〕?，F(xiàn)有研究表明，血漿RBP4水平與機(jī)體胰島素抵抗、糖耐量受損、2型糖尿病及代謝綜合征等密切相關(guān)〔4〕。還有研究發(fā)現(xiàn)，血清RBP4與動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾患有關(guān)〔5〕。本研究擬探究RBP4與老年急性腦卒中患者短期功能預(yù)后的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 回顧性納入2019年6月至2021年5月就診于蕪湖市第一人民醫(yī)院的107例老年急性腦卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)依據(jù)《中國急性缺血性卒中診治指南2018》中有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者急性缺血性腦卒中診斷明確；(2)患者入院24 h內(nèi)有頭顱CT或磁共振成像(MRI)等影像學(xué)檢查證實(shí)存在責(zé)任病灶；(3)患者發(fā)病24 h內(nèi)入院。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者合并存在嚴(yán)重的肝腎功能不全、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、自身免疫性疾病和活動(dòng)性惡性腫瘤；(2)短暫性腦缺血發(fā)作或合并存在出血性腦卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血等；(3)近3個(gè)月有過外傷或手術(shù)史；(4)標(biāo)本收集期有發(fā)熱等感染征象者；(5)臨床、影像或?qū)嶒?yàn)室檢查不全，無法分析者。

1.2研究方法 收集患者入院時(shí)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查資料，包括年齡、性別、體重指數(shù)、合并疾病(高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)及冠心病)、吸煙、腦卒中家族史、腦卒中TOAST類型、是否靜脈溶栓等。使用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表 (NIHSS)評(píng)估入院時(shí)腦卒中嚴(yán)重程度。所有患者入院后常規(guī)行頭顱MRI檢查，在彌散加權(quán)成像圖像上計(jì)算腦梗死體積。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、尿酸、纖維蛋白原、D-二聚體和RBP4。

本研究評(píng)估終點(diǎn)為發(fā)病后3個(gè)月時(shí)患者的神經(jīng)功能恢復(fù)情況。利用改良的Rankin量表(mRS)進(jìn)行評(píng)估，一般認(rèn)為得分0～2分功能預(yù)后良好，≥3分表示功能預(yù)后不良。若患者在發(fā)病3個(gè)月內(nèi)死亡，則納入功能預(yù)后不良組。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、Mann-WhitneyU檢驗(yàn)及Logistic回歸分析。構(gòu)建受試者工作特征(ROC)曲線以明確RBP4和所構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)模型鑒別患者發(fā)病3個(gè)月時(shí)功能預(yù)后的最佳切割值、曲線下面積(AUC)、敏感性和特異性。利用Pearson相關(guān)分析明確兩變量之間的相關(guān)系數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1患者一般特征及影像、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 107例患者中49例發(fā)病3個(gè)月時(shí)功能預(yù)后良好，58例功能預(yù)后不良。同功能預(yù)后良好組相比，功能預(yù)后不良組年齡更大、合并糖尿病比例更高、NHISS評(píng)分及腦梗死體積更高、RBP4水平更高(均P<0.05)。見表1。

2.2多因素分析 將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)帶入二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，患者糖尿病、NHISS評(píng)分、腦梗死體積及RBP4水平是影響急性缺血性腦卒中患者發(fā)病3個(gè)月時(shí)功能預(yù)后狀態(tài)的因素(P<0.05)。構(gòu)建的回歸方程為：F=-15.17 + 3.84×糖尿病(有=1；無=0)+ 1.50×NHISS評(píng)分(分)+ 1.24×腦梗死體積(ml)+ 1.08×RBP4(μg/ml)，進(jìn)一步得出診斷模型：Y = ExP(F)/〔1 + ExP(F)〕，其中Y為急性缺血性腦卒中發(fā)病3個(gè)月時(shí)功能預(yù)后不良的概率。見表2。

表2 影響急性缺血性腦卒中患者發(fā)病3個(gè)月時(shí)功能預(yù)后的多因素分析

2.3ROC曲線 RBP4水平鑒別患者發(fā)病3個(gè)月時(shí)功能預(yù)后狀態(tài)的AUC僅為0.68(95%CI：0.58～0.77)，最佳切割值39.04 μg/ml，敏感性為46.6%(95%CI：33.3%～60.1%)，特異性為89.8%(95%CI：77.8%～96.6%);而整合了患者糖尿病、NHISS評(píng)分、腦梗死體積及RBP4水平的模型所對(duì)應(yīng)的AUC高達(dá)0.89(95%CI：0.82～0.95)，特異性高達(dá)91.8%(95%CI：80.4%～97.7%)，敏感性為75.9%(95%CI：62.8～86.1%)，最佳切割值為0.679 μg/ml。

2.4相關(guān)性分析 急性缺血性腦梗死患者血清RBP4水平與NIHSS評(píng)分、腦梗死體積、三酰甘油、LDL、HDL、血尿酸、纖維蛋白原及D二聚體無顯著相關(guān)(r=0.11、0.13、-0.02、0.17、-0.16、-0.09、-0.08、0.01，均P>0.05)。

3 討 論

RBP4屬于一種脂質(zhì)運(yùn)載蛋白，主要由肝臟和脂肪組織合成和分泌，發(fā)揮將維生素A由肝臟運(yùn)往外周的生物學(xué)功能。

本研究證實(shí)，患者高齡、合并糖尿病、入院NIHSS評(píng)分較高及腦梗死體積大均是急性缺血性腦卒中患者短期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，與既往相關(guān)研究一致〔6,7〕。本研究結(jié)果表明RBP4對(duì)于急性缺血性腦卒中具有一定的損傷作用。Prentice等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)，RBP4升高能夠顯著增加絕經(jīng)后婦女罹患冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。目前有關(guān)RBP4與心腦血管疾患之間的關(guān)系結(jié)論尚不一致。Rist等〔9〕證實(shí)女性腦梗死患者血清RBP4水平與對(duì)照組相比無明顯差異。然而，曹靈等〔10〕發(fā)現(xiàn)RBP4升高能夠顯著增加2型糖尿病患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。與本研究結(jié)果類似，Zhu等〔11〕發(fā)現(xiàn)血清RBP4水平升高的急性缺血性腦卒中患者短期預(yù)后水平更差。既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果的差異可能與所納入人群、樣本量及檢測(cè)方法差異等有關(guān)。RBP4升高導(dǎo)致急性缺血性腦卒中患者短期功能預(yù)后不良的具體機(jī)制尚不明確。有研究認(rèn)為RBP4升高可能顯著增加患者胰島素抵抗，繼而增加患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的概率〔12〕。Liu等〔13〕發(fā)現(xiàn)RBP4可作為中老年人群體內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)程度的生物學(xué)標(biāo)志物，而這兩項(xiàng)病理生理學(xué)過程則廣泛參與了急性腦梗死中神經(jīng)元的凋亡〔14〕。RBP4能夠通過增加促炎因子表達(dá)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，加重腦梗死局部組織病變嚴(yán)重程度〔15〕。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，RBP4與血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張呈負(fù)相關(guān)，因而RBP4升高能夠?qū)е履X梗死局部血流量進(jìn)一步下降，加重神經(jīng)功能受損并影響功能預(yù)后〔16〕。

本研究中，RBP4雖然有助于鑒別患者發(fā)病3個(gè)月時(shí)的功能預(yù)后情況，但其AUC較低，臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用可能受限。綜合RBP4、糖尿病、腦梗死體積及NHISS評(píng)分的風(fēng)險(xiǎn)模型具有較高的AUC和特異性，其臨床應(yīng)用前景顯著增加。