呂敏捷 黃文華 劉星暉 邢力文 楊紫淇 費(fèi)洪新

(廣西科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，廣西 柳州 545005)

路易體癡呆(DWLB)是一種常發(fā)生于大腦皮質(zhì)及小腦腦干的老年性癡呆，其多表現(xiàn)不同程度認(rèn)知功能障礙、視幻覺(jué)及錐體外系功能異常給患者及家屬帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)〔1，2〕。DWLB通過(guò)采用臨床表現(xiàn)、放射性元素〔3，4〕及正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)〔5，6〕觀察大腦皮質(zhì)及小腦腦干來(lái)進(jìn)行診斷及鑒別診斷。本文通過(guò)查閱國(guó)外文獻(xiàn)，針對(duì)DWLB進(jìn)行系統(tǒng)論述，主要介紹DWLB病因、病理、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療，期望為臨床研究DWLB奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

1 病 因

DWLB多發(fā)生遺傳基因α突觸共核蛋白基因突變〔7〕。α突觸共核蛋白基因定位于4號(hào)染色體，可編碼140個(gè)氨基酸的α突觸共核蛋白〔8〕。α突觸共核蛋白主要表達(dá)于大腦皮質(zhì)及小腦腦干〔9〕。α突觸共核蛋白為不溶性蛋白，其與連接蛋白、膠原蛋白等組成路易小體〔10〕，該路易小體可以存在于大腦皮質(zhì)及小腦腦干神經(jīng)組織內(nèi)〔11〕，包括神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)、星形膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)及小膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)等，進(jìn)而引發(fā)錐體外系、自主神經(jīng)及認(rèn)知功能障礙。不同部位神經(jīng)組織病變會(huì)引起不同臨床表現(xiàn)〔12，13〕，如大腦皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)及星形膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)沉積路易小體會(huì)引起癡呆相關(guān)病變；小腦腦干神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)及星形膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)沉積路易小體會(huì)引起錐體外系功能異常；交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)及星形膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)沉積路易小體會(huì)引起自主神經(jīng)病變。

2 病 理

DWLB主要病理特點(diǎn)是α突觸共核蛋白與其他蛋白連接后沉積于大腦皮質(zhì)及小腦腦干神經(jīng)組織神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)、星形膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)及小膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)等〔14，15〕，其典型的病理特征是神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)、星形膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)及小膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)路易小體。神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)路易小體后，會(huì)干擾神經(jīng)元軸突結(jié)構(gòu)，還會(huì)影響神經(jīng)元細(xì)胞膜及細(xì)胞核結(jié)構(gòu)，最后影響神經(jīng)元樹(shù)突結(jié)構(gòu)，使神經(jīng)元信息傳遞、信息整合及信息收集出現(xiàn)障礙，干擾了神經(jīng)元與神經(jīng)元之間聯(lián)系，引起神經(jīng)元功能低下，出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶功能減退、認(rèn)知功能減退等。同時(shí)，神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)路易小體后，還可促進(jìn)神經(jīng)元正常蛋白質(zhì)含量增加〔16，17〕，引起神經(jīng)原纖維纏結(jié)，干擾神經(jīng)元蛋白質(zhì)合成，促使神經(jīng)元合成蛋白質(zhì)功能低下〔18〕，神經(jīng)元傳遞信息能力下降。

3 發(fā)病機(jī)制

DWLB會(huì)出現(xiàn)α突觸共核蛋白表達(dá)含量增加，同時(shí)α突觸共核蛋白會(huì)促使其他蛋白表達(dá)含量上調(diào)，通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，參與機(jī)體細(xì)胞氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊、新蛋白質(zhì)錯(cuò)譯后修飾等，引起異常蛋白沉積形成路易小體〔19，20〕。路易小體有以下特征：①具有細(xì)胞毒性，可損傷細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核，如神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)路易小體，會(huì)促使神經(jīng)元骨架結(jié)構(gòu)改變及蛋白質(zhì)合成效率低下〔21，22〕；②具有磷酸化特性，可促使神經(jīng)原纖維相關(guān)蛋白合成增加，干預(yù)神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)網(wǎng)狀支架〔23，24〕；③可促使β-淀粉樣蛋白表達(dá)上調(diào)，加速老年斑形成，引起學(xué)習(xí)記憶功能低下及認(rèn)知功能損害〔25，26〕；④具有激活特性，可啟動(dòng)神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞凋亡通路，促使神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞凋亡〔27，28〕；⑤可促使鈣離子含量增加，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路，促使神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞鈣超載而引起功能減弱；⑥可損傷交感神經(jīng)節(jié)結(jié)構(gòu)，促使機(jī)體出現(xiàn)自主神經(jīng)功能損害。

4 臨床表現(xiàn)

DWLB多發(fā)生于60歲以上人群，男性多于女性，容易出現(xiàn)漸進(jìn)性波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙、視幻覺(jué)、錐體外系功能異常、快動(dòng)眼睡眠行為障礙、抑郁、嚴(yán)重妄想及不同程度意識(shí)喪失等。

4.1漸進(jìn)性波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙 DWLB可表現(xiàn)漸進(jìn)性波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙；多與大腦皮質(zhì)及海馬區(qū)結(jié)構(gòu)受損有關(guān)，同時(shí)可伴有執(zhí)行能力、注意力及空間識(shí)別障礙，也可伴有周期性意識(shí)模糊、白天昏昏欲睡及凝視遠(yuǎn)方目光呆滯〔29，30〕。

4.2視幻覺(jué) DWLB早期可出現(xiàn)視幻覺(jué)，多與視皮質(zhì)血流量不足及視皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常有關(guān)，多發(fā)生于顳葉前內(nèi)側(cè)，使用膽堿酯酶抑制劑具有較好的治療效果〔31，32〕。

4.3錐體外系功能異常 DWLB易出現(xiàn)錐體外系功能異常，表現(xiàn)為手足運(yùn)動(dòng)遲緩、面部口角歪斜及肌組織張力增加，多與腦組織黑質(zhì)細(xì)胞變性引起多巴胺能投射纖維減少有關(guān)〔33，34〕，也與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體功能下降有關(guān)。

4.4快動(dòng)眼睡眠行為障礙 DWLB易出現(xiàn)快動(dòng)眼睡眠行為障礙，在快動(dòng)眼睡眠期間肌組織緊張與松弛交替出現(xiàn)，常伴有復(fù)雜肢體運(yùn)動(dòng)，如擺臂、系扣、手舞足蹈等，多與肢體肌張力增高有關(guān)，也與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)上調(diào)有關(guān)〔35，36〕。此期DWLB腦組織常有大量α突觸共核蛋白沉積〔37〕。

4.5抑郁 DWLB可出現(xiàn)情緒低落、意識(shí)模糊、抑郁心境、恐懼失眠、緊張不安、頭暈?zāi)垦５?，多與機(jī)體腦組織多巴胺功能異常有關(guān)〔38，39〕。

5 診 斷

DWLB可依據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行初步診斷，如出現(xiàn)漸進(jìn)性波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙、視幻覺(jué)、錐體外系功能異常及快動(dòng)眼睡眠行為障礙等，結(jié)合對(duì)抗精神病藥物高度敏感、反復(fù)摔倒、短暫性意識(shí)模糊、自主神經(jīng)功能障礙、直立性低血壓，輔助正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)〔40，41〕顯示基底神經(jīng)節(jié)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙；多導(dǎo)睡眠圖顯示快動(dòng)眼時(shí)期肌肉遲緩缺失及放射性元素灌注成像顯示腦組織普遍灌注降低等〔42，43〕可以初步診斷DWLB。但是想要確診DWLB則需要進(jìn)行尸檢。

6 治 療

6.1一般治療 目前，DWLB可進(jìn)行對(duì)癥治療，如通過(guò)適度體育鍛煉來(lái)改善骨骼肌及心肌結(jié)構(gòu)；通過(guò)輸液來(lái)糾正不同程度酸堿平衡紊亂；通過(guò)給予抗菌藥物預(yù)防潛在細(xì)菌感染〔44〕；通過(guò)改善生活習(xí)慣來(lái)減少相關(guān)危險(xiǎn)因素。

6.2心理治療 DWLB可適當(dāng)開(kāi)展心理治療，如參加集體心理治療訓(xùn)練班可提高社會(huì)交往的能力；開(kāi)展支持性心理治療可改善自責(zé)自卑及悲觀失望等情緒；使用認(rèn)知行為療法可改善抑郁心境及焦慮等情緒；參加家庭療法及厭惡療法可改善藥物依賴。

6.3藥物治療

6.3.1多奈哌齊 多奈哌齊是一種膽堿酯酶抑制劑，其類似藥物包括加蘭他敏、利凡斯的明等，其不良反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐、腹瀉及反酸等。臨床上使用多奈哌齊可提高DWLB大腦皮質(zhì)及小腦腦干乙酰膽堿含量，進(jìn)而有效改善DWLB認(rèn)知功能障礙及視幻覺(jué)，但是其臨床護(hù)理費(fèi)用較高〔45，46〕。

6.3.2左旋多巴 左旋多巴是一類小劑量有效改善DWLB臨床表現(xiàn)的常規(guī)類藥物，其可明顯改善錐體外系功能異?！?7，48〕，如手足運(yùn)動(dòng)遲緩及肌組織張力增加等均可有效緩解，但是大劑量左旋多巴可誘發(fā)視幻覺(jué)，若錐體外系功能異常不影響日常生活及工作，不建議使用左旋多巴。

6.3.3利培酮 利培酮是一種神經(jīng)安定藥物，其類似藥物包括奧氮平及喹硫平等。利培酮可改善DWLB視幻覺(jué)，對(duì)錯(cuò)覺(jué)、幻覺(jué)療效較好，其不良反應(yīng)會(huì)加重肌組織強(qiáng)直，出現(xiàn)意識(shí)模糊及容易跌倒等〔49〕。DWLB可因舌肌張力障礙而出現(xiàn)明顯舌頭突出和咬傷，常伴有進(jìn)行性認(rèn)知功能減退、嚴(yán)重失眠和抑郁，使用奧氮平可改善DWLB肌張力障礙和運(yùn)動(dòng)障礙〔50〕。

6.3.4氟西汀 氟西汀是一種選擇性5-羥色胺再吸收抑制的抗抑郁藥，其類似藥物包括舍曲林、米氮平及度洛西汀等。氟西汀口服后可改善DWLB抑郁心境、情緒低落及意識(shí)模糊等，但是其容易引起惡心、嘔吐、腹瀉、反酸、噯氣、厭食、頭暈及疲乏等不良反應(yīng)。

6.3.5氯硝西泮 氯硝西泮是一種抗癲癇和驚厥藥物，其小劑量可改善DWLB快動(dòng)眼睡眠行為障礙〔51，52〕，其不良反應(yīng)包括行為紊亂、焦慮、共濟(jì)失調(diào)、眩暈、嗜睡及多涎等，發(fā)生行為紊亂時(shí)常需減量，長(zhǎng)期使用可產(chǎn)生耐受性。