李翠琴，彭 志，李學(xué)鋒，向 平

(1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 吉首 416000；2.湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院，湖南 吉首 416000)

酒精性肝病(Alcoholic Liver Disease，ALD)是長期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病，早期通常表現(xiàn)為單純性脂肪肝，進(jìn)一步可發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化及肝硬化，嚴(yán)重酗酒時(shí)可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死，甚至肝功能衰竭[1].過去，ALD在發(fā)達(dá)國家很常見，隨著我國經(jīng)濟(jì)水平及飲食結(jié)構(gòu)的不斷變化，我國ALD發(fā)病率也呈逐年升高的趨勢[2]，王曉霞等[3]回顧性分析了 53 092例肝硬化患者的病因構(gòu)成及變化趨勢，結(jié)果顯示乙肝肝硬化的構(gòu)成比下降較為明顯，從2002年的81.5%下降到2011年的 66.8%，而酒精性肝硬化的構(gòu)成比從2002 年的3.3%上升到2011年的7.7%.在全世界范圍內(nèi)，2010年酒精性肝病的死亡人數(shù)約50萬人，酒精性肝硬化死亡人數(shù)占總肝硬化死亡人數(shù)的47.9%[4]，嚴(yán)重危害身體健康.因此，早期預(yù)測ALD患者的預(yù)后，及時(shí)優(yōu)化治療方案對于降低病死率極為重要.終末期肝病模型(Model for End-Stage Liver Disease，MELD)創(chuàng)立以來，已被用于預(yù)測多種肝病患者的預(yù)后，如接受門靜脈分流手術(shù)(Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunts,TIPS)、等待肝移植的慢性肝病、肝硬化、肝衰竭等患者[5].基于此，筆者就MELD評分對酒精性肝病患者短期預(yù)后預(yù)測價(jià)值的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述.

1 MELD評分的發(fā)生與發(fā)展

肝功能分級評分系統(tǒng)(Child-Turcotte-Pugh，CTP)共包含5個(gè)指標(biāo)，分別為白蛋白、總膽紅素、凝血酶原延長時(shí)間、肝性腦病及腹水，根據(jù)評分結(jié)果分為A級(5～8分)、B級(9～11分)、C級(12～15分)[6].2000年前，CTP分型已被用于評估接受TIPS患者的風(fēng)險(xiǎn)等級，當(dāng)用于該類患者時(shí)，存在3個(gè)固有問題.第一，大多數(shù)TIPS候選者屬于Child C級，因此CTP系統(tǒng)無法區(qū)分大多數(shù)接受TIPS患者病情的嚴(yán)重程度；第二，CTP系統(tǒng)只將患者分為高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)，而沒有量化預(yù)期的生存期；第三，CTP系統(tǒng)使用了基于主觀評估的決定性因素，如腹水和肝性腦病，因此分級隨判斷者不同而變化較大.為了更加準(zhǔn)確地預(yù)測TIPS術(shù)后患者的生存期，2000年,美國Malinchoc等[7]應(yīng)用 Cox比例危險(xiǎn)回歸分析確定了膽紅素、血肌酐濃度、凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)以及肝臟疾病的原因?yàn)門IPS術(shù)后患者生存的預(yù)測因子，創(chuàng)立了終末期肝病危險(xiǎn)度評分模型，公式為R=0.957×log(血肌酐mg/dL)+0.378×log(血膽紅素mg/dL)+1.12×log(INR)+0.643×病因(膽汁淤積或酒精性為0，其他病因?yàn)?).2001年，Kamath[8]為了驗(yàn)證先前建立的模型是否具備普遍適用性，選取了4組獨(dú)立患者進(jìn)行研究，為了方便計(jì)算，對上述模型稍做了變動(dòng)，R=9.6×ln(肌酐 mg/dL)+3.8×ln(總膽紅素 mg/dL)+11.2×ln(INR)+6.4×(病因)，即MELD評分模型，研究顯示該模型對4組患者3個(gè)月的預(yù)后有較好的預(yù)測價(jià)值.經(jīng)過較長時(shí)間的驗(yàn)證，認(rèn)為MELD評分在某些方面優(yōu)于CTP分級，于是該模型逐漸被運(yùn)用于肝移植等其他肝病患者預(yù)后的判斷.2002年，CTP評分被MELD評分所取代，美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)正式將其作為選擇成人肝移植的新標(biāo)準(zhǔn).至今，已有較多國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了相應(yīng)的臨床驗(yàn)證，證實(shí)該模型適用于肝炎、肝硬化、肝移植等多種肝病的病情判斷[9].

2 MELD評分的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)

2.1 MELD評分的優(yōu)點(diǎn)

(1)模型基于堅(jiān)實(shí)的統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)，并且經(jīng)過大量的樣本驗(yàn)證[7-8，10].(2)模型中用到的指標(biāo)均是客觀且易獲得的指標(biāo)[11].(3)模型納入了肌酐值，包含了腎功能的測量，這是肝病患者公認(rèn)的生存預(yù)測因子[8].(4)MELD評分的分值無底值及頂值現(xiàn)象，因此能較好區(qū)分肝病患者的病情嚴(yán)重程度[12].

2.2 MELD評分的不足

MELD評分中所用到的指標(biāo)也存在著一些問題：(1)血肌酐水平受血容量、利尿劑、腎臟疾病及營養(yǎng)情況等諸多因素影響；感染等因素也會(huì)影響血清膽紅素水平，從而改變MELD值[13].(2)評分中使用的指標(biāo)可能會(huì)因檢驗(yàn)試劑及檢驗(yàn)方法不同而具有一定的可變性[10，14].(3)INR是針對服用抗凝藥物患者調(diào)整凝血酶原時(shí)間(PT)而提出的，能否用于肝病患者尚存在爭議[15].(4)腹水、出血、肝性腦病等肝硬化門脈高壓嚴(yán)重并發(fā)癥對患者預(yù)后的影響沒有被充分體現(xiàn)出來，這些并發(fā)癥直接危及患者的生命[16-17]，因此在實(shí)際臨床應(yīng)用中需重點(diǎn)關(guān)注.

3 MELD評分在酒精性肝病患者中的臨床應(yīng)用

3.1 MELD評分在酒精性肝炎患者中的臨床應(yīng)用

酒精性肝炎是短時(shí)間內(nèi)大量肝細(xì)胞壞死或受損導(dǎo)致的一種急性炎癥綜合征，可發(fā)生于有或無肝硬化基礎(chǔ)之上[18-19]，主要表現(xiàn)為黃疸、肝大、壓痛及惡心等消化道癥狀.重癥酒精性肝炎(Severe Alcoholic Hepatitis，SAH)患者并發(fā)癥多，早期病死率高達(dá)34%[20].Srikureja等[21]對在Rancho Los Amigos醫(yī)療中心住院的202例酒精性肝炎患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示患者入院時(shí)MELD評分、入院第1周MELD評分及1周內(nèi)MELD評分的升高均與患者死亡率獨(dú)立相關(guān)，第1周MELD評分增加的受試者工作曲線下面積(AUC)高于CTP評分和DF評分，且入院第1周時(shí)患者M(jìn)ELD評分不小于20，說明MELD評分的敏感性和特異性好，在評價(jià)酒精性肝炎患者肝臟儲(chǔ)備功能方面具有重要價(jià)值.Dunn等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)MELD評分可有效預(yù)測酒精性肝炎患者1個(gè)月和3個(gè)月生存率，預(yù)測患者90天死亡率的敏感性及特異性均為75%.Palaniyappa等[23]研究共納入了44例經(jīng)肝活檢證實(shí)為酒精性肝炎的患者，分別計(jì)算MELD，ABIC，GAHS，MDF，CTP預(yù)測患者1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月及1年生存的AUC，其中MELD評分的AUC最大，對患者1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月生存時(shí)間有較好的預(yù)測價(jià)值，而對1年生存的預(yù)測價(jià)值不高.Kadian等[24]研究了47例酒精性肝炎患者，發(fā)現(xiàn)MDF和MELD預(yù)測患者28天死亡的AUC分別為0.90，0.91，提示2種模型的預(yù)測價(jià)值相當(dāng)，且都是酒精性肝炎患者28天死亡率的良好預(yù)測指標(biāo).Papastergiou等[25]研究也顯示，MELD，MDF，GAHS，ABIC模型可有效預(yù)測71例酒精性肝炎患者1個(gè)月和3個(gè)月的預(yù)后，但無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.已有幾種模型可用于預(yù)測酒精性肝炎患者的預(yù)后，包括靜態(tài)系統(tǒng)Maddre判別函數(shù)、ABIC評分、MELD評分和動(dòng)態(tài)Lille模型等，為開發(fā)出一種更好的方法來預(yù)測酒精性肝炎患者的預(yù)后，國內(nèi)外學(xué)者嘗試將這些模型結(jié)合起來.Louvet等[26]選取了538例多中心數(shù)據(jù)庫中接受糖皮質(zhì)激素治療的SAH患者，建立了預(yù)測患者生存的模型，即聯(lián)合效應(yīng)模型(Maddrey聯(lián)合Lille、MELD聯(lián)合Lille和ABIC聯(lián)合Lille)，并選取了604例接受糖皮質(zhì)激素治療的酒精性肝炎患者來驗(yàn)證該模型的價(jià)值，預(yù)測患者2個(gè)月和6個(gè)月的生存率，研究表明聯(lián)合效應(yīng)模型預(yù)測能力明顯優(yōu)于單一模型(Maddrey判別式函數(shù)、ABIC評分、MELD評分和動(dòng)態(tài)Lille模型),且MELD聯(lián)合Lille模型在預(yù)測患者生存方面優(yōu)于Maddrey聯(lián)合Lille及ABIC聯(lián)合Lille模型.國內(nèi)的一項(xiàng)前瞻性研顯示，MELD和MDF模型預(yù)測SAH患者12周預(yù)后AUC分別為0.859，0.744，Delong檢驗(yàn)提示MELD模型的預(yù)測價(jià)值優(yōu)于MDF模型，通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)MELD是SAH患者近期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素究[27].Forrest等[28]研究納入了1 068例酒精性肝炎患者，研究發(fā)現(xiàn)MELD，ABIC，GAHS預(yù)測患者28天死亡的AUC值分別為0.732，0.747，0.753,90天AUC結(jié)果分別為0.704,0.726，0.713，MDF模型預(yù)測患者28天、90天死亡的AUC值分別為0.673，0.670，前3種評分的預(yù)測價(jià)值兩兩之間無顯著差異，但均優(yōu)于MDF.國內(nèi)的一項(xiàng)研究則認(rèn)為CLIF-SOFA對SAH患者28天預(yù)后的預(yù)測價(jià)值優(yōu)于MELD，MDF，GAHS評分，但與ABIC評分比較無顯著差異[29].

3.2 MELD評分在酒精性肝硬化患者中的應(yīng)用

8%～20%的大量飲酒者最終發(fā)展為酒精性肝硬化(Alcoholic Liver Cirrhosis，ALC)[30]，預(yù)后往往較差，我國酒精性肝衰竭絕大部分發(fā)生于酒精性肝硬化基礎(chǔ)上[30].在一項(xiàng)回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，CTP，MELD，MELD-Na和iMELD評分均可有效預(yù)測酒精性失代償期肝硬化患者的短期(3個(gè)月)預(yù)后，且MELD，MELD-Na和iMELD評分預(yù)測短期預(yù)后的能力優(yōu)于CTP評分，三者的AUC均大于0.8，能較準(zhǔn)確地反映病情，但三者之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[31].謝艷迪等[32]在一組159例酒精性肝硬化患者的回顧性研究中，對CTP評分、MELD評分和DF函數(shù)與患者3月內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行ROC曲線分析，AUC分別為0.867(P<0.01),0.893(P<0.01)，0.878(P<0.01)，結(jié)果顯示MELD評分優(yōu)于CTP評分和DF函數(shù).韓雪松[33]回顧性分析了具有完整資料的146例失代償期酒精性肝硬化患者的生存率，通過ROC曲線及AUC來比較MELD，MELD-Na，MESO，iMELD和MELDNa模型的預(yù)測能力，研究顯示判斷患者3個(gè)月、6個(gè)月及1年預(yù)后時(shí)ROC曲線的AUC均大于0.8，其中3個(gè)月時(shí)iMELD的AUC值最高，6個(gè)月及1年時(shí)MELD-Na的AUC值最高，分別為0.889，0.874，分析發(fā)現(xiàn)MELD、MELD-Na模型都能較好的預(yù)測失代償期酒精性肝硬化患者的短期、中期預(yù)后.目前，對于如何準(zhǔn)確預(yù)測肝硬化合并靜脈曲張大出血后的早期再出血和死亡尚未達(dá)成共識.在一項(xiàng)前瞻性研究中，共納入了225例酒精性肝硬化食管靜脈曲張出血患者，計(jì)算患者入院時(shí)CP，rCP(A=5,6,7；B=8，9，10；C=11，12，13；D=14，15)和MELD評分，并通過AUROC比較三者在患者住院再出血和死亡方面的預(yù)測能力，結(jié)果顯示rCP評分在預(yù)測患者死亡方面明顯優(yōu)于CP評分和MELD評分，但在預(yù)測患者住院再出血方面并沒有優(yōu)于MELD及CP評分[34].康寧等[35]收集了113例酒精性肝硬化患者的資料，計(jì)算MELD分值、PTAR分值(凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值與血清白蛋白比值)及PTAR-MELD聯(lián)合模型分值，通過計(jì)算AUC評估3種模型對發(fā)生慢加急性肝衰竭的預(yù)測價(jià)值，3種模型AUC值分別為0.715，0.744，0.773，PTAR-MELD模型的AUC值較單一評分系統(tǒng)大，因而預(yù)測價(jià)值更高，采用回歸分析發(fā)現(xiàn)MELD評分為酒精性肝硬化發(fā)生慢加急性肝衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.MELD評分與酒精性肝衰竭預(yù)后呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)[30].席蓉蓉等[36]收集了152例酒精相關(guān)的慢加急性肝衰竭患者，采用AUC確定多種評分系統(tǒng)對酒精相關(guān)慢加急性肝衰竭患者28天預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，其中MELD評分系統(tǒng)的AUC值為0.761，低于CLIF-SO FA評分系統(tǒng)(0.889).

4 展望

綜上所述，MELD評分簡單、客觀，被廣泛應(yīng)用于臨床，對ALD患者短期預(yù)后的預(yù)測有一定的臨床價(jià)值，但仍需更多研究來確定最佳的預(yù)后預(yù)測模型.當(dāng)前研究多是回顧性研究，且具有一定局限性，為增強(qiáng)實(shí)際臨床應(yīng)用效果，未來仍需進(jìn)行大樣本、多中心的前瞻性研究來探討MELD評分在酒精性肝病患者中的應(yīng)用價(jià)值.此外，目前關(guān)于MELD聯(lián)合模型對酒精性肝病預(yù)后的預(yù)測價(jià)值以及在酒精性肝硬化中的研究相對較少，有必要進(jìn)一步加以研究.