廣西藥學(xué)會(huì)循證藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)

青霉素類藥物是價(jià)格低廉、療效明確的繁殖期殺菌劑，目前在臨床中應(yīng)用廣泛，但少數(shù)患者在使用過(guò)程中會(huì)發(fā)生皮疹、血清病型反應(yīng)、循環(huán)衰竭、喉頭水腫及肺水腫等過(guò)敏反應(yīng)癥狀，甚至?xí)霈F(xiàn)過(guò)敏性休克[1]。若發(fā)生過(guò)敏性休克搶救不及時(shí)會(huì)危及患者生命。因此，《β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)指導(dǎo)原則（2021年版）》[2]、《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》[3]、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[4]和《新編藥物學(xué)》[5]中均明確規(guī)定：無(wú)論采用何種給藥途徑，使用青霉素類抗菌藥物前必須先做青霉素皮膚試驗(yàn)（以下簡(jiǎn)稱“皮試”）。

然而，對(duì)于連續(xù)使用青霉素類藥物時(shí)，更換批號(hào)或廠家是否需要重新做皮試，國(guó)家衛(wèi)生行政部門、藥監(jiān)部門均沒(méi)有明確規(guī)定?！吨腥A人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》[3]、《護(hù)理學(xué)基礎(chǔ)》[6]和《實(shí)用護(hù)理藥物學(xué)》[7]中提到，在連續(xù)使用青霉素類藥物過(guò)程中，更換批號(hào)或更換不同廠家生產(chǎn)的青霉素類藥物時(shí)，必須重新做皮試。但未說(shuō)明重做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)的理由及依據(jù)。而《新編藥物學(xué)》和《臨床用藥護(hù)理》等[8]對(duì)此則沒(méi)有提及。

為了更好地指導(dǎo)醫(yī)務(wù)工作者臨床實(shí)踐，解決使用青霉素類藥物過(guò)程中更換批號(hào)或廠家是否要重做皮試的疑惑，廣西藥學(xué)會(huì)循證藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)組織相關(guān)專家，采用循證的方法，系統(tǒng)檢索國(guó)內(nèi)外所有關(guān)于青霉素更換批號(hào)及廠家做皮試的文獻(xiàn)，并進(jìn)行匯總評(píng)價(jià)，制定了《青霉素類藥物更換批號(hào)或廠家皮膚試驗(yàn)專家共識(shí)》，以期為臨床提供參考。

1 青霉素類藥品分類

目前青霉素類藥品主要分為以下4類[3]：（1）天然青霉素類—青霉素V、青霉素G、芐星青霉素和普魯卡因青霉素；（2）耐酶青霉素—苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林和氟氯西林；（3）氨基青霉素類—阿莫西林、氨芐西林；（4）抗假單胞菌青霉素類—羧芐西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林。因此，本共識(shí)中提到的青霉素，包括以上所有青霉素品種及其復(fù)方制劑。

2 青霉素類藥品過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制及皮試的預(yù)測(cè)作用

根據(jù)免疫機(jī)制的不同，藥物過(guò)敏反應(yīng)可以分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型。Ⅰ型為IgE介導(dǎo)的速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。Ⅱ型為抗體介導(dǎo)的溶靶細(xì)胞過(guò)程，包括溶血性貧血、瘀斑、血小板減少等。Ⅲ型為免疫復(fù)合物介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)，例如血清病、藥物相關(guān)性血管炎、Arthus反應(yīng)等。Ⅳ型為T細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)，例如藥物接觸性皮炎、固定性藥疹、Stevens/Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等[9]。Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)由IgE介導(dǎo)，發(fā)生速度快，通常在給藥后數(shù)分鐘到1小時(shí)之內(nèi)出現(xiàn)，典型臨床表現(xiàn)為蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管痙攣、過(guò)敏性休克等；Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型為非IgE介導(dǎo)的遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，通常在給藥1小時(shí)之后直至數(shù)天發(fā)生。

青霉素類藥物皮試的主要目的是預(yù)測(cè)發(fā)生Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)的可能性，降低發(fā)生過(guò)敏性休克等嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)測(cè)Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型過(guò)敏反應(yīng)不是皮試的目的，此外，皮試也無(wú)法檢測(cè)藥品中是否含有雜質(zhì)成分[10]。

3 青霉素類藥物過(guò)敏原

青霉素類藥物本身分子量小，不會(huì)直接導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)。其過(guò)敏反應(yīng)的原因是青霉素及其代謝、降解產(chǎn)物與蛋白質(zhì)或多肽結(jié)合形成完全抗原，從而引起過(guò)敏反應(yīng)。這些過(guò)敏原包括主要抗原決定簇和次要抗原決定簇。主要抗原決定簇是指青霉素的β內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)形成的青霉噻唑基，占分解產(chǎn)物大多數(shù)，因此稱為主要抗原決定簇。次要抗原決定簇是指由青霉素形成的其他降解物、重排物或降解中間體包括青霉酸、青霉噻唑酸、脫羧青霉噻唑酸、青霉烯酸和青霉胺等，這些分解產(chǎn)物量少，稱為次要抗原決定簇[2]。青霉素G本身亦可歸為次要抗原決定簇?！爸饕焙汀按我笔侵竷深惙纸猱a(chǎn)物量上的差異，兩者免疫學(xué)及臨床重要性等同。主要抗原決定簇占β內(nèi)酰胺環(huán)水解產(chǎn)物約95%，但其與IgE抗體親和力差，更多導(dǎo)致蕁麻疹等過(guò)敏反應(yīng)。次要抗原決定簇僅占β內(nèi)酰胺環(huán)水解產(chǎn)物約5%，但其與IgE抗體親和力強(qiáng)，90%～95%的過(guò)敏性休克等速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)由其引起。此外，半合成青霉素側(cè)鏈結(jié)構(gòu)也可成為抗原決定簇，誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)[11-12]。

基于以上過(guò)敏原，完整的皮試液應(yīng)包括主要抗原決定簇、次要抗原決定簇和半合成青霉素。

4 青霉素類藥物皮試的臨床價(jià)值

皮試一般是將藥物注射到真皮層以上，藥物并不進(jìn)入血液循環(huán)，只對(duì)判斷青霉素類藥物引起的Ⅰ型速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)有用，無(wú)法預(yù)測(cè)其他三型較為少見(jiàn)的過(guò)敏反應(yīng)。因此，完整的青霉素類藥物皮試試劑應(yīng)包含上述所有能夠引起Ⅰ型速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的過(guò)敏原，即主要抗原決定簇、次要抗原決定簇、半合成青霉素等，并做陰性對(duì)照（生理鹽水）及陽(yáng)性對(duì)照（組胺）[13]。

針對(duì)主要抗原決定簇的皮試制劑有青霉噻唑酰多聚賴氨酸（penicilloyl poly lysine，PPL)，該皮試制劑由青霉噻唑基與多聚賴氨酸共價(jià)結(jié)合制備而成；針對(duì)次要抗原決定簇的皮試制劑有次要抗原決定簇混合物（minor determinant mixture，MDM），該皮試制劑主要包括青霉酸、脫羧青霉噻唑酸等成分。但PPL和MDM目前僅在國(guó)外上市，國(guó)內(nèi)目前暫無(wú)相關(guān)制劑。因此，目前國(guó)內(nèi)主要使用青霉素G作為青霉素類藥物的皮試試劑。

研究表明，青霉素類藥物引起的Ⅰ型速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低，約為0.01%～0.04%，而死亡率更低，僅約為0.002%[14]，與其他普通藥品的過(guò)敏率和死亡率相比并無(wú)區(qū)別，因此青霉素皮試本身價(jià)值不大。即使通過(guò)完整、規(guī)范的皮試方法，青霉素皮試的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值也僅為50%，陰性預(yù)測(cè)值為70%～97%。而在青霉素皮試假陰性的患者中，仍有1%～3%患者可能發(fā)生速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)[14]，即皮試并不能帶來(lái)更多益處。因此，在美國(guó)、英國(guó)等西方發(fā)達(dá)國(guó)家，患者在接受青霉素注射之前一般是不推薦常規(guī)做皮試[15-17]。而我國(guó)目前僅采用青霉素G進(jìn)行皮試，其診斷價(jià)值更低?；诖耍鼎聝?nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)指導(dǎo)原則（2021年版）》指出，應(yīng)當(dāng)精準(zhǔn)定位青霉素皮試的適應(yīng)證，并從口服青霉素類藥物做起，逐步取消常規(guī)青霉素皮試篩查。

5 國(guó)內(nèi)外關(guān)于青霉素更換批號(hào)或廠家重新皮試的研究

早期的青霉素制劑中含有蛋白質(zhì)及青霉素聚合物等不純物質(zhì)，不同批號(hào)含有的雜質(zhì)區(qū)別較大。因此，在20世紀(jì)80年代多主張青霉素?fù)Q批號(hào)重做皮試[18]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外不少學(xué)者對(duì)青霉素更換批號(hào)重做皮試提出了質(zhì)疑。

有研究者對(duì)比了兩種不同的情況，一種是不同批號(hào)換用時(shí)重做皮試（共有6種不同批號(hào)，600人次重新做皮試），一種為同種批號(hào)連續(xù)使用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同一批號(hào)連續(xù)用藥過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)的例數(shù)高于更換批號(hào)重做皮試的例數(shù)，證明青霉素發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)與更換批號(hào)無(wú)關(guān)[19]。另有研究者對(duì)6 000余名接受青霉素肌注或靜脈注射患者進(jìn)行觀察總結(jié)，發(fā)現(xiàn)并未因更換批號(hào)沒(méi)重做皮試而引起過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生[20]。此外，國(guó)外研究者也回顧性分析了2010年至2016年共32例患者的病例資料，研究結(jié)果顯示，青霉素皮試陰性或者已經(jīng)接受青霉素靜脈治療的患者發(fā)生青霉素過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)非常低，再次使用不需要再次青霉素皮試[21]。也有學(xué)者認(rèn)為國(guó)家和省市衛(wèi)生部門及藥監(jiān)部門的法規(guī)中也未有連續(xù)使用不同批號(hào)青霉素時(shí)重新做皮試的明確規(guī)定[22]，所以在連續(xù)用藥過(guò)程中，可以不必因批號(hào)甚至廠家的更換而重做皮試。

此外，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)商品化的“青霉素皮試劑”（成分為青霉素鈉）上市，且在臨床上已廣泛使用，該皮試制劑適用于不同品種、不同廠家、不同批號(hào)的青霉素類藥物做皮試。該產(chǎn)品的使用減輕了護(hù)士的負(fù)擔(dān)，也保證了患者的用藥安全。如果要求青霉素更換批號(hào)或廠家重做皮試，那么國(guó)家批準(zhǔn)生產(chǎn)的“青霉素皮試劑”及我國(guó)使用青霉素G對(duì)所有青霉素類藥物進(jìn)行皮試將無(wú)法解釋。設(shè)想如下場(chǎng)景：患者在使用氨芐西林前，已用青霉素皮試液進(jìn)行皮試，在使用過(guò)程中，氨芐西林更換了廠家或批號(hào)，如果需要再次皮試，皮試液仍使用原批號(hào)的青霉素，即同樣的皮試液用在同樣的患者身上，不僅沒(méi)有必要，還增加了護(hù)理工作量。

6 結(jié)論

基于以上證據(jù)及分析，我們認(rèn)為在連續(xù)使用青霉素類藥物的過(guò)程中，可以不必因更換批號(hào)或廠家而重新做皮試。但需注意，用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)藥物過(guò)敏史，用藥期間應(yīng)做好密切觀察，并配備好過(guò)敏反應(yīng)搶救的藥品和設(shè)備，做好充分搶救準(zhǔn)備。

參與共識(shí)修訂討論和定稿專家（按姓名漢語(yǔ)拼音排序）：陳穎（梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院）、黃桂紅（桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院）、黃敏（廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、黃玉斌（廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院）、黃振光（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、藍(lán)曉步（南寧市第一人民醫(yī)院）、黎淵弘（廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院）、李健哲（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院）、梁建敏（北海市人民醫(yī)院）、梁寧生（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）、劉代華（柳州市人民醫(yī)院）、劉滔滔（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、陸海鵬（廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院）、倫新強(qiáng)（廣西科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、盤紅梅（南寧市第二人民醫(yī)院）、龐曉軍（欽州市第二人民醫(yī)院）、彭評(píng)志（玉林市第一人民醫(yī)院）、申偉培（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、唐坤（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）、唐秀能（廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院）、韋斯軍（廣西國(guó)際壯醫(yī)醫(yī)院）、吳洪文（柳州市工人醫(yī)院）、夏愛(ài)軍（前海人壽廣西醫(yī)院）、楊麗（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、楊周生（廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院）、易文燕（賀州市人民醫(yī)院）、張宏亮（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、周甘平（廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院）、周岐驥（右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

執(zhí)筆：黃振光（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、張宏亮（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、梁寧生（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）、楊周生（廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院）、周甘平（廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院）、吳洪文（柳州市工人醫(yī)院）、龐曉軍（欽州市第二人民醫(yī)院）

顧問(wèn)：李浪（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、鐘小斌（廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院）

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