魏永濤 張紅梅 王桂英 崔玉玲

注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀為阿莫西林鈉與克拉維酸鉀[阿莫西林（按C16H19N3O5S計）與克拉維酸（C8H9NO5）標示量之比為5∶1]均勻混合制成的無菌粉末[1]。其用于治療呼吸道感染，中耳炎、鼻竇炎，尿路和皮膚軟組織感染性等疾病。臨床推薦的稀釋溶劑為0.9%氯化鈉注射液[2-3]，但該復方制劑與0.9%氯化鈉注射液配伍后，易出現(xiàn)溶液顏色變化，2019—2020年該品種被山東省藥監(jiān)局列為省藥品質(zhì)量風險監(jiān)測項目[4-6]，2021年被國家藥監(jiān)局列為國家藥品評價性抽檢品種[7]，且已有文獻[8-12]報道其穩(wěn)定性不佳。目前，單獨考察注射用阿莫西林鈉克拉 維酸鉀初次溶解后，放置時間和溶媒體積對其含量影響的報道較少，本實驗按照臨床配制粉針的方法，采用2020版《中華人民共和國藥典》方法，研究該藥及其原料藥與0.9%氯化鈉注射液配伍后含量的變化，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 儀器、試劑與方法

1.1 儀器與試劑

高效液相色譜儀：LC-2030C 3D型，配備二極管陣列檢測器及低溫進樣器，日本島津公司；電子分析天平：MS105DU型，瑞士梅特勒公司；甲醇： 色譜純，國藥集團化學試劑有限公司；磷酸二氫鈉、磷酸、氫氧化鈉：分析純，國藥集團化學試劑有限 公司；阿莫西林克拉維酸系統(tǒng)適用性對照品： 批號130588-201603，中國食品藥品檢定研究院；注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀：編號1、2、3、4，規(guī)格1.2 g，批號分別為22190409、190302、608190101、19040942，來自山東省內(nèi)4個不同廠家；阿莫西林鈉：批號3201904306，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司；克拉維酸鉀：批號3561906620，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司；0.9%氯化鈉注射液：批號C180501041，山東科倫藥業(yè)有限公司。

1.2 色譜條件

色譜柱：Agilent ZORBAX SB C18（150 mm ×4.6 mm，5 μm）；流動相：0.05 mol/L磷酸二氫鈉溶液（取磷酸二氫鈉7.8 g，加水900 ml使溶解，用10%磷酸溶液調(diào)pH值至4.4，加水稀釋至1 000 ml）-甲醇（95∶5）；流速：1.0 ml/min；檢測波長：220 nm；柱溫：35 ℃；進樣體積：20 μl；外標法定量。

1.3 溶液制備

系統(tǒng)適用性溶液：取阿莫西林克拉維酸系統(tǒng)適 用性對照品，加流動相溶解并稀釋制成每毫升約含0.8 mg的溶液。

對照品溶液：精密稱取阿莫西林對照品和克拉維酸對照品各適量，加水溶解并定量稀釋制成每毫升約含阿莫西林0.5 mg、克拉維酸0.1 mg的混合溶液。

供試品溶液：取4個廠家樣品各2瓶，1瓶加入0.9%氯化鈉注射液20 ml溶解，1瓶加入0.9%氯化鈉注射液10 ml溶解，作為母液，分別在0 h、0.17 h、0.5 h、1 h、2 h、3 h時間點，精密量取適量，加水稀釋成每毫升約含阿莫西林0.5 mg的溶液。

分別稱取阿莫西林鈉原料藥1.0 g、克拉維酸鉀原料藥0.2 g，置于同一西林瓶中和單獨置于兩個西林瓶中，均按上述操作方法，分別制備相應的混合原料藥（5∶1）溶液和單一成分溶液。

2 結(jié)果

對照品溶液和系統(tǒng)適用性溶液高效液相色譜圖見圖1。從圖中可以看出，克拉維酸鉀和阿莫西林鈉能夠很好地分離，滿足系統(tǒng)適用性試驗要求。

圖1 高效液相色譜圖

在室溫約25 ℃的情況下，以即刻（oh）的測定值作為100%進行計算，分別計算不同企業(yè)兩個濃度 的配伍液中主要成分阿莫西林鈉（A）和克拉維酸鉀（B）在不同時間的含量變化。見表1～2。

從表1～2可見，不同廠家的產(chǎn)品，配伍后溶液含量變化無明顯差異。配伍后，溶解體積越大的藥液，含量下降速度越慢；放置10 min，阿莫西林鈉含量下降10%左右、克拉維酸鉀含量下降15%左右，放置30 min，兩種成分含量下降均大于15%，已不符合2020年版《中華人民共和國藥典》規(guī)定，其中克拉維酸含量下降速度大于阿莫西林的下降速度。

在室溫約25 ℃的情況下，以即刻（oh）的測定值作為100%進行計算，分別計算兩個濃度的原料藥阿莫西林鈉、克拉維酸鉀和混合原料藥在不同時間的含量變化。見表3～4。

從表3～4可見，混合原料藥與表1中粉針制劑含量變化的規(guī)律基本一致，而單一成分原料藥阿莫 西林鈉和克拉維酸鉀含量的變化與粉針制劑的不同。單一成分，在前10 min，阿莫西林鈉和克拉維酸鉀含量下降很快；10 min后，隨著放置時間的延長，阿莫西林鈉含量呈下降趨勢，并且初始濃度越高的藥液含量下降速度越快，而克拉維酸鉀含量測定值相對穩(wěn)定。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，單一成分阿莫西林鈉藥液含量下降速度與混合原料藥相比，下降速度變慢，即使放置3 h，其含量與混合原料藥液放置0.5 h時相近。

表1 不同企業(yè)產(chǎn)品在不同時間測定的含量結(jié)果(0.9%氯化鈉注射液稀釋到20 ml)

表3 原料藥在不同時間測定的含量結(jié)果(0.9%氯化鈉注射液稀釋到20 ml)

3 討論

不同的溶媒對藥物穩(wěn)定性會產(chǎn)生影響，注射用抗菌類藥物一般選擇含葡萄糖或氯化鈉的溶劑作為溶媒。研究表明，注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀在與葡萄糖配伍后穩(wěn)定性極差，分解速度較快，易發(fā)生不良反應事件，嚴重影響臨床治療[2-3,9,13]。而且占日新等[3]研究人員參考藥物說明書、《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》（2010年版）和《新編藥物學》（17版）得出合理性評價標準，即注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀推薦的稀釋溶劑為0.9%氯化鈉注射液，所以本試驗僅考察了0.9%氯化鈉注射液對其穩(wěn)定性的影響。

表2 不同企業(yè)產(chǎn)品在不同時間測定的含量結(jié)果(0.9%氯化鈉注射液稀釋到10 ml)

表4 原料藥在不同時間測定的含量結(jié)果(0.9%氯化鈉注射液稀釋到10 ml)

時間與藥物的穩(wěn)定性有著密切的關(guān)系。嚴燁[13]研究發(fā)現(xiàn)阿莫西林鈉克拉維酸鉀與氯化鈉配伍后的藥液（相當于靜脈滴注濃度），在3 h內(nèi)（藥物輸注時間）穩(wěn)定性較高，含量下降均在10%以內(nèi)。祝璇等[2]考察了阿莫西林鈉克拉維酸鉀配制后，藥液放置時間對阿莫西鈉、克拉維酸鉀含量的影響，發(fā)現(xiàn)隨著時間的延長，含量均下降，建議配制好的注射液應在3 h以內(nèi)、30 min左右完成滴注。本試驗按照臨床實際配制粉針的方法，取本品1.2 g加入0.9%氯化鈉注射液10 ml或20 ml，考察了放置時間對阿莫西林鈉克拉維酸鉀含量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，放置時間對該藥的含量影響很大，10 min時，除表1中廠家4以外，其他藥品含量已不符合2020年版《中華人民共和國藥典》規(guī)定；并且通過進一步考察單一成分阿莫西林鈉和克拉維酸鉀含量隨著時間的變化，發(fā)現(xiàn)阿莫西林鈉含量隨著時間的延長緩慢下降，但克拉維酸鉀10 min后，含量趨于穩(wěn)定，說明配伍液的穩(wěn)定性并非其中單一成分引起，而是兩種成分共同作用結(jié)果，這與祝璇等[2]的研究結(jié)果基本一致。

藥液濃度是影響藥液穩(wěn)定性的重要因素。江建兵[14]研究配伍液的濃度對阿莫西林鈉克拉維酸鉀色澤的影響，得出濃度越高色澤變化越明顯。張勇等[11]臨床配藥發(fā)現(xiàn)，加0.9%氯化鈉注射液量過少，致使該藥溶解變黃的可能性加大。本試驗以臨床配藥時加0.9%氯化鈉注射液10 ml或20 ml作為溶媒，考察了不同濃度下藥液含量的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：濃度的高低與含量的變化密切相關(guān)，濃度越高，即稀釋用溶媒的體積越小，含量下降得越快，藥液越不穩(wěn)定。這也與本試驗過程中觀察到的藥液色澤變化一致。

溫度是影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。王松等[7]研究人員發(fā)現(xiàn)，該藥置于高溫（60 ℃）、高濕及強光照射條件下放置5 d和10 d，克拉維酸雜質(zhì)明顯增加，影響藥品的質(zhì)量。張靖賢等[12]的研究表明，該藥低溫穩(wěn)定性考察結(jié)果明顯優(yōu)于溫度37 ℃，制劑應低溫保存。本試驗研究過程中，均在室溫約25 ℃條件下進行，關(guān)于不同的溫度對制劑質(zhì)量的影響，有待進一步研究。

綜上所述，注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀與0.9%氯化鈉注射液配伍后，濃度越高，時間越長，含量變化越快。并且通過進一步研究單一成分原料藥發(fā)現(xiàn)，阿莫西林鈉和克拉維酸鉀兩者相互作用會加快藥液含量的變化。為保證藥品安全、有效、及時地使用于患者，建議臨床靜脈注射使用時，1）臨用現(xiàn)配，減少放置時間，2）在西林瓶容量允許的情況下，應盡量增大初次溶解所用的0.9%氯化鈉注射液體積，并立即稀釋至規(guī)定用量，3）臨床使用時，應密切關(guān)注該產(chǎn)品溶解后的顏色變化，如藥液色澤發(fā)生明顯顏色變化，應舍棄不用。