韓 藝，韓宇博，鄒國良，隋艷波，董新禹，劉 莉

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管科，黑龍江哈爾濱 150040）

冠心病是冠狀動脈性心臟病的簡稱，亦稱為缺血性心臟病，臨床上分為5 型，即無癥狀型、心絞痛型、心肌梗死型、缺血性心肌病型和猝死型，其中以冠心病心絞痛型較為常見。冠心病心絞痛的病理機制為動脈粥樣硬化或血管內(nèi)壁斑塊的形成導(dǎo)致管腔狹窄或血液流變學(xué)改變，從而發(fā)生冠狀動脈循環(huán)障礙，進而影響心肌細胞的血液供應(yīng)。冠心病心絞痛的主要臨床癥狀是發(fā)作期胸部不適或后胸骨陣發(fā)性壓痛等，影響患者的生活質(zhì)量，嚴重者可出現(xiàn)心肌梗死甚至危及患者生命［1］。冠心病心絞痛在中國已是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。中國患冠心病心絞痛的指數(shù)較往年大幅提升，主要是由于高血壓病、高脂血癥、糖尿病等冠心病心絞痛致病危險因素的患病情況急劇惡化［2］。目前臨床主要采用抗凝、強心、舒張血管、調(diào)脂等綜合方案治療［3］，常規(guī)西藥治療可以起到一定療效，但也有一定毒副作用，而中藥副作用小且治療效果顯著，為臨床提供了新的治療思路。

中醫(yī)藥常作為西醫(yī)治療冠心病心絞痛的補充和替代，中西醫(yī)結(jié)合治療可以提高冠心病心絞痛治療的療效，降低冠心病心絞痛的發(fā)病率，避免西醫(yī)治療的不良反應(yīng)和副作用。理氣活血滴丸是我國自主研發(fā)的中藥新藥，用于治療冠心病心絞痛，是基于中醫(yī)理論和現(xiàn)代制備技術(shù)的中成藥制劑。由大果木姜子、冰片（天然冰片）、川芎、薤白四味中藥組成，具有寬胸散結(jié)、理氣活血的作用［4］。目前已有一定數(shù)量的關(guān)于理氣活血滴丸聯(lián)合西藥對冠心病心絞痛的RCT 實驗，但尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。本研究旨在評價理氣活血滴丸聯(lián)合西藥治療冠心病心絞痛的療效，以期為臨床應(yīng)用理氣活血滴丸治療冠心病心絞痛提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。因理氣活血滴丸聯(lián)合西藥治療冠心病心絞痛的臨床隨機對照試驗較少，無法對結(jié)局指標進行更具有說服力的亞組分析，所以只對相關(guān)指標進行了Meta 分析。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

使用計算機在中文數(shù)據(jù)庫（中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫）中以“理氣活血滴 丸”、“心 絞 痛”、“冠 心 病”、“冠 心 病 心 絞 痛”、“胸痹”等為關(guān)鍵詞進行檢索；在英文數(shù)據(jù)庫（PubMed、Embase、Web of Science，Cochrane Library）中 以“Lifting qi and activating blood drop pills”、“Li qi huo xue dropping pills”、“Coronary heart disease”、“CHD”、“angina pectoris”、“random control trial”等。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進行。

1.2 納入與排除標準

1.2.1研究類型 理氣活血滴丸治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗（RCT），不限制出版社的等級及地區(qū)，限制語言僅為中文或英文。

1.2.2研究對象 納入研究對象必須是診斷為冠心病心絞痛病人，診斷標準參照《缺血性心臟病的命名及診斷標準》［5］中冠心病心絞痛的相關(guān)診斷標準。

1.2.3干預(yù)措施 對照組：采用西醫(yī)常規(guī)治療，西藥種類、劑量、療程不限。干預(yù)組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合理氣活血滴丸。

1.2.4結(jié)局指標 臨床療效、心絞痛癥狀療效、心絞痛發(fā)作次數(shù)、血清炎性指標白細胞介素-6（IL-6）、血清炎性指標白細胞介素-18（IL-18））、高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、內(nèi)皮功能指標一氧化氮（NO）。

1.2.5排除標準 研究類型為動物實驗、藥理研究的文獻；合并嚴重的心、肝、腎功能不全和藥物過敏患者的文獻；對照組和治療組包括針灸、手術(shù)或其他治療手法的文獻；有明顯數(shù)據(jù)錯誤的文獻；數(shù)據(jù)缺失的文獻；語種為非中文或英文的文獻；重復(fù)發(fā)表的文獻；未公開發(fā)表的文獻。

1.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

使用Cochrane5.1.0 手冊推薦的“偏倚風(fēng)險評估”工具對納入的臨床隨機對照研究進行了“偏倚風(fēng)險評估”。根據(jù)隨機序列生成、分配隱藏、對病人、參與者實施盲法、結(jié)果評估者實施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他偏倚等。兩位研究人員分別對納入的隨機對照試驗給出低風(fēng)險、不清楚或高風(fēng)險的評估結(jié)果，并在完成后兩人對各自的結(jié)果分別進行交叉檢查。若兩位研究員對結(jié)果有異議，則交由第三人進行偏倚風(fēng)險評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

使用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)絡(luò)提供的RevMan5.4 軟件對納入的文獻數(shù)據(jù)進行Meta 分析。計量變量（連續(xù)變量）當同一干預(yù)措施的測量方法或單位相同時，則將加權(quán)均數(shù)差（WMD）用作統(tǒng)計，否則，將標準平均差（SMD）用作統(tǒng)計。計數(shù)變量相對風(fēng)險度（RR）用作效應(yīng)量分析統(tǒng)計量。使用χ2檢驗（檢測水準α ＝0.1）判斷納入研究中的異質(zhì)性，當P≥0.1 且I2≤50%時，研究數(shù)據(jù)的異質(zhì)性是較低，應(yīng)使用固定效應(yīng)模型；當P＜0.1 且I2＞50% 時，表明研究數(shù)據(jù)存在明顯的異質(zhì)性，應(yīng)使用異質(zhì)性隨機效應(yīng)模型并進一步分析異質(zhì)性的來源。如果存在明顯的臨床異質(zhì)性，則進行亞組分析。如果臨床異質(zhì)性明顯但不能進行亞組分析，則不能進行Meta 分析，只能使用描述性分析。當納入的研究中的主要數(shù)據(jù)指標數(shù)量大于10 時，應(yīng)使用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

根據(jù)以上搜索條件，共獲得相關(guān)文獻87 篇。仔細閱讀全文根據(jù)納入標準和排除標準進行篩選，只有9 篇文獻符合納入標準［6-14］，見表1。觀察組使用理氣活血滴丸聯(lián)合西藥治療，共包括491 例患者。對照組僅采用西藥常規(guī)治療，共包括491 例患者。文獻篩選流程見圖1。

表1 納入研究的基本信息Tab 1 Basic information of literature included

2.2 納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果

隨機分配方法方面，1 項研究為高風(fēng)險［8］，按就診時間先后、住院編號及臨床治療意愿法隨機。7項研究僅提及隨機，未具體說明隨機分配方案［6，9-14］。1 項研究為低風(fēng)險［7］，報告了具體隨機分組法，包括隨機數(shù)字表法分配。隨機分配方案隱藏，盲法方面及其他偏倚來源等均不清楚，結(jié)果數(shù)據(jù)完整性和選擇性報告均為低風(fēng)險。納入研究的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見圖2。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效 納入5 項臨床隨機對照試驗報告的臨床療效［6-10］。每項研究均具有同質(zhì)性（P=0.90，I2=0%）使用同質(zhì)性固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析。結(jié)果表明，干預(yù)組的臨床療效優(yōu)于對照組［RR=1.20，95%CI（1.12，1.29），P＜0.000 01］，見圖3。

2.3.2 心絞痛癥狀療效 納入3 項臨床隨機對照試驗報告的心絞痛癥狀療效［11-13］，每項研究均具有同質(zhì)性（P=0.85，I2=0%），使用同質(zhì)性固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析，結(jié)果表明，干預(yù)組的心絞痛癥狀療效優(yōu)于對照組［RR=1.17，95%CI（1.07，1.29，P=0.001］，見圖4。

2.3.3 心絞痛發(fā)作次數(shù) 納入3 項臨床隨機對照試驗報告的心絞痛發(fā)作次數(shù)［8，13，14］，每項研究均具有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=97%），使用異質(zhì)性隨機效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析。；結(jié)果表明，干預(yù)組的心絞痛發(fā)作次數(shù)低于對照組［SMD=-2.26，95%CI（-4.10，-0.42），P=0.002］，見圖5。

2.3.4 IL-6 納入3 項臨床隨機對照試驗報告的IL-6［6，9，11］，每 項 研 究 均 具 有 異 質(zhì) 性（P=0.11，I2=55%），使用異質(zhì)性隨機效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析，結(jié)果表明，干預(yù)組的白細胞介素-6 低于對照組［MD=-4.65，95%CI（-6.91，-2.39），P＜0.000 1］，見圖6。

2.3.5 IL-18 納入3 項臨床隨機對照試驗報告的IL-18［9，10，12］，每 項 研 究 均 具 有 同 質(zhì) 性（P=0.23，I2=32%），使用同質(zhì)性固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析，結(jié)果表明，干預(yù)組的IL-18 低于對照組［MD=-2.53，95%CI（-2.84，-2.22），P＜0.00001］，見圖7。

2.3.6 HS-CRP 納入4 項臨床隨機對照試驗報告的 高 敏C 反 應(yīng) 蛋 白［6，9，11，14］，如 圖。每 項 研 究 均 具 有異質(zhì)性（P=0.08，I2=55%）。使用異質(zhì)性隨機效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析，結(jié)果表明，干預(yù)組的HS-CRP低于對照組［MD=-1.28，95%CI（1.81，-0.75），P＜0.000 01］，見圖8。

2.3.7 NO 納入3 項臨床隨機對照試驗報告的內(nèi)皮功能指標一氧化氮［8，11，14］，每項研究均具有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=96%），使用異質(zhì)性隨機效應(yīng)模型

進行統(tǒng)計分析，結(jié)果表明，干預(yù)組的內(nèi)皮功能指標NO 高于對照組［MD=8.03，95%CI（0.93，15.14），P=0.03］，見圖9。

2.3.8 藥物不良反應(yīng) 共有2 篇文獻中出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。1 項研究中對照組頭暈頭痛1 例、消化道不適3 例、皮疹1 例；干預(yù)組頭暈頭痛2 例、消化道不適5 例。1 項研究中對照組嘔吐2 例、腹痛3例、皮疹2 例；干預(yù)組上腹不適2 例、皮疹1 例。見表2。

表2 藥物不良反應(yīng)發(fā)生事件Tab 2 Adverse reaction events of the drug used

2.3.9 敏感性分析 對所有納入研究的結(jié)局指標進行逐一排查，尋找異質(zhì)性來源。在對IL-6 這一指標進行敏感性分析時，發(fā)現(xiàn)排除史銘等［11］的研究，異質(zhì)性降低（P＜0.000 01，I2=0%），結(jié)果顯示，干預(yù)組的IL-6 明顯低于對照組［MD= -5.82，95%CI（-6.92，-4.71），P＜0.000 01］。在對IL-18 這一指標進行敏感性分析時，發(fā)現(xiàn)排除翁嬌等［9］的研究，異質(zhì)性降低（P＜0.000 01，I2=0%），結(jié)果顯示，干預(yù)組的IL-18 低于對照組［MD=-2.66，95%CI（-3.01，-2.31），P＜0.000 01］。在對HS-CRP 這一指標進行敏感性分析時，發(fā)現(xiàn)排除李艷等［6］的研究，異質(zhì)性降低（P＜0.000 01，I2=0%），結(jié)果顯示，干預(yù)組的HS-CRP 低于對照組［MD=-1.53，95%CI（-1.93，-1.14），P＜0.000 01］。在對NO 這一指標進行敏感性分析時，發(fā)現(xiàn)排除史銘等［11］的研究，異質(zhì)性降低（P＜0.000 01，I2= 0%），結(jié)果顯示，干預(yù)組的NO 高 于 對 照 組［MD=4.23，95%CI（2.49，5.97），P＜0.000 01］。最終結(jié)果與排除異質(zhì)來源之前的結(jié)果沒有顯著差異。分析其他指標的異質(zhì)性時，異質(zhì)性變化不大，不一一列出。異質(zhì)性分析結(jié)果表明，本研究結(jié)果相對穩(wěn)定，具有參考價值。

2.3.10 發(fā)表偏倚 因單個結(jié)局指標納入的研究較少，故本研究未進行發(fā)表偏倚檢測。

3 討論

近年來，我國冠心病心絞痛的發(fā)病率顯著提升，臨床患者發(fā)作時的癥狀已不僅僅局限于心臟前部區(qū)域疼痛，甚至已嚴重影響了他們的心理狀態(tài)和生活質(zhì)量。目前，臨床常用治療冠心病心絞痛的藥物主要是硝酸甘油、β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑等西藥。但這些西藥的長期使用可能會引起諸如胃腸道出血，心率過緩或血壓過低等副作用，并且長期療效不令人滿意。因此，十分有必要找到一種副作用少且療效顯著的心絞痛治療方案。

冠心病心絞痛屬于中醫(yī)“胸痹”范疇。中醫(yī)認為，“胸痹”的主要是由于氣血虧虛和血瘀阻滯心脈所致，心臟前區(qū)疼痛的發(fā)病機理是由于體內(nèi)氣、血、陰、陽虧虛，痰濁、寒凝、氣滯、血瘀阻滯心臟脈絡(luò)導(dǎo)致“不通則痛”。理氣活血滴丸具有益氣溫陽、活血化瘀的功效，可切實減輕患者的臨床癥狀。理氣活血滴丸中的主要成分為苗藥中大果木姜子，研究發(fā)現(xiàn)在房顫的大鼠模型及急性心肌缺血的大鼠模型中對心肌損傷有保護作用［15，16］。冰片有開竅醒神、清熱止痛的作用，基于現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究發(fā)現(xiàn)冰片中有3 種對治療冠心病有重要療效的靶點，切實做到靶向治療，藥到病除［17］。薤白具有行氣導(dǎo)滯、通陽散結(jié)的功效，可消除血瘀，保證血液循環(huán)的通暢。另一主要成分川芎具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功能，現(xiàn)代研究證明川芎具有促進血液循環(huán)、抗炎、抗凝血擴血管作用，它可以顯著降低全血和血漿的粘度，抑制血小板聚集，增加冠狀動脈血流量，改善心臟微循環(huán)，并減少斑塊形成［18］，并且川芎對心腦血管內(nèi)皮細胞具有保護作用，是治療胸痹時可選擇的最佳藥物之一［19］。四味藥物結(jié)合在一起，可促進氣血循環(huán)、協(xié)調(diào)氣血，起到祛瘀、通氣、止痛的作用。

本文通過對納入9 項研究進行Meta 分析，結(jié)果顯示：干預(yù)組在提高臨床療效、心絞痛癥狀療效方面明顯優(yōu)于對照組，表明理氣活血滴丸可以有效改善冠心病心絞痛患者的臨床癥狀。當機體發(fā)生炎癥反應(yīng)時會導(dǎo)致斑塊破裂及不穩(wěn)定，高敏C 反應(yīng)蛋白的增高提示血管炎癥水平較高，致使動脈斑塊的不穩(wěn)定，高敏C 反應(yīng)蛋白作為有效的獨立的心血管疾病預(yù)測指標［20］，干預(yù)組均優(yōu)于對照組，表明理氣活血滴丸可以有效抑制機體炎癥反應(yīng)；血管內(nèi)皮功能的改變和冠心病心絞痛密切相關(guān)［21］，內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能的損傷是動脈粥樣硬化斑塊形成的重要原因，也是血管病變的最早標志，NO 可引起血管擴張、改善心肌供血［21］，干預(yù)組均高于對照組，表明理氣活血滴丸可有效改善血管內(nèi)皮功能；IL-6、IL-18 是反映動脈粥樣硬化演化的重要標志物［22］，且對遠期心血管事件具有預(yù)測價值，干預(yù)組均低于對照組，表明理氣活血滴丸可有效抑制機體炎癥反應(yīng)，對心肌具有保護作用；本研究結(jié)果顯示，理氣活血滴丸可一定程度提高冠心病心絞痛的臨床療效，并能降低IL-6、IL-18、HS-CRP 水平和心絞痛發(fā)作次數(shù)，提高NO 的水平和心絞痛癥狀療效，說明理氣活血滴丸對冠心病心絞痛有較好的治療作用，還可改善患者的生活質(zhì)量，延緩疾病進展，在冠心病心絞痛治療中有一定的臨床應(yīng)用價值。在安全性方面，有2 項研究報道了不良反應(yīng)，對照組出現(xiàn)胃腸道不適8 例，頭暈1 例，皮疹3 例。干預(yù)組出現(xiàn)胃腸道不適8 例，頭暈頭痛2 例，胃腸道不適7 例，皮疹1 例。干預(yù)組未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，且干預(yù)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，提示理氣活血滴丸治療的安全性相對較高。

綜上所述，冠心病心絞痛患者在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合理氣活血滴丸，可以有效改善冠心病心絞痛患者臨床療效、心絞痛癥狀療效、心絞痛發(fā)作次數(shù)、內(nèi)皮功能NO 指標，降低血清炎性指標白細胞介素-6、白細胞介素-18、高敏C 反應(yīng)蛋白。

但由于所含原始研究的文獻質(zhì)量較低且所含樣本數(shù)量有限、對照措施不同、西醫(yī)常規(guī)治療所包含的藥物種類較多，所以各研究間一致性不高。此篇薈萃分析也有一些局限性：（1）本文納入的9 項研究中，均未提及盲法及分配隱藏，有1 項研究使用了隨機數(shù)字表法，其余研究均未描述隨機方法，這使得研究的質(zhì)量較差；所有研究未說明患者失訪或退出情況，與臨床實際情況不符，數(shù)據(jù)可能存在不真實性；藥物劑量不同、干預(yù)時間的長短、指標測量的差異可能導(dǎo)致研究的異質(zhì)性增大。所以需要更多多中心、大樣本、雙盲等高質(zhì)量的隨機對照臨床試驗來進一步證實，以便更好地指導(dǎo)臨床用藥。（2）本研究納入的研究數(shù)目較少，納入的研究均發(fā)表在中國，人群均為中國人群，甚至中國的小部分地區(qū)，目前本研究結(jié)論是否也同樣適用于其他地區(qū)或其他人種尚不清楚。（3）同時，由于語言能力的限制，本研究檢索范圍僅限于中文和英文文獻，可能會忽略其他語言的研究或報告。因此上述研究結(jié)論仍須更多高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗和高質(zhì)量的文獻來證明，為現(xiàn)代臨床提供更可靠的治療依據(jù)。

作者貢獻度說明：

韓藝：研究設(shè)計，實施研究，采集及統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)，文章撰寫等；韓宇博：工作指導(dǎo)、文章內(nèi)容審閱；鄒國良：工作指導(dǎo)、技術(shù)支持等；隋艷波：工作指導(dǎo)、技術(shù)支持等；董新禹：采集及統(tǒng)計數(shù)據(jù)等；劉莉：研究設(shè)計，工作指導(dǎo)、文章審閱等。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。