張富,吳光耀,林曉東,李松湖,彭家茵,黃玫婷,黃亮(東莞康華醫(yī)院消化內(nèi)科,廣東 東莞 523000)
潰瘍性結(jié)腸炎(UC)為慢性非特異性腸道炎癥性疾病,病灶主要位于直腸與結(jié)腸,病程多在4至6周以上,易持續(xù)或反復(fù)發(fā)作,臨床癥狀可見腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重,可有腸外(皮膚、黏膜、眼、關(guān)節(jié)、肝膽等)表現(xiàn)及全身相關(guān)癥狀,其中黏液膿血便尤為常見[1-2]。田音[3]研究表明:UC治愈難度較大,治療后復(fù)發(fā)率較高,具有較高的癌變率,與結(jié)腸癌的發(fā)生存在緊密的聯(lián)系。Singh S調(diào)查結(jié)果表明[4]:UC發(fā)病多與地區(qū)、經(jīng)濟(jì)發(fā)展有關(guān),常發(fā)生在青壯年期,而我國好發(fā)于20~49歲人群中??扇苄缘哪そY(jié)合型TNF-α為具有生物學(xué)活性的促炎細(xì)胞因子,而英夫利昔單抗為人-鼠嵌合型單克隆抗TNF-α抗體,可在體內(nèi)與其進(jìn)行特異性結(jié)合,引起反信號效應(yīng),抑制其與TNF-α受體結(jié)合,并失去活性,從而減輕組織的炎癥損傷,并加快受損組織修復(fù)[5]。微生物制劑雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片可幫助調(diào)節(jié)腸道菌群平衡,恢復(fù)腸道微生態(tài)學(xué)穩(wěn)態(tài),抵抗消化酶消化作用;同時雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片粘附、定植于腸道黏膜,促進(jìn)腸道黏膜組織生長,降低黏膜通透性,恢復(fù)其生理屏障作用[6-7]。本研究以中重度UC患者為對象,探討雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合英夫利昔單抗在中重度UC患者中的療效及安全性。報道如下。
1.1 一般資料回顧性分析2020年2月至2021年1月我院收治的中重度UC患者96例,隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組各48例。對照組中男28例、女20例;年齡43~77(58.23±5.61)歲;病程1~7(3.35±0.68)年;病灶部位:全結(jié)腸型15例、左半結(jié)腸型18例,右半結(jié)腸型12例、直乙狀結(jié)腸型3例;嚴(yán)重程度:中度31例、重度17例。觀察組中男29例、女19例;年齡44~78(60.31±5.65)歲;病程1~8(3.67±0.72)年;病灶部位:全結(jié)腸型12例、左半結(jié)腸型19例、右半結(jié)腸型13例、直乙狀結(jié)腸型4例;嚴(yán)重程度:中度30例、重度18例。兩線患者性別、年齡、病程、病灶部位、嚴(yán)重程度等一般資料比較,無顯著差異(P>0.05),具有可比性。
1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合UC診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],并經(jīng)腸鏡或組織病理學(xué)檢查確診;(2)病情均為中度或重度,對于類固醇類藥物存在抵抗、依賴;(3)均無雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片、英夫利昔單抗藥物過敏史或禁忌癥,患者均可耐受。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)放射性腸炎、克羅恩病或器質(zhì)性疾病者;(2)伴有其他類型腸道疾病者;(3)患有血液系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)疾病者;(4)特殊生理期女性;(5)不配合或無法跟蹤隨訪者。
1.3 方法兩組患者完成相關(guān)臨床檢查,并加強(qiáng)健康宣教。對于急性期患者盡可能減少腸內(nèi)營養(yǎng)干預(yù),緩解期給予患者合理飲食,避免飲食刺激、辛辣食物;逐漸停用5-氨基水楊酸類制劑與潑尼松藥物使用。
1.3.1 對照組采用英夫利昔單抗治療,注射用英夫利昔單抗(荷蘭Janssen Biologics B V,國藥準(zhǔn)字SJ20171001),選取5 mg/kg劑量,于0、2、6、14周給藥。
1.3.2 觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片治療,注射用英夫利昔單抗用法用量同對照組;雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字S19980004)口服,2 g/次,3次/天,連續(xù)服用14周(1個療程)。療程完畢后完成12個月門診隨訪。
1.4 臨床觀察指標(biāo)(1)潰瘍性結(jié)腸炎活動度。兩組治療前、治療7周、14周后采用潰瘍性結(jié)腸炎活動性Mayo評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級評分,包括排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡下所見及醫(yī)生臨床評估4個分項,每個分項按嚴(yán)重程度從無到重計分為0~3分,總分12分,其中臨床緩解(總分≤2分,且無單個分項評分>1分),輕度活動(3~5分),中度活動(6~10分),重度活動(11~12分)[8];(2)炎癥相關(guān)指標(biāo)。兩組治療前、治療14周后測定患者腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗;測定患者C反應(yīng)蛋白(CRP)水平,采用免疫比濁法;測定患者血沉(ESR),采用魏氏法[9-10];(3)安全性及復(fù)發(fā)率。記錄兩組用藥期間不良反應(yīng)(腹脹、皮疹過敏及納差)發(fā)生率;兩組治療后隨訪12個月,記錄患者隨訪4、8、12個月的復(fù)發(fā)情況。
1.5 統(tǒng)計學(xué)處理數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理。計量資料采用(±s)表示,采用非參數(shù)檢;計數(shù)資料以[n(%)]表示,行χ2檢驗。P<0.05示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 兩組治療前后潰瘍性結(jié)腸炎活動性Mayo評分比較治療前,兩組潰瘍性結(jié)腸炎活動性Mayo評分比較,差異無統(tǒng)計意義(P>0.05);治療7周和14周后,兩組潰瘍性結(jié)腸炎活動性Mayo評分得到明顯改善,且觀察組治療7周和14周后潰瘍性結(jié)腸炎活動性Mayo評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。
表1 兩組治療前后潰瘍性結(jié)腸炎活動性Mayo評分比較(±s)
表1 兩組治療前后潰瘍性結(jié)腸炎活動性Mayo評分比較(±s)
組別觀察組對照組t P n 48 48治療前10.17±1.33 10.08±1.15 0.355 0.724治療7周后6.79±1.21 8.25±1.02 6.392 0.00治療14周后2.54±0.61 4.44±0.83 12.780 0.00 F 8.582 12.184 P 0.00 0.00
2.2 兩組治療前后炎癥相關(guān)指標(biāo)比較治療前,兩組各炎癥相關(guān)指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計意義(P>0.05);兩組治療14周后TNF-α、IL-6、CRP、ESR水平明顯降低,IL-10水平明顯升高,且觀察組TNF-α、IL-6、CRP、ESR低于對照組(P<0.05);IL-10水平高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表2 兩組治療前后炎癥相關(guān)指標(biāo)比較(±s)
表2 兩組治療前后炎癥相關(guān)指標(biāo)比較(±s)
組別觀察組對照組t P n 48 48 TNF-α(pg/ml)治療前32.41±4.31 32.44±4.13 0.035 0.972治療14周后14.56±3.29 21.59±4.12 9.238 0.00 IL-6(pg/ml)治療前89.79±5.45 89.81±5.39 0.018 0.986治療14周后60.38±4.21 79.37±4.63 21.024 0.00 IL-10(pg/ml)治療前43.38±5.61 43.41±5.36 0.027 0.979治療14周后72.17±7.84 60.13±6.52 8.181 0.00
組別觀察組對照組t P n 48 48 CRP(mg/L)治療前50.21±5.61 50.61±5.33 0.358 0.721治療14周后22.17±4.29 35.09±5.12 13.401 0.00 ESR(mm/h)治療前47.30±4.92 47.64±4.99 0.336 0.738治療14周后8.16±2.14 16.68±2.69 17.172 0.00
2.3 兩組安全性及復(fù)發(fā)率比較兩組用藥期間不良反應(yīng)(腹脹、皮疹過敏及納差)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計意義(P>0.05);兩組隨訪4、8個月復(fù)發(fā)率比較,差異無統(tǒng)計意義(P>0.05);觀察組隨訪12個月復(fù)發(fā)率低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。
表3 兩組安全性及復(fù)發(fā)率比較[n(%)]
UC屬于是臨床常見及多發(fā)病,其發(fā)病常受到多種因素的影響,對患者健康與生存質(zhì)量有嚴(yán)重影響[11]。目前,臨床上對于UC治療以糖皮質(zhì)激素、氨基水楊酸制劑和免疫抑制劑為主,雖然能改善相關(guān)癥狀,延緩病情發(fā)展,但是上述藥物對于中重度UC效果不佳,停藥后患者復(fù)發(fā)率較高,影響患者預(yù)后[12]。
近年來,微生態(tài)制劑聯(lián)合英夫利昔單抗在UC患者中得到應(yīng)用,且效果較明顯[13]。故本研究對中重度UC患者應(yīng)用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合英夫利昔單治療,結(jié)果顯示:兩組治療7周和14周后潰瘍性結(jié)腸炎活動性Mayo評分得到明顯改善,且觀察組治療7周和14周后潰瘍性結(jié)腸炎活動性Mayo評分低于對照組(P<0.05),從本研究結(jié)果看出,雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合英夫利昔單抗能降低UC患者疾病活動度,利于患者恢復(fù)。相關(guān)研究顯示,英夫利昔單抗與具有生物學(xué)活性的可溶性與膜結(jié)合型的TNF-α具有高度親和力,能抑制其與TNF-α受體的結(jié)合與活化,引起其活性降低,阻斷由其導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄及產(chǎn)生生物學(xué)活性的胞內(nèi)信號啟動,最終促進(jìn)受損的炎癥組織修復(fù)[14]。因此,將英夫利昔單抗用于中重度UC患者中,能緩解患者癥狀,亦可預(yù)防停藥后的復(fù)發(fā),多數(shù)患者可從中獲益[15-16]。但是,英夫利昔單抗單一使用時期用藥的規(guī)范性及個體化治療之間存在辯證關(guān)系,常規(guī)劑量與療程給藥效果不佳者,可提高藥物劑量,縮短治療療程,但需進(jìn)一步研究與探討。雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片含有多種腸道益生菌,可調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂,緩解腸道功能失調(diào)等癥狀,并改善患者消化和免疫功能,抑制炎癥反應(yīng),提升營養(yǎng)物質(zhì)的吸收效果,促進(jìn)修復(fù)損傷的腸道黏膜,加快腸黏膜屏障功能恢復(fù)[17-18]。本研究中,兩組治療14周后TNF-α、IL-6、CRP、ESR水平明顯降低,IL-10水平明顯升高,且觀察組變化較對照組更明顯(P<0.05),從本研究結(jié)果看出,雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合英夫利昔單抗有助于清除體內(nèi)氧自由基,抑制炎性反應(yīng),維持腸道內(nèi)菌群穩(wěn)態(tài),于腸道黏膜粘附與定植,抵抗消化酶的消化作用,幫助患者恢復(fù)腸道菌群,保護(hù)受傷的腸黏膜,發(fā)揮輔助治療的目的。臨床上對中重度UC患者聯(lián)合雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片與英夫利昔單抗治療,兩者協(xié)同作用,并發(fā)揮自身優(yōu)勢,安全性較高,可降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。本研究中,兩組用藥期間不良反應(yīng)(腹脹、皮疹過敏及納差)發(fā)生率無統(tǒng)計差異(P>0.05),而觀察組隨訪12個月復(fù)發(fā)率更低(P<0.05),可見對中重度UC患者聯(lián)合雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片與英夫利昔單抗治療,安全性較高,能獲得良好的遠(yuǎn)期預(yù)后。
綜上所述,雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合英夫利昔單抗治療,有助于降低中重度UC患者疾病活動度,減少炎性介質(zhì),藥物安全性較高,能降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率,值得推廣應(yīng)用。