翟柏宇 謝興文 李鼎鵬 鐘建春 李 輝 李文廣 王小強(qiáng)

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省第二人民醫(yī)院/西北民族大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種全身性骨骼疾病，其特點(diǎn)是骨量低和骨組織微結(jié)構(gòu)退化，導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低和脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。OP隨著人口老齡化的增長(zhǎng)已逐漸發(fā)展成為50歲以上男性和女性的全球性健康問(wèn)題[1]。最新的OP流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)50歲以上人群及65歲以上人群OP患病率分別為19.2%和32.0%[2]。除了患者健康狀況受損、生命質(zhì)量降低之外，骨質(zhì)疏松癥及骨折治療也帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。研究[4]表明，2010年，我國(guó)骨質(zhì)疏松性相關(guān)骨折的衛(wèi)生財(cái)政支出約100億美元。預(yù)計(jì)2035年，骨質(zhì)疏松性相關(guān)骨折的預(yù)算支出約為200億美元，到2050年，骨質(zhì)疏松性相關(guān)骨折將增長(zhǎng)到約600萬(wàn)次，社會(huì)將承擔(dān)高達(dá)254億美元的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。OP在中醫(yī)學(xué)中無(wú)準(zhǔn)確定義，屬于“骨痿”“痿證”等范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》中詳細(xì)闡述了“痿證”的病因病機(jī)，并明確提出“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”的治療法則。本文旨在從中醫(yī)學(xué)及西醫(yī)學(xué)角度著手，從“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”論治OP，為臨床防治該疾病提供新的思路和方法。

1 “治痿獨(dú)取陽(yáng)明”與OP的理論淵源

1.1 OP與痿證的相關(guān)性 春秋戰(zhàn)國(guó)時(shí)代，《內(nèi)經(jīng)》就首先提出了“痿”概念?！梆簟庇袕V義及狹義之分：狹義的痿，即指肢體筋脈松弛，痿弱無(wú)力，不能隨意運(yùn)動(dòng)的一類病癥[5]，如《素問(wèn)·生氣通天論》云：“大筋軟短,小筋弛長(zhǎng),軟短為拘,弛長(zhǎng)為痿?！睆V義的痿，即指五臟因病變萎縮而致功能衰退[6]，如《素問(wèn)·痿論》云：“黃帝問(wèn)曰：五臟使人痿，何也？……發(fā)為骨痿?！薄端貑?wèn)·痿論》按五體分屬五臟，將痿證分為皮、脈、筋、肉、骨五痿。痿證的病因可通過(guò)《痿論》的五痿排序始肺終腎進(jìn)行分析，起于“五臟因肺熱葉焦，發(fā)為痿躄”，終至“骨枯而髓虛……骨痿者，生于大熱也”。根據(jù)對(duì)五痿癥狀之描述，五痿發(fā)病皆起于“五臟氣熱”，五臟氣熱灼耗津液，使五臟處于虛弱、干枯不潤(rùn)的狀態(tài)，終致五痿。骨痿為“五體痿”之一，結(jié)合《素問(wèn)·痿論》對(duì)骨痿的病機(jī)之論述：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿。”故骨痿之病因?yàn)槟I氣熱，骨痿之病機(jī)為骨枯髓減，骨痿之癥狀為腰脊不舉[7]?！端貑?wèn)》中骨痿以“腰脊不舉”“坐不能起”“足不任身”等為其癥狀特點(diǎn)，即腰髖酸軟無(wú)力，難于直立，坐臥時(shí)不能起身，站立時(shí)難以支撐身體，行動(dòng)困難。業(yè)內(nèi)醫(yī)家因OP與骨痿癥狀相似，即都有骨痛、骨折、骨變形等表現(xiàn)，故歸為“骨痿”這一疾病范疇[8]。

1.2 痿證與陽(yáng)明的相關(guān)性 “治痿獨(dú)取陽(yáng)明”首見(jiàn)于《素問(wèn)·痿論》，“陽(yáng)明”之義，其義有三，一為中焦脾胃之意，為水谷之海；二為足陽(yáng)明胃經(jīng)，以“多氣多血”為特點(diǎn)；三為臟腑運(yùn)化水谷精微功能的總體概括，常概述為“后天之本”“氣血生化之源”“五臟六腑之?！盵9]。《素問(wèn)·痿論》闡明了陽(yáng)明在治療痿證中的機(jī)理，即“陽(yáng)明者，五臟六腑之海，主潤(rùn)宗筋，宗筋主束骨而利機(jī)關(guān)也”，體現(xiàn)出宗筋的營(yíng)養(yǎng)源于脾胃運(yùn)化之精微，宗筋則起到保護(hù)骨骼，使全身關(guān)節(jié)靈活自如的作用。陽(yáng)明的功能主要體現(xiàn)在肌肉和骨骼上，在肌肉上，《太平圣惠方》曰“脾胃者……化為氣血……潤(rùn)養(yǎng)身形，榮于肌肉也……”，脾胃將精微物質(zhì)灌溉并溫養(yǎng)全身，使肌肉豐澤圓潤(rùn)，精力充沛；在骨骼上，《靈樞·決氣》中曰“谷入氣滿，淖澤注于骨”，脾胃運(yùn)化五谷，使氣血充沛，滲注于骨，充養(yǎng)和濡潤(rùn)骨髓，骨骼強(qiáng)韌，伸展有力。肌肉和骨骼的強(qiáng)壯堅(jiān)實(shí)皆賴于脾胃運(yùn)化之氣血，正如《靈樞·經(jīng)脈》所言“人始生……骨為干……肉為墻，谷入于脾胃，脈道以通，血?dú)饽诵小?，后天精微入于脾胃，以脈道為運(yùn)輸渠道，以脾胃運(yùn)化氣血，使骨骼為支撐，以肉筋約束保護(hù)骨骼關(guān)節(jié)?！镀⑽刚摗费浴捌⑻搫t肌肉削，肉削則骨枯”，脾健則四肢強(qiáng)勁，脾氣虛則四肢不用。正如近代陸瘦燕所言“獨(dú)取陽(yáng)明，以其為總機(jī)關(guān)，總機(jī)關(guān)修好，則四肢百脈皆為用矣”[10]，陽(yáng)明在痿證治療中的重要性不言而喻。

1.3 陽(yáng)明與OP的相關(guān)性 2020年《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識(shí)》指出，OP歸屬為“骨痿”“骨痹”“骨枯”等范疇，在其病機(jī)分型中也明確指出脾胃虛弱型[11]?！爸勿舄?dú)取陽(yáng)明”中“獨(dú)取陽(yáng)明”充分體現(xiàn)出脾胃在治療OP中的重要性，《靈樞·根結(jié)》云“痿疾者取之陽(yáng)明”，亦強(qiáng)調(diào)在OP治療中，無(wú)論是藥物治療，亦或是針灸治療，皆應(yīng)以脾胃為主。四肢肌肉皆賴于氣血以濡養(yǎng)，氣血皆賴于脾胃以化源。脾胃化生精微，潤(rùn)澤四肢肌肉，則肌肉飽滿厚實(shí)、骨骼強(qiáng)韌健壯。若脾胃虧虛，無(wú)力運(yùn)化水谷，先天之腎精元?dú)鉄o(wú)源以資養(yǎng)，腎虛精虧則筋骨失養(yǎng)，終致肉陷骨枯，痿弱無(wú)力。腎非后天之氣不能生，后天的水谷精微可濡養(yǎng)先天之精，此謂“后天以養(yǎng)先天”?！澳I主骨生髓”可謂OP的生理基礎(chǔ)理論，然而唯有脾胃運(yùn)化精微，使腎精充沛，方能供養(yǎng)骨髓，否則脾胃乏力，則腎精虧虛，骨髓空虛，終致OP的發(fā)生發(fā)展。正如陳士鐸《辨證錄·痿門(mén)》記載“胃氣一生，而津液自潤(rùn)，自能灌注腎精，分養(yǎng)骨髓矣”，李東垣《脾胃論》言：“脾病則下流于腎……則腎乏無(wú)力，是為骨蝕，令人骨髓空虛，足不能履也?！蓖醪氏嫉萚12]認(rèn)為，中醫(yī)“重象而輕器”，其特點(diǎn)在于一臟多能、一臟多元、多臟協(xié)同，中醫(yī)的“脾”重在功能，是西醫(yī)學(xué)中多個(gè)臟器的局部功能之和。清代唐容川是中西醫(yī)匯通的早期代表人物之一，對(duì)“脾胃”更有著精辟的論述，他認(rèn)為西醫(yī)重于機(jī)械解剖，而忽視其功能，中醫(yī)重于功能平衡，而忽視其形態(tài)剖析，創(chuàng)新性地用西醫(yī)的生理病理來(lái)闡釋中醫(yī)理論。中醫(yī)學(xué)的脾內(nèi)涵很廣泛，主要為消化系統(tǒng)的組織器官，主要概括為脾臟、胰腺及腔內(nèi)網(wǎng)膜、腸系膜等一切脂肪類物質(zhì)，并且與內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)有密切關(guān)系。五臟六腑、四肢百骸能夠利用食物中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)必須依賴脾胃運(yùn)化吸收，肌肉是臟器骨骼最為鄰近的組織之一，其特點(diǎn)是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)儲(chǔ)存大、代謝快，有著約束、活動(dòng)骨骼，保護(hù)、固定內(nèi)臟的功能，同時(shí)對(duì)機(jī)體的新陳代謝有著平衡調(diào)控作用。脾主運(yùn)化，生化乏源則四肢肌肉骨骼不能有充分的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以供能，致使肢體痿廢，肌肉內(nèi)陷，肌力下降，長(zhǎng)期臥床或活動(dòng)受限，骨量丟失導(dǎo)致OP風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。因而，古籍記載相關(guān)肌肉骨骼病變?nèi)纭肮潜浴薄肮丘簟钡染c脾胃關(guān)系密切。

2 “治痿獨(dú)取陽(yáng)明”與OP的現(xiàn)代研究

“陽(yáng)明”之義主指中焦脾胃，然不局限于此，小腸、大腸有受盛、腐熟、傳化水谷之職，共同完成化生氣血、營(yíng)養(yǎng)周身的功能。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，則蘊(yùn)意著消化系統(tǒng)與骨質(zhì)疏松的密切關(guān)系[14]。

2.1 基于“脾-肌肉-骨骼”軸分析“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”與OP “脾-肌肉-骨骼”軸機(jī)制較為復(fù)雜，主要指肌肉-(血管/神經(jīng))-骨骼及脾臟-肌肉之間的動(dòng)態(tài)平衡及相互調(diào)控，中醫(yī)學(xué)則主要基于“脾主肌肉”“骨肉不相親”理論進(jìn)行了相關(guān)論述[13,15]。骨骼肌和骨骼是肌肉骨骼系統(tǒng)的兩個(gè)主要組成部分。肌肉、骨骼作為一個(gè)有機(jī)整體，完成人體支撐及運(yùn)動(dòng)?！端貑?wèn)·太陰陽(yáng)明論》曰“……四肢皆稟氣于胃……四肢不得稟水谷氣……筋骨肌肉皆無(wú)氣以生，故不用焉”，因此，脾將水谷精微(營(yíng)養(yǎng)物質(zhì))的正常輸送將對(duì)肌肉骨骼生長(zhǎng)發(fā)育、生理功能意義重大。脾主運(yùn)化的過(guò)程有內(nèi)外之分，首先通過(guò)外運(yùn)化將食物經(jīng)胃腸道吸收消化轉(zhuǎn)化，再通過(guò)內(nèi)運(yùn)化將糖、蛋白等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在線粒體內(nèi)生物氧化，釋放能量，以達(dá)到為肌肉骨骼供能的目的。現(xiàn)代研究[16]表明，脾主要參與肌肉有氧代謝供能系統(tǒng)，通過(guò)食物在線粒體內(nèi)的生物氧化過(guò)程給予骨骼肌收縮活動(dòng)所需能量。由于肌肉和骨質(zhì)之間的解剖接近和代謝連接，骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(ASMI)是骨質(zhì)疏松癥的重要風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)[17]。對(duì)骨骼健康至關(guān)重要的機(jī)械力來(lái)自兩個(gè)主要來(lái)源：通過(guò)地面反作用力產(chǎn)生的外部重力載荷和通過(guò)肌肉收縮產(chǎn)生的內(nèi)部載荷?；顒?dòng)減少和肌肉收縮頻率降低會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮和骨丟失。Verschueren等[18]在一項(xiàng)針對(duì)居住在歐洲社區(qū)的中老年人的研究中發(fā)現(xiàn)，骨骼肌減少癥患者的骨密度顯著降低，與沒(méi)有骨骼肌減少癥的患者相比，他們更有可能患骨質(zhì)疏松癥。在另一項(xiàng)包括1308名65歲以上男性和1171名女性的研究亦證實(shí)了此觀點(diǎn)，即排除其他潛在危險(xiǎn)因素后，骨骼肌萎縮與骨質(zhì)疏松癥的高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[19]。通過(guò)研究肌肉和骨質(zhì)流失的時(shí)間進(jìn)程表明，肌肉和骨骼的變化是以肌肉萎縮先于骨量下降的方式發(fā)生的[20]。骨骼所承受的力學(xué)刺激對(duì)骨密度有重要影響，骨骼可以根據(jù)肌肉施加的機(jī)械載荷的變化來(lái)調(diào)整它們的質(zhì)量和結(jié)構(gòu)，這種機(jī)械觀點(diǎn)意味著肌肉功能的下降導(dǎo)致骨負(fù)荷的減少，最終導(dǎo)致骨丟失。骨密度下降正是肌肉骨骼系統(tǒng)調(diào)節(jié)失衡的結(jié)果[21]。

2.2 基于“腸道菌群-骨骼”軸分析“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”與OP 中醫(yī)并無(wú)“腸道菌群”一詞，也沒(méi)有與之對(duì)應(yīng)的概念，但腸道菌群存在于機(jī)體腸道中，其種群數(shù)量、結(jié)構(gòu)及功能與腸之功能及狀態(tài)息息相關(guān)。脾主運(yùn)化，腸主分清泌濁、傳導(dǎo)糟粕，二者共同參與食物消化?！端貑?wèn)·六節(jié)藏象論》曰：“脾、胃、大腸、小腸……能化糟粕……。”脾臟失常，可導(dǎo)致腸病、腸道內(nèi)環(huán)境改變，進(jìn)而引發(fā)腸道菌群紊亂，而腸道菌群紊亂影響機(jī)體骨代謝平衡，與骨質(zhì)疏松癥密切相關(guān)。研究[22]表明，調(diào)控“骨腸軸”成為防治OP的新手段，“腸骨軸”是指腸道微生物群和骨骼系統(tǒng)之間的通信，將其定義為腸道相關(guān)微生物群落或其合成的分子對(duì)骨骼健康的影響。腸道菌群可通過(guò)增加雌激素的生物利用度，在益生菌的幫助下增加骨量，從而對(duì)骨骼產(chǎn)生積極影響[23]。此外，腸道菌群可通過(guò)改變腸道通透性，增強(qiáng)維生素D對(duì)骨礦物質(zhì)吸收的促進(jìn)作用[24]。Liu等[25]發(fā)現(xiàn)將富含外源性益生菌Akk的腸道菌群移植到雙側(cè)卵巢切除小鼠體內(nèi)，或通過(guò)直接補(bǔ)充益生菌Akk可有效地逆轉(zhuǎn)卵巢切除引起的骨代謝失衡。益生菌Akk可通過(guò)分泌胞外囊泡進(jìn)入并積累到骨組織中，通過(guò)增強(qiáng)成骨活性和抑制破骨細(xì)胞形成起到抗骨質(zhì)疏松作用。另一項(xiàng)研究[26]發(fā)現(xiàn)，患有炎癥性腸病的老鼠骨質(zhì)疏松癥與大腸桿菌計(jì)數(shù)呈陰性相關(guān)，與乳酸桿菌和雙歧桿菌計(jì)數(shù)呈正相關(guān)。得出乳酸桿菌和雙歧桿菌治療可以通過(guò)影響相應(yīng)的細(xì)胞因子水平，有效緩解患有炎癥性腸病的大鼠的骨質(zhì)疏松癥癥狀。

3 基于“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”理論防治OP的臨床療效觀察

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，鎂、鉀、維生素C、維生素K、B族維生素、類胡蘿卜素、膳食蛋白質(zhì)也是骨骼健康的關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，除了在維生素D充足的情況下補(bǔ)鈣，高蛋白攝入對(duì)獲得骨峰及保持骨量有重要影響，具有預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用。因此，從“陽(yáng)明”論治，健運(yùn)脾胃是治療OP的重要方法之一。王巖等[27]采用健脾益氣法治療30例OP患者，發(fā)現(xiàn)患者中醫(yī)臨床癥候、腰椎的骨密度和近期疼痛均較西藥對(duì)照組明顯改善。鄭艷等[28]通過(guò)益腎健脾湯對(duì)慢性萎縮性胃炎大鼠血清骨硬化蛋白水平和骨礦物質(zhì)密度的影響，健脾類中藥可以通過(guò)改善腸道屏障提升血清降鈣素水平，降低血清甲狀旁腺激素水平，促進(jìn)骨礦化，提高骨礦含量，使單位體積內(nèi)骨質(zhì)含量增加，達(dá)到對(duì)骨骼健康的有益作用。賴滿香等[29]通過(guò)對(duì)OP用藥規(guī)律進(jìn)行分析,黃芪、白術(shù)、黨參、山藥、茯苓、川芎均有補(bǔ)氣健脾之效，其用藥頻次僅次于補(bǔ)腎藥。孔源等[30]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎健脾類中藥可有效防止OVX誘導(dǎo)的大鼠骨量丟失，其機(jī)制可能與下調(diào)MMP9、CTSKmRNA，上調(diào)RUNX2有關(guān)。張鴻秋等[31]通過(guò)對(duì)脾虛血瘀證OP用藥規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)，茯苓出現(xiàn)頻次所占比為72.3%，該藥直擊骨質(zhì)疏松癥之本虛——脾虛主證，使氣血調(diào)達(dá)，營(yíng)衛(wèi)通暢，經(jīng)絡(luò)得養(yǎng)，機(jī)體活動(dòng)靈活。現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)茯苓提取的化合物中含有抑制脂肪分化形成的膽固醇以及促進(jìn)成骨分化的作用，并來(lái)負(fù)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化和功能，這些可能是對(duì)骨質(zhì)疏松癥起到保護(hù)作用的機(jī)制[32]。此外有研究[33-34]發(fā)現(xiàn)，具有補(bǔ)氣健脾功效的中藥可通過(guò)內(nèi)源性合成和外源性吸收兩種途徑有效補(bǔ)充體內(nèi)維生素D3(VitD3)，升高血清骨鈣素濃度、促進(jìn)雌激素合成，提高骨骼骨量和維持正常骨結(jié)構(gòu)。通過(guò)臨床療效及藥理研究，健脾類中藥通過(guò)調(diào)節(jié)鈣及其他影響骨代謝的激素共同維持骨量，有效改善OP患者的臨床癥狀。

4 總結(jié)與展望

在過(guò)去50年里，對(duì)OP發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)有了重大進(jìn)展，包括各種有效的藥物治療的廣泛應(yīng)用，骨質(zhì)疏松癥不再被認(rèn)為是衰老的必然結(jié)果。然而，流行病學(xué)研究假設(shè)，全球范圍的年齡超過(guò)50歲的女性中有二分之一，男性中有五分之一將在一生中遭受骨質(zhì)疏松性骨折[35]。目前治療骨質(zhì)疏松癥有兩種基本的藥理學(xué)方法，一種主要通過(guò)減少骨吸收起作用的抗吸收藥物有雙膦酸鹽、降鈣素、雷洛昔芬和雌激素；另一種方法是骨合成代謝劑，目前都是基于甲狀旁腺激素或其類似物。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中，消化系統(tǒng)與骨質(zhì)疏松的密切相關(guān)，通過(guò)調(diào)控“骨腸軸”及“脾-肌肉-骨骼”軸防治OP，開(kāi)發(fā)更新治療OP的藥物，更適合特定類型，類如患有炎癥性腸病或慢性萎縮性胃炎的OP患者，具有更方便的給藥方式或給藥方案，甚至更大的療效，從而有效地對(duì)OP進(jìn)一步改善。本文從中醫(yī)“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”理論出發(fā)，探討“陽(yáng)明-痿證-OP”間相關(guān)性，并通過(guò)“骨腸軸”及“脾-肌肉-骨骼”軸研究其理論作用機(jī)制及臨床療效觀察，明確陽(yáng)明(脾胃)在OP治療中的重要性，從腸道菌群、“脾-肌肉-骨骼”兩種途徑介導(dǎo)，為OP的發(fā)病機(jī)制及防治提供新的參考。然而，“骨腸軸”及“脾-肌肉-骨骼”軸間機(jī)制研究仍有欠缺，尚無(wú)清晰的總體研究。關(guān)于在現(xiàn)代生物化學(xué)、分子途徑、分子生物學(xué)及信號(hào)通路的相關(guān)研究將是今后新的研究方向，這可能會(huì)探索出更有效的OP治療策略。