李廣欣，張梅

（1.濟寧醫(yī)學院，山東 濟寧 272029；2.濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院內分泌科，山東 濟寧 272029）

0 引言

身材矮小是生長激素缺乏（growth hormone deficiency，GHD）最突出的臨床表現(xiàn)，也是就診的主要原因[1]。身材矮小不僅會造成身體上的差異，也會造成心靈創(chuàng)傷，如性格內向、情緒不穩(wěn)定，以及學習社交障礙，甚至出現(xiàn)抑郁和自閉現(xiàn)象[2]。因此，恢復兒童的最終身高對于改善身材矮小所導致的身心問題及促進其健康成長至關重要。目前，可以實現(xiàn)這一目標的治療方法主要是外源性重組人生長激素替代療法[3]。然而，生長激素（growth hormone，GH）替代治療不僅可以增加GHD患者的身高，對體內代謝也會產生一定影響。成人GHD缺乏應用GH治療后對代謝的有益影響已被證實[4]，而此結論是否適用于兒童尚不確定，因此，本文就這一方面的研究進展做一探討。

1 GH治療對GHD兒童葡萄糖代謝的影響

生長激素通過肝臟、脂肪組織和肌肉三個對胰島素敏感的器官調節(jié)葡萄糖代謝。GH治療既可以通過激活葡萄糖-脂肪酸循環(huán)來增加未酯化脂肪酸，抑制周圍組織中葡萄糖的氧化，又能降低肝組織對胰島素的敏感性，造成胰島素抵抗，最終升高血糖[5]。意大利一項對GHD兒童隨訪3年的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，這些兒童經(jīng)GH治療1年后，糖化血紅蛋白顯著升高(P=0.0042)，OGTT試驗中胰島素水平顯著升高(0minP＜0.0001，60minP=0.0018，120minP=0.0003)，胰島素抵抗發(fā)生率明顯升高(P＜0.05)。但這些改變是暫時的，在之后2年的隨訪中糖代謝指標沒有進一步改變[6]。另有一項對118例GHD患兒長期應用GH治療的研究表明，在開始GH治療時，空腹和口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）期間胰島素濃度均顯著增加，同時空腹血糖也顯著增加，但OGTT試驗期間血糖濃度不變，在后續(xù)隨訪期間，發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白與基準值相比沒有顯著變化，且在正常范圍內，即使在GH治療前空腹血糖或糖耐量受損的患者中也是如此，并且GH治療期間發(fā)現(xiàn)的所有糖代謝異常指標在飲食干預后是可逆的，不會導致糖尿病[7]。文中還指出，GH對碳水化合物代謝的影響主要通過對胰島素敏感性的直接負向作用和胰島素樣生長因子-1(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)的間接正向作用，GH治療第1年IGF-1變化與GH治療第1、2、3年后的糖代謝參數(shù)之間均有顯著相關性。并且，在治療的第一年，IGF-1的升高可以作為GH治療期間高?；颊咛欠€(wěn)態(tài)受損的預測因素[7]。

然而，目前就矮小兒童GH治療對糖代謝影響的研究結果不一致，一些研究發(fā)現(xiàn)GH治療不會導致糖代謝指標的變化：Cencen Wang等[8]對17名GHD患兒皮下注射聚乙二醇-重組人生長激素，治療后每3個月檢測一次患兒的糖代謝指標，發(fā)現(xiàn)治療后空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義；與此一致的還有，中國76例基于不同體重指數(shù)分組的GHD兒童經(jīng)GH治療1年后，空腹血糖和空腹胰島素較治療前無改變[9]。造成結果不一致的原因可能是糖代謝可以用不同的標記物來評估，如上面所述的空腹血糖、空腹胰島素、OGTT試驗等，目前評估胰島素敏感性的金標準是高胰島素血糖鉗夾技術[10]，然而，鉗夾是一種有創(chuàng)且昂貴的手術，很難在臨床上常規(guī)應用，特別是在兒童中。因此，通過鉗夾獲得的胰島素敏感性的可靠數(shù)據(jù)非常稀少。而作為胰島素敏感性的血漿標記物：脂肪因子，如脂聯(lián)素和抵抗素，已應用于臨床。為了評估兩者的準確性，Alessandro Ciresi等[11]對23例GHD兒童進行1年GH治療，將鉗夾衍生指數(shù)與最常用的胰島素敏感性標記物脂聯(lián)素和抵抗素水平進行了比較，研究發(fā)現(xiàn)胰島素敏感性和脂聯(lián)素、抵抗素水平的變化之間缺乏相關性，也就是說，通過循環(huán)標志物進行胰島素敏感性評估是局限的。臨床工作中，OGTT試驗是評估糖代謝指標應用最廣泛的，且空腹和120分鐘的血清胰島素濃度被用作胰島素抵抗的標志。糖化血紅蛋白主要用于糖尿病患者的長期血糖控制，代表空腹和餐后血糖狀態(tài)，是糖尿病長期并發(fā)癥的重要預測因子，在兒童糖尿病中不推薦使用[7]，此外，被評估人群的異質性、不同劑量的GH以及不同的隨訪時間也會導致結果不同。因此，現(xiàn)在的結論是，GH治療可能會對短暫的增加GHD患兒胰島素抵抗、糖代謝異常，但未增加將來患糖尿病的風險[10]，且長期GH治療是安全有效的[12]，在使用中需關注葡萄糖代謝，尤其是存在糖尿病危險因素的兒童，至少每年進行一次OGTT試驗，這對評估血糖和胰島素水平是非常必要的[10]。

2 GH治療對GHD兒童脂代謝的影響

GH既可以誘導肝細胞和心肌細胞產生GH介質，也可以直接激活靶細胞產生生理降脂作用。GH通過激活胰島素敏感型脂肪酶，促進脂肪分解，增加未酯化脂肪酸和甘油三酯，降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，尤其是可降低四肢的脂肪含量[8]。成人GHD患者通常會因為脂代謝異常而出現(xiàn)動脈硬化指數(shù)增加，導致心血管事件的發(fā)生[13]。然而，有研究指出，動脈粥樣硬化是一種多因素疾病，其根源在于兒童時期。低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇水平被認為是大動脈內膜中層厚度的預測因子，在兒童階段，內皮已經(jīng)被激活，因此兒童時期脂代謝紊亂是動脈粥樣硬化的早期易感因素[14]。相似的結論還包括：青春期的非高密度脂蛋白膽固醇水平與成年后冠狀動脈鈣化的存在有很強的相關性[15]。因此更多關注兒童時期脂代謝狀況十分必要。對于GHD，無論是兒童還是成人，合理的GH治療均可改善脂代謝紊亂，降低動脈硬化指數(shù)，降低死亡率和心血管疾病風險，提高患者的生活質量[4,16]。

西班牙通過一項對36例GHD兒童為期6個月前瞻性隨訪研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)GH治療6個月后，膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、載脂蛋白B、總膽固醇(cholesterol total，TC)/高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和瘦素水平均下降，而脂聯(lián)素水平及體重指數(shù)沒有明顯變化，這說明GH治療在降低血脂水平的同時也會影響某些脂肪因子，如瘦素水平[17]。日本通過對48例GHD的矮小兒童進行三年的隨訪發(fā)現(xiàn)，GH治療降低了患兒的血清總膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇和LDL-C水平[18]。張薔等[19]對60例GHD兒童的對照研究發(fā)現(xiàn)，6個月后經(jīng)GH治療組甘油三酯(glycerin trilaurate，TG)、TC、LDL-C顯著降低，但HDL-C無顯著變化。Mingchen等人基于不同GH劑量治療60例GHD兒童發(fā)現(xiàn)，12個月后，GHD患兒TC、TG、LDL-C及大動脈內膜中層厚度顯著降低，HDL-C顯著升高，且大劑量組變化更明顯。重組人生長激素作用于肝臟，通過加強LDL-C受體表達，加快肝臟攝取LDL-C速度，使LDL-C合成減少，達到降脂目的[20]。因此，GH治療可以改善血脂水平，降低頸動脈內膜厚度，對心血管系統(tǒng)具有保護作用[14]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，GH治療除了降低血脂水平外還可以減少腹部肥胖，改善胰島素抵抗。中國將43例肥胖伴相對GHD的兒童分為GH治療組和未治療組進行分析，6個月后，治療組體重指數(shù)標準差評分較對照組顯著降低且GH治療降低了LDL-C、天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸氨基轉移酶水平，提高了HDL-C水平。這說明，GH替代治療可以改善肥胖者的身體成分，特別是在減少內臟脂肪方面，效果更為顯著[21]。此外，劉瑛等[9]基于不同體重指數(shù)對76例GHD兒童進行1年GH治療，發(fā)現(xiàn)超重組和肥胖組體重指數(shù)較治療前下降，更加證實這一結論。

3 GH治療對GHD兒童骨代謝的影響

GH/IGF-軸是骨穩(wěn)態(tài)的關鍵調節(jié)因子，是實現(xiàn)正常的縱向骨生長和骨量的中心。GH和IGF-1以內分泌、旁分泌或自分泌的方式調節(jié)成骨細胞、骨細胞和破骨細胞的功能，從而維持正常的皮質和松質骨特性[22]。已有研究證實，兒童期發(fā)病的成人GHD患者的總、皮質、小梁的體積骨密度、皮質面積、皮質厚度、小梁厚度以及脛骨和橈骨的骨小梁體積分數(shù)均顯著降低[23]。GH替代治療不僅在兒童時期可促進線性生長和健康發(fā)育，在成年后對正常的身體功能起著至關重要的作用，包括維持骨強度、肌肉體積等。GH治療后可增加皮質面積、皮質周長和皮質厚度促進骨皮質的形成以及減少松質骨的面積加快皮質化，來保持長骨的力學穩(wěn)定性，增強抗折能力[24]。GH介導的骨形成和骨質量的改變主要是由GH對肌肉的合成代謝作用引起的。根據(jù)肌肉-骨骼單位的假設，骨骼力量通過增加骨骼上的負荷來增加肌肉質量和力量[25]。因此，使用GH替代治療對骨密度和骨結構均有有益影響。

國內的研究已經(jīng)證實GH替代治療既可以提高腰椎、髖部骨密度的水平又能夠加快體內骨轉換速度，從而促進骨細胞不斷增殖[26-29]。國外的研究也得出相似的結論：Hongbo Yang等[24]對9名兒童期起病的成人生長激素缺乏癥患者進行為期24周的GH替代治療，發(fā)現(xiàn)GH治療顯著改善了脛骨遠端的體積骨密度和骨微結構，并伴隨著骨吸收生物標志物的增加。為了評估GH替代治療對骨密度和骨微結構的長期影響，Peter VA?UGA等[30]進行了一項長達10年的隨訪研究，指出GH替代治療除了對骨密度有積極影響外，還能降低了GHD患者的骨折風險。然而，目前關于GH替代治療對兒童期起病的成人生長激素缺乏骨代謝的影響研究結果不一致，因為有研究發(fā)現(xiàn)，嚴重GHD青少年在停用GH治療6個月后骨結構和密度穩(wěn)定。文中指出GH對骨骼的有害影響往往發(fā)生在較長的時間之后，即使在沒有GH治療的情況下，骨質量在短期內不會下降[25]。所以，在未來仍需要大規(guī)模的研究探討GH替代治療對骨代謝的短期及長遠影響。

綜上所述，目前的大部分研究認為GH替代治療可以改善GHD所導致的糖脂及骨代謝異常，只有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)GH治療對GHD所導致的代謝異常影響不大。因此，在未來，仍需要更大規(guī)模、更長時間的隨訪研究以確定GH替代治療對GHD患兒的遠期影響。