孫明江，謝宗義

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 400010）

0 引言

PD是一種慢性的、進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，其主要病理改變?yōu)橹心X黑質(zhì)多巴胺能（Dopamine,DA)神經(jīng)元的丟失導(dǎo)致紋狀體多巴胺含量減少，從而出現(xiàn)一系列運(yùn)動(dòng)障礙如震顫、姿勢不穩(wěn)、肌肉僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩等。神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)內(nèi)路易小體（Lewy Bodies，即α-突觸核蛋白沉積物）的堆積是PD的主要病理標(biāo)志。幽門螺旋桿菌感染是我國患病率較高的一種慢性疾病，研究發(fā)現(xiàn)近年來其感染率仍在不斷升高，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球約一半人群長期感染Hp。然而Hp感染可導(dǎo)致胃炎、胃潰瘍、胃腺癌和粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等疾病，同時(shí)可能影響多個(gè)胃外系統(tǒng)正常生理活動(dòng)，其中包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)[1]。目前研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)PD患者病程中伴有不同程度消化道功能障礙，如消化不良、便秘、排便功能障礙、大便失禁、惡心和腹痛等，其中便秘和排便功能障礙通常先于PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)[2-4]。Cersosimo MG等人解剖PD患者腸道標(biāo)本時(shí)發(fā)現(xiàn)，腸道神經(jīng)系統(tǒng)中存在大量異常沉積的α-突觸核蛋白（α-synuclein,α-syn），并推測PD患者的病理改變可能始于腸道，隨后沿腦腸軸逆向擴(kuò)散到大腦[5]。

1 幽門螺旋桿菌與帕金森病

1961年，在一項(xiàng)探索不同人群消化道潰瘍患病率的研究中，Schwab等人發(fā)現(xiàn)PD患者的消化道潰瘍發(fā)病率較健康同齡人群明顯增加，同時(shí)提出了消化道潰瘍患者較同齡人患帕金森病風(fēng)險(xiǎn)可能性增加的猜想[6]。在發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌和根除幽門螺桿菌的規(guī)范性藥物治療方案出現(xiàn)之前，迷走神經(jīng)切除術(shù)曾是治療消化性潰瘍病的重要方法之一，其原理為通過手術(shù)切除潰瘍區(qū)迷走神經(jīng)降低胃酸分泌的方式，達(dá)到治愈消化道潰瘍的目的。Lagoo J等人通過對(duì)比接受過迷走神經(jīng)干切斷術(shù)的患者與同齡健康人群發(fā)現(xiàn)，既往接受過迷走神經(jīng)干切斷術(shù)的患者患PD的風(fēng)險(xiǎn)較同齡人群下降，這一發(fā)現(xiàn)啟示腸道神經(jīng)系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)與功能完整性與PD發(fā)病有著密切的關(guān)系[7]。1999年，Charlett A等人設(shè)計(jì)了一項(xiàng)關(guān)于PD與幽門螺旋桿菌感染的大型對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD患者(n=33)幽門螺旋桿菌血清抗體陽性率約為對(duì)照組(n=78）的3倍，另有39名PD患者的同胞表現(xiàn)出步態(tài)和手部運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢異常等帕金森樣癥狀，且其幽門螺桿菌血清陽性率較健康對(duì)照組也明顯升高[8]。PD患者同胞臨床類似PD患者的異常表現(xiàn)或許與幽門螺旋桿菌家庭內(nèi)傳播相關(guān)，提示PD早期病變或許與幽門螺旋桿菌的感染密切相關(guān)。2012年，丹麥的一項(xiàng)大型研究發(fā)現(xiàn)根除幽門螺旋桿菌可降低罹患PD的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)指出胃炎和消化性潰瘍與PD的發(fā)病無明顯相關(guān)性[9]。然而，2018年臺(tái)灣的一項(xiàng)大型回顧性研究得出與之相反的結(jié)論，結(jié)果指出根除幽門螺桿菌并無法有效降低帕金森病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[10]。越來越多的數(shù)據(jù)表明幽門螺旋桿菌、消化道潰瘍與PD的發(fā)病有著緊密的聯(lián)系，現(xiàn)有研究結(jié)果更傾向于幽門螺旋桿菌的感染會(huì)增加罹患PD的風(fēng)險(xiǎn)及加重已患PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀的觀點(diǎn)，但具體影響程度仍需進(jìn)一步研究。

2 幽門螺旋桿菌影響帕金森病可能機(jī)制

幽門螺旋桿菌作為近幾年研究的熱點(diǎn)，已被證實(shí)與多種胃外疾病相關(guān)且其影響機(jī)制也逐漸被發(fā)現(xiàn)。但幽門螺旋桿菌與PD之間的聯(lián)系機(jī)制尚不清楚，初步認(rèn)為是多方面、多因素的。

2.1 幽門螺旋桿菌對(duì)多巴胺類藥物的影響

左旋多巴(L-dopa)是治療PD的主要藥物，其可通過多巴脫羧酶轉(zhuǎn)化為神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺，提高腦內(nèi)多巴胺有效濃度，達(dá)到改善患者癥狀的目的。在一項(xiàng)納入了65名PD患者的臨床試驗(yàn)中，Lee, Won Yong等人發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌陽性患者對(duì)左旋多巴治療的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)比幽門螺旋桿菌陰性患者差[11]。大量研究指出幽門螺桿菌粘附素可直接與左旋多巴結(jié)合，影響多巴胺正常吸收，導(dǎo)致PD患者癥狀波動(dòng)[12-14]，而根治幽門螺桿菌可提高PD患者血漿左旋多巴水平[15]。一項(xiàng)研究幽門螺旋桿菌感染與PD癥狀及藥物改善效果的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，幽門螺旋桿菌感染陽性的PD患者較未感染的對(duì)照組患者相比運(yùn)動(dòng)障礙更嚴(yán)重，且服用左旋多巴后藥物起效時(shí)間會(huì)推遲，且“開”狀態(tài)（指運(yùn)動(dòng)癥狀可控制）的時(shí)間會(huì)明顯縮短。更有趣的是感染陽性的PD患者行正規(guī)抗幽門螺旋桿菌治療后，運(yùn)動(dòng)波動(dòng)癥狀較治療前明顯改善[16]。幽門螺旋桿菌可引起慢性胃炎及胃潰瘍等消化系統(tǒng)疾病，感染所導(dǎo)致的胃酸分泌異常是否也參與影響多巴胺類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，其具體機(jī)制尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 幽門螺旋桿菌與毒素作用

幽門螺旋桿菌可產(chǎn)生多種毒素，目前已發(fā)現(xiàn)的有空泡細(xì)胞毒素A（VacA）、細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（CagA）等，相應(yīng)毒素可導(dǎo)致胃粘膜損傷甚至發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，Weller等人發(fā)現(xiàn)帕金森病的預(yù)測概率與血清CagA免疫印跡檢測陽性有關(guān)[17]。此外，Wunder及其團(tuán)隊(duì)在腦膜炎患者的腦脊液中檢測到一種58 kDa的幽門螺桿菌抗原，提示該抗原可通過血腦屏障(Blood-brain barrier，BBB)[18]。Altschuler曾推測幽門螺旋桿菌可分泌一種化學(xué)結(jié)構(gòu)類似四氫吡啶（一種用于誘導(dǎo)PD動(dòng)物模型的化合物）的毒素，毒素可能引起大腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的大量丟失導(dǎo)致PD的發(fā)病，但目前仍未真正在PD患者腦脊液或腸道組織中提取這一毒素[19]。人體感染幽門螺旋桿菌后，體內(nèi)膽固醇可發(fā)生糖基化改變生成膽固醇葡萄糖苷，從而顯示出一種神經(jīng)毒性作用，其與蘇鐵屬植物種子中的蘇鐵毒素有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，該物質(zhì)進(jìn)一步引起腦內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)元變性，導(dǎo)致帕金森病的發(fā)生[20]。蘇鐵毒素可通過劑量和時(shí)間依賴的方式觸發(fā)神經(jīng)元凋亡，通過影響活性氧水平和呼吸損傷線粒體，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生病理性改變，常用于實(shí)驗(yàn)中誘導(dǎo)PD大鼠模型[6,21,22]。這些膽固醇葡萄糖苷可能會(huì)被腸內(nèi)的膽固醇再攝取受體檢測到，它們最終會(huì)穿過血腦屏障，對(duì)血腦屏障造成直接的神經(jīng)毒性。在之前的研究中，Bjorkhem I等人已在PD患者的腦脊液中檢測到膽固醇葡萄糖苷的存在[23]，因此，膽固醇苷可能直接作為PD的神經(jīng)毒素。幽門螺旋桿菌雖絕大多數(shù)寄生于胃部粘膜，但其可通過釋放的毒素以及將膽固醇轉(zhuǎn)化為膽固醇苷引起體內(nèi)一系列化學(xué)反應(yīng)影響神經(jīng)系統(tǒng)正常生理機(jī)構(gòu)及功能，應(yīng)該進(jìn)一步研究作為PD毒性的潛在因素。

2.3 幽門螺旋桿菌與炎癥反應(yīng)

幽門螺旋桿菌感染可導(dǎo)致胃部慢性炎癥狀態(tài)，局部炎癥逐漸發(fā)展為全身性炎癥，炎癥因子如白細(xì)胞介素 (interleukin, IL-1）和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF-α）等可能穿過血腦屏障，通過體液或迷走神經(jīng)傳入途徑介導(dǎo)神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致PD癥狀和病理的進(jìn)一步惡化[24]。Suwarnalata G等人發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌陽性的PD患者自身抗體種類及濃度與未感染者相比有明顯差別，多表現(xiàn)為異常自身抗體的出現(xiàn)及原有自身抗體數(shù)量的異常[6]；Dobbs SM等人也提出幽門螺旋桿菌相關(guān)抗原可以直接進(jìn)入大腦造成多巴胺能神經(jīng)元的損傷的觀點(diǎn)[25]。兩種學(xué)說均贊成幽門螺旋桿菌的感染會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)正常的免疫功能，導(dǎo)致神經(jīng)元不可逆損傷。James Parkinson通過對(duì)比PD患者與健康正常人群的神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞活化與促炎介質(zhì)(細(xì)胞因子和趨化因子)為特征的慢性神經(jīng)炎癥與PD病理改變密切相關(guān)，其中小膠質(zhì)細(xì)胞活化多數(shù)情況先于運(yùn)動(dòng)缺陷及多巴胺能神經(jīng)退行性變出現(xiàn)，與神經(jīng)元功能障礙和非運(yùn)動(dòng)癥狀的進(jìn)展密切相關(guān)[26,27]。近年研究表明HP可以通過血腦屏障，直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，通過線粒體凋亡途徑引起細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致帕金森病的發(fā)生[21]。因此，血腦屏障功能受損可能是帕金森病發(fā)病的“始動(dòng)環(huán)節(jié)”，幽門螺桿菌的感染誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和神經(jīng)毒性物質(zhì)大量分泌并穿透血腦屏障進(jìn)入腦脊液，使得小膠質(zhì)細(xì)胞異?；罨瑢?dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生不可逆改變。另外，HP感染通過影響微生物短鏈脂肪酸的信號(hào)傳遞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化和促進(jìn)α-synuclein蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥而干擾腸道微生物和宿主之間的動(dòng)態(tài)平衡[22,28]。小腸細(xì)菌生長過度對(duì)HP產(chǎn)生替代或協(xié)同作用，引發(fā)腸道神經(jīng)系統(tǒng)的退行性變[29]。此外，HP感染會(huì)引起體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，由于同源性表位的存在，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)組分發(fā)生交叉反應(yīng)，損害神經(jīng)組織，也導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展[23]，這也可能是幽門螺旋感染導(dǎo)致帕金森病的機(jī)制之一。

2.4 幽門螺旋桿菌的播散

第三種可能是幽門螺桿菌偶爾會(huì)“寄生”在人體細(xì)胞內(nèi)，并可能“搭乘”單核細(xì)胞或其他類型的細(xì)胞穿過血腦屏障進(jìn)入腦脊液后，直接造成神經(jīng)元的損傷。但目前為止，并未在人類腦脊液中發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌的存在[30]。

2.5 幽門螺旋桿菌與腸道菌群關(guān)系

正常的腸道菌群結(jié)構(gòu)對(duì)維持人體免疫、代謝、內(nèi)分泌等生理功能十分重要，腸道菌群失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致糖尿病、肥胖、中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行病等許多疾病的發(fā)生[2]。眾所周知，腸道菌群會(huì)影響血腦屏障的通透性。幽門螺旋桿菌感染可改變腸道菌群的正常結(jié)構(gòu)及功能，主要體現(xiàn)為腸道防御功能下調(diào)與小腸滲透性增加，從而影響胃腸道上皮細(xì)胞、免疫系統(tǒng)，以及包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的腸道神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理功能[25]。異常的腸道菌群可能通過小腸炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)及細(xì)胞毒性反應(yīng)等途徑，誘導(dǎo)α-突觸核蛋白異常聚集和錯(cuò)誤折疊[2,25]。Scheperjans等對(duì)PD患者及健康人群大便樣本進(jìn)行焦磷酸測序，發(fā)現(xiàn)PD患者與健康人群存在明顯的腸道菌群差異，例如與健康對(duì)照組相比PD患者的普雷沃氏菌科豐度水平下降77.6%，同時(shí)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)以姿勢步態(tài)障礙為主的PD患者腸桿菌科的細(xì)菌數(shù)量遠(yuǎn)多于以震顫為主的PD患者[31]。普雷沃細(xì)菌是一類參與腸道黏膜層黏蛋白合成的菌群，具有刺激神經(jīng)組織的短鏈脂肪酸纖維發(fā)酵的獨(dú)特功能。因此，普雷沃菌科細(xì)菌的減少可能引起黏液合成減少和腸道通透性增加，導(dǎo)致胃腸道與細(xì)菌抗原和毒素接觸增加，從而誘導(dǎo)α-突觸核蛋白過表達(dá)甚至錯(cuò)誤折疊[32]。腸道菌群移植試驗(yàn)更直觀地體現(xiàn)了腸道菌群對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響，接受PD病人腸道菌群移植的小鼠模型運(yùn)動(dòng)障礙較抑制前明顯加重，而接受健康人群腸道菌群移植的小鼠則無明顯運(yùn)動(dòng)功能變化[6]。目前為止，因?yàn)槭茉S多變量，如飲食、吸煙、種族、性別和年齡影響等因素，PD患者腸道菌群特征尚未達(dá)成共識(shí)，但不可否認(rèn)的腸道菌群的改變與PD的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的聯(lián)系。

3 結(jié)論

綜上所述，目前已有大量研究顯示幽門螺桿菌感染與PD的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有著密切的聯(lián)系，推測幽門螺旋桿菌可能通過多種機(jī)制啟動(dòng)α-突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊，并借助腦-腸軸逆向傳播，最終導(dǎo)致帕金森病的發(fā)生，但具體機(jī)制目前尚不清楚。除此之外，有待研究的問題還有很多，例如幽門螺旋桿菌對(duì)PD的影響是否與不同基因型幽門螺旋桿菌相關(guān)，根除幽門螺旋桿菌的藥物是否影響帕金森病癥狀體征以及幽門螺旋桿菌與其他腸道菌群相互影響機(jī)制等。因此，將來在帕金森病的臨床研究中，以腸道菌群如幽門螺旋桿菌等為靶點(diǎn)，通過調(diào)整菌群結(jié)構(gòu)、改善菌群功能等方式，我們也許能夠找到更好的改善帕金森病癥狀的治療方法。