張作凱，吳征臻

（1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院第二附屬學(xué)院，四川 南充 637000）

0 引言

目前我國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤是肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌占比約80%[1]，是我國(guó)一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]，肺癌已成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤將導(dǎo)致全球癌癥相關(guān)死亡率升高的主要原因[3]，每年約180萬(wàn)新增診斷為肺癌，并且研究表明肺癌的5年生存率為4%-17%不等[4]。在美國(guó)大約160000人死于肺癌，約占癌癥死亡人口的1/3[5]。研究表明肺癌中非小細(xì)胞肺癌占新診斷為肺癌的85%，吸煙仍然是導(dǎo)致該疾病的主要危險(xiǎn)因素，而且大多數(shù)患者為該疾病的晚期階段[6]。由于肺癌發(fā)病率高，以及輔助檢查的陽(yáng)性率與特異性的提高，如早期篩查的胸部CT，電子支氣管鏡病理活檢、經(jīng)皮穿刺技術(shù)，而且穿刺活檢敏感性和特異性分別為97%和100%，穿刺活檢主要的并發(fā)癥是氣胸，和肺癌的早期診斷，氣胸這種并發(fā)癥是可處理及所接受的，必要時(shí)行閉式引流等對(duì)癥處理[7]，及其它檢查手段，甚至在新型冠狀病毒肺炎[8]的大量流行的大背景下，核酸檢測(cè)以及胸部平掃作為入院新冠肺炎常規(guī)篩查，肺癌的檢出率得以提高，肺癌一定程度得以早發(fā)現(xiàn)。有研究表明建議有30年吸煙史，長(zhǎng)期吸煙或已戒煙15年的成人，年齡在55歲到88的人群進(jìn)行常規(guī)肺癌篩查[9]，而且歐洲聯(lián)盟表明低劑量CT篩查肺癌，可降低肺癌的死亡率及挽救患者生命[10]。新發(fā)現(xiàn)的肺癌約有39%可以通過(guò)胸腔鏡手術(shù)或開(kāi)胸手術(shù)治療，輔以化療和免疫治療[11]，胸腔鏡手術(shù)也叫電視輔助胸腔手術(shù)，是一種微創(chuàng)手術(shù)，20世紀(jì)90年代已成為非小細(xì)胞非癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)[12]，標(biāo)準(zhǔn)的肺癌手術(shù)報(bào)告肺葉切除術(shù)、單肺切除術(shù)、縱膈淋巴結(jié)清掃等，然而術(shù)后并發(fā)癥是不可避免的，常見(jiàn)的肺不張、術(shù)后出血、肺部感染、心律失常、胸膜支氣管瘺以及較為少見(jiàn)的腦梗死[13]，胸腔鏡下肺葉切除術(shù)術(shù)后腦梗死是肺葉切除術(shù)術(shù)后立即發(fā)生或一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生的血栓性腦梗死，有研究表明術(shù)后30天是急性腦栓塞的高危階段，日本的多中心研究研究表明術(shù)后腦梗死發(fā)生率為0.868%[14]，該并發(fā)癥隨肺癌的發(fā)病率以及人口老齡化的進(jìn)程有所增加，因此胸腔鏡肺葉切除術(shù)并發(fā)腦梗死的并發(fā)癥應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。

1 有關(guān)胸腔鏡下肺葉切除術(shù)術(shù)后腦梗死的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

Ohtaka, K研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)時(shí)間和左肺上葉切除術(shù)是肺靜脈血栓形成及并發(fā)腦梗死的高危獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肺癌術(shù)后輔以化療也是肺靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素[15]。Wang Z等人研究發(fā)現(xiàn)接受肺癌切除術(shù)的患者中，其年齡大于70歲，肺功能中的第一秒用力呼氣量預(yù)測(cè)值小于70%以及合并心血管疾病是胸腔鏡手術(shù)并發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)后因素[16]。Yamamoto等人一項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為左肺上葉切除術(shù)是胸腔鏡手術(shù)術(shù)后并發(fā)腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。Muranishi Y等人回顧性研究表明胸腔鏡術(shù)后腦梗死的發(fā)生是和胸腔鏡肺葉切除術(shù)術(shù)后并發(fā)心房顫動(dòng)導(dǎo)致的，縱膈淋巴結(jié)清掃被認(rèn)為是術(shù)后心房顫動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這類患者術(shù)后并發(fā)腦梗死的發(fā)生率高[18]，還有學(xué)者認(rèn)為術(shù)后腦梗死的高危因素是肺靜脈殘端血栓形成有關(guān)，認(rèn)為肺靜脈殘端長(zhǎng)度以及殘端形狀是血栓形成的高危因素[19]，然而Riddersholm S等人研究認(rèn)為非小細(xì)胞肺癌肺葉切除術(shù)或肺切除術(shù)在30天內(nèi)卒中風(fēng)險(xiǎn)高，但認(rèn)為術(shù)后卒中的發(fā)生是由于肺靜脈栓塞形成的高危因素有待進(jìn)一步研究[20]。我國(guó)學(xué)者Xie N等人前瞻性研究表明左肺切除術(shù)和左肺上葉切除術(shù)都是術(shù)后腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，并且糖尿病也肺葉切除術(shù)術(shù)后腦卒中的一個(gè)重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]，還有學(xué)者認(rèn)為肺靜脈血栓炎癥反應(yīng)導(dǎo)致術(shù)后腦梗死的發(fā)生[22]。近期有學(xué)者報(bào)道過(guò)4例右肺肺葉切除術(shù)術(shù)后，急性腦梗死的報(bào)道[23]，認(rèn)為左肺上葉切除術(shù)是術(shù)后并發(fā)腦梗死的主要高危因素，并不能說(shuō)明其他肺葉切除不會(huì)導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生，有待進(jìn)一步研究。

總之，目前胸腔鏡下肺葉切除術(shù)術(shù)后腦梗死的危險(xiǎn)因素有主要有左肺上葉切除術(shù)、左肺肺葉切除術(shù)、手術(shù)時(shí)間、心房顫動(dòng)、糖尿病、年齡大于70歲的患者、肺功能第一秒用力呼吸量小于70%、合并有心血管疾病、肺靜脈血栓形成、肺靜脈殘端過(guò)長(zhǎng)及形狀、血栓炎癥反應(yīng)、以及更少見(jiàn)的右肺葉切除術(shù)、肺腫瘤栓塞危險(xiǎn)因素都有可能導(dǎo)致血栓性腦梗死的發(fā)生。肺癌發(fā)病率高、死亡率高，以及胸腔鏡手術(shù)已廣泛應(yīng)用肺癌根治術(shù)[24]，因此胸腔鏡下肺葉切除術(shù)術(shù)后腦梗死的發(fā)生率將有所提高，術(shù)后腦梗死的危險(xiǎn)因素的研究與明確對(duì)術(shù)后病人的預(yù)防與治療至關(guān)重要。

2 有關(guān)胸腔鏡肺葉切除術(shù)術(shù)后腦梗死發(fā)生的時(shí)間特點(diǎn)

胸腔鏡下肺葉切除術(shù)術(shù)后腦梗死可發(fā)生在術(shù)后早期，以及術(shù)后晚期。為了更好的預(yù)防肺葉切除術(shù)術(shù)后腦梗死的發(fā)生，總結(jié)肺葉切除術(shù)后并發(fā)腦梗死的時(shí)間規(guī)律。Kitajima A等人報(bào)道過(guò)一例一名70歲女性因轉(zhuǎn)移性肺癌行左肺上葉切除術(shù)術(shù)后30小時(shí)并發(fā)急性腦梗死的個(gè)案分析[25]。Kobayashi Y等人報(bào)道過(guò)一名66歲的男性患者在接受左肺上葉切除術(shù)術(shù)后2天后并發(fā)腦梗死的病例[26,27]。Tanimura N等人報(bào)道過(guò)一名76歲男性因肺癌接受左肺上葉切除術(shù)術(shù)后3天并發(fā)腦梗死的個(gè)案報(bào)道。Kimura等人回顧性研究發(fā)現(xiàn)接受肺癌術(shù)后在住院期間急性缺血性卒中發(fā)生在術(shù)后4天內(nèi)有3例，術(shù)后4天有1例。Hattori回顧性研究表明80%的腦梗塞發(fā)生在肺癌切除術(shù)術(shù)后第4天[28]。Yamamoto T等人回顧性研究研究肺癌肺葉切除術(shù)術(shù)后30天內(nèi)腦梗死的患者中平均發(fā)生腦梗死的平均時(shí)間為3.3天，一般在1-9天內(nèi)發(fā)生腦栓塞[17]。Shiozaki E等人報(bào)道過(guò)1例接受左肺上葉切除術(shù)術(shù)后19天突然出現(xiàn)左側(cè)完全偏癱，經(jīng)MR檢查發(fā)現(xiàn)大腦中動(dòng)脈閉塞[29]。Riddersholm等人研究表明接受肺葉切除術(shù)或肺切除術(shù)手術(shù)30天內(nèi)是腦卒中的危險(xiǎn)階段[20,30]。因此接受胸腔鏡肺葉切除術(shù)的患者在30天內(nèi)應(yīng)預(yù)防腦梗死的發(fā)生，尤其接受胸腔鏡左肺上葉切除術(shù)后4天內(nèi)的患者。

3 胸腔鏡肺葉切除術(shù)術(shù)后腦梗死的機(jī)制

研究表明肺癌切除術(shù)后腦栓塞的機(jī)制是通過(guò)心房顫動(dòng)與肺靜脈殘端兩個(gè)途徑，肺癌誘導(dǎo)的高凝狀態(tài)可通過(guò)這兩個(gè)途徑誘導(dǎo)形成血栓，進(jìn)一步血栓脫落遂血液循環(huán)栓塞全身血管，當(dāng)血栓栓塞在大腦中動(dòng)脈等其他血管時(shí)，就會(huì)發(fā)生缺血缺氧性腦病。有研究表明肺癌的高凝狀態(tài)，可能是由于肺癌產(chǎn)生的唾液酸，一種粘蛋白[31]，它通過(guò)激活組織因子，啟動(dòng)外源性凝血途徑，最終激活凝血酶，瀑布性反應(yīng)，最終活化血小板和纖維蛋白，形成血栓，也研究表明肺靜脈血栓是由Trousseau綜合征導(dǎo)致血栓形成的，這是一種罕見(jiàn)副腫瘤綜合征。目前學(xué)者認(rèn)為是一種動(dòng)脈、靜脈癌癥相關(guān)的凝血病[31]。

3.1 肺靜脈血栓形成

血栓形成的機(jī)制一般與以下三個(gè)因素密切相關(guān)，包括內(nèi)皮損傷、血流動(dòng)力學(xué)改變、高凝狀態(tài)，有研究表明內(nèi)皮損傷對(duì)心臟及動(dòng)脈血栓的影響最大。血管內(nèi)皮損傷后暴露的ECM，這種物質(zhì)會(huì)誘導(dǎo)血小板粘附與活化，甚至功能失調(diào)的血管內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生一定水平的促凝因子如血小板粘附因子，血流的改變可進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，一定程度增加了血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。在血栓形成過(guò)程中血小板發(fā)揮著重要作用，血小板粘附后會(huì)釋放一種顆粒，顆粒中含有一種名為血小板衍生生長(zhǎng)因子[32]，這種生長(zhǎng)因子不僅在血栓形成中發(fā)揮重要作用，而且能促進(jìn)肺癌的發(fā)生。有研究表明中心粒細(xì)胞在肺靜脈血栓形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用，手術(shù)后的炎癥反應(yīng)，是由細(xì)胞因子風(fēng)暴引起的，也是形成血栓的前環(huán)境[33]，并且手術(shù)后炎癥反應(yīng)能刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生組織因子，激活外源性凝血途徑，形成血栓[34]。

3.2 肺靜脈殘端學(xué)說(shuō)

有研究表明肺靜脈的獨(dú)特解剖關(guān)系與肺靜脈血栓形成有關(guān)，是因?yàn)榉戊o脈直接與左心臟系統(tǒng)相連，易形成血栓，這一解剖關(guān)系能解釋胸腔鏡肺葉切除術(shù)術(shù)后并發(fā)腦栓塞[35]。有研究表明肺靜脈殘端長(zhǎng)度及形狀也容易形成血栓，但肺靜脈殘端太短，可能會(huì)并發(fā)心臟填塞，是一種更為少見(jiàn)比腦梗死更嚴(yán)重的并發(fā)癥[36]，因此肺葉切除術(shù)肺靜脈殘端的合適長(zhǎng)度有待進(jìn)一步研究。有學(xué)者認(rèn)為肺葉切除術(shù)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致的血栓形成[37]。

3.3 心房顫動(dòng)學(xué)說(shuō)

心房顫動(dòng)是胸腔鏡肺葉切除術(shù)術(shù)后早期發(fā)生的常見(jiàn)并發(fā)癥[38]。有相關(guān)研究表明肺葉切除術(shù)術(shù)后并發(fā)心房顫動(dòng)約10%-30%，也有回顧性研究表明在胸科手術(shù)心房顫動(dòng)的發(fā)生率約14%-20%[39]，總的來(lái)說(shuō)肺葉切除術(shù)并發(fā)心房顫動(dòng)是比較高的。心房顫動(dòng)形成血栓機(jī)制一般是在左心房，特別是發(fā)生在左心耳部位的心房顫動(dòng)，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究表明在心臟手術(shù)中行左心耳封塞術(shù)后發(fā)生血栓事件明顯較常規(guī)心臟手術(shù)降低[40]，這種類型的心房顫動(dòng)易導(dǎo)致的血流紊亂，易形成血栓，誘發(fā)血栓性腦梗死。有研究表明大約有20%-25%的缺血性腦卒中是有心房顫動(dòng)導(dǎo)致的[41]。

因此胸腔鏡下肺葉切除術(shù)術(shù)后腦梗死的發(fā)生可能與術(shù)后心房顫動(dòng)及肺靜脈血栓形成有關(guān)。

4 胸腔鏡下肺葉切除術(shù)術(shù)腦梗死的預(yù)防

有研究建議肝素抗凝隨后給予阿司匹林抗血小板是預(yù)防腦栓塞或已經(jīng)發(fā)生腦梗死的選擇[42,43]。Mizukami等人研究行血管解剖前行中央血管結(jié)扎術(shù)能降低腦梗死的發(fā)生，可預(yù)防早期腦梗死的發(fā)生[44]，Ikeda H等人認(rèn)為肺葉切除術(shù)后腦梗死，通過(guò)血管內(nèi)再灌注療法切除血栓是一個(gè)很好的選擇[45]，Kimura D等人研究表明早期識(shí)別腦卒中，MRI診斷評(píng)估，早期血管重建是改善神經(jīng)預(yù)后的關(guān)鍵[46]。Amemiya T等人研究表明肺葉切除術(shù)肺靜脈血栓形成后給予Xa因子抑制劑瓦羅沙班對(duì)肺靜脈血栓形成腦梗死有和好的療效，CECT可用于肺靜脈殘端血栓的檢測(cè)，Xa抑制劑可作為治療PV血栓的重要方法，尤其是在常規(guī)肝素和華法林抗凝治療可預(yù)見(jiàn)出血并發(fā)癥的情況下[47]。還有學(xué)者研究表明術(shù)前頸動(dòng)脈超聲檢查可術(shù)后預(yù)防腦梗死及心血管的發(fā)生[48]。Walsh等人研究表明通過(guò)經(jīng)食道超聲檢查，能檢測(cè)出肺靜脈血栓，這對(duì)術(shù)后腦梗死發(fā)生早期預(yù)防有很好的指導(dǎo)作用[49]。還有研究表明6分鐘步行實(shí)驗(yàn)距離的長(zhǎng)短是術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，6分鐘步行實(shí)驗(yàn)距離越短，并發(fā)癥的可能行就越的大，因此這類病人在行肺癌切除術(shù)術(shù)后因特別關(guān)注，對(duì)腦梗死的預(yù)防有一定的指導(dǎo)作用[50]。Guo Z等人的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明改良后的手術(shù)方式用于切除左肺上葉的并發(fā)癥較常規(guī)胸腔鏡切除術(shù)明顯減少，這項(xiàng)新技術(shù)可一定程度預(yù)防胸腔鏡術(shù)后腦梗死的發(fā)生。有研究表明雙靜脈4D血流MRI可檢測(cè)左肺上葉切除術(shù)后左肺血流異常，血流模式與血栓有關(guān)[51]，一定程度下可預(yù)防腦梗死的發(fā)生，在血栓形成前給予抗凝等對(duì)癥處理。胸腔鏡術(shù)后并發(fā)心房顫動(dòng)是比較高的，因此及時(shí)給予胺碘酮、射頻消融等手段控制和終止心房顫動(dòng)是可以預(yù)防術(shù)后腦梗死的發(fā)生的。有研究表明高齡，肺葉切除術(shù)范圍擴(kuò)大可增加心房顫動(dòng)的發(fā)生，因此這類患者應(yīng)密切關(guān)注[52]。

5 胸腔鏡下肺葉切除術(shù)術(shù)后腦梗死的診斷

胸腔鏡肺葉切除術(shù)術(shù)后并發(fā)腦梗死的危險(xiǎn)因素以及時(shí)間特點(diǎn)，高危人群如手術(shù)前心房顫動(dòng)患者、手術(shù)后并發(fā)房顫患者、糖尿病、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、接受左肺上葉切除術(shù)的患者、以及術(shù)后的臨床表現(xiàn)，如術(shù)后失語(yǔ)、等，應(yīng)完善頭顱平掃，增強(qiáng)CT、CTA、MRI、MRA等輔助檢查[53]協(xié)助診斷，除了常規(guī)輔助檢查，有研究表明經(jīng)顱多普勒超聲[54]，4DCTA，MRA等發(fā)展起來(lái)的新型技術(shù)也可也用于急性腦卒中的鑒別。

6 胸腔鏡下肺葉切除術(shù)術(shù)后腦梗死的治療

給予甘露醇、甘油果糖減輕急性期腦梗死后腦水腫，預(yù)防腦疝的發(fā)生，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、高壓氧治療、重組組織型纖溶酶原激活物（r-PA）溶栓[55]、介入血管內(nèi)取栓[56]等及時(shí)恢復(fù)血管再通，對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)是很重要的。選擇合適的抗凝、抗血小板的藥物、對(duì)腦梗死有很好的預(yù)防與治療作用，但還應(yīng)考慮出血的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明胸腔鏡術(shù)后并發(fā)腦梗死及時(shí)給予機(jī)械取栓，患者可達(dá)到比較好的效果[57]。Zweckberger K等人研究表明肺葉切除術(shù)突發(fā)腦卒中給予早期去骨瓣減壓術(shù)，可以顯著降低小于60歲接受肺癌切除術(shù)的患者的死亡率并有效的改善患者神經(jīng)功能[58]，若不及時(shí)處理，大腦中動(dòng)脈腦梗死的死亡率可達(dá)80%。有研究表明及時(shí)行去骨瓣減壓術(shù)可以減輕進(jìn)行腦水腫、顱內(nèi)壓升高、和腦疝對(duì)高級(jí)神經(jīng)功能的損害，提高患者生存率及神經(jīng)功能的恢復(fù)，不僅可應(yīng)用成人，也可以應(yīng)用兒童腦卒中[59]。有研究表明腦梗死行去骨瓣減壓術(shù)的時(shí)機(jī)選擇不應(yīng)嚴(yán)格拘泥于急性腦梗死后48小時(shí)內(nèi)，可擴(kuò)大去骨瓣減壓術(shù)的時(shí)間窗[60]。

因此，肺葉切除術(shù)術(shù)后并發(fā)腦卒中是可以有效預(yù)防與治療的，有學(xué)者認(rèn)為圍術(shù)期的管理是預(yù)防腦梗死發(fā)生關(guān)鍵[61]，如術(shù)前完善頸動(dòng)脈超聲，術(shù)后給予CTA、MRI、經(jīng)食道超聲檢查肺靜脈血栓形成等其他手段預(yù)防腦梗死的發(fā)生，肝素、阿司匹林的合理應(yīng)用也可起到一定的預(yù)防作用。Xa因子抑制劑瓦羅沙班對(duì)肺靜脈血栓形成腦梗死有和好的療效；術(shù)后腦梗死給予去骨瓣減壓術(shù)、進(jìn)行機(jī)械取栓術(shù)，血管再通等手段等有效的降低患者死亡率和改善神經(jīng)功能。

7 小結(jié)與展望

胸腔鏡肺葉切除術(shù)術(shù)后并發(fā)腦梗死發(fā)生率較低，但基于目前的案例報(bào)道及相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，以及我國(guó)人口基數(shù)大，吸煙率高、人口結(jié)構(gòu)、以及肺癌是目前腫瘤中發(fā)病率最高，以及肺癌死亡率最高的背景下。總結(jié)了胸腔鏡肺葉切除術(shù)常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素，以及腦梗死發(fā)生的時(shí)間特點(diǎn)，術(shù)后腦梗死的機(jī)制，目前的預(yù)防策略及術(shù)后腦梗死的治療選擇，希望能引起臨床工作者的對(duì)該少見(jiàn)并發(fā)癥的重視，術(shù)前根據(jù)實(shí)際情況可進(jìn)一步完善相關(guān)檢查，可達(dá)到預(yù)防肺葉切除術(shù)并發(fā)腦栓塞這種急危重的并發(fā)癥。（1）目前關(guān)于肺葉切除術(shù)術(shù)后并發(fā)腦梗死的危險(xiǎn)因素大多學(xué)者人是左肺上葉切除術(shù)這一手術(shù)方式，但有學(xué)者報(bào)道過(guò)右肺葉切除術(shù)術(shù)后并發(fā)腦梗死，還有學(xué)者認(rèn)為左肺上葉切除術(shù)及左肺切除術(shù)都是術(shù)后腦梗死的危險(xiǎn)因素，因此所以關(guān)于術(shù)后腦栓塞的危險(xiǎn)因素有待進(jìn)一步研究；（2）肺靜脈血栓形成與腦梗死的機(jī)制目前還不是特別清楚，有待進(jìn)一步研究；（3）預(yù)防措施及治療手段還需大量臨床實(shí)驗(yàn)給予驗(yàn)證，隨著越來(lái)越多的研究，將來(lái)可能有給多手段預(yù)防與治療胸腔鏡術(shù)后腦梗死這一并發(fā)癥。