侯曉麗，朱秋珍，時扣榮，范偉

(上海市第七人民醫(yī)院藥學部，上海 200137)

0 引言

萬古霉素（vancomycin，VAN）是一種天然的窄譜三環(huán)糖肽類抗菌藥物，臨床上主要應用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillinresistant Staphylococcus aureus，MRSA）和其他格蘭陽性菌等所致的感染，因其不易耐藥，被譽為對付耐藥菌的“最后一道防線”[1]。近年來，不斷有文獻報道靜脈使用萬古霉素出現(xiàn)嚴重不良反應案例[2]，其中最為嚴重的是紅人綜合征（red man syndrome，RMS），表現(xiàn)為一種以顏面部、上肢及胸部充血為主的不良反應，嚴重者甚至可能直接導致部分患者出現(xiàn)喘憋、呼吸困難、血壓顯著下降等[3]?，F(xiàn)將本院一例急性心包炎、心包積液患者使用萬古霉素后引起紅人綜合征的病例進行分析，旨在提高臨床醫(yī)務人員以及臨床藥師對紅人綜合征的正確認識并引起充分的認識，以避免此類藥物不良反應的發(fā)生。

1 病例資料

患者，男，38歲，于2020年11月16日因“反復胸悶、咳嗽、氣促8天”入院?；颊哂谌朐呵?天起，無明顯誘因下反復出現(xiàn)胸悶、氣促、咳嗽、咳痰不適，伴發(fā)熱，入院1天前最高體溫39℃，無夜間發(fā)熱、陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸、咳粉紅色泡沫痰、浮腫、少尿，無暈厥、視物模糊、黑朦、耳鳴，無返酸、腹痛，無咳血，來院就診提示心包積液并收入病房。輔助檢查：2020/11/15 臨檢檢驗報告：白細胞數12.31×109/L↑，中性粒細胞% 80.0%↑，C-反應蛋白192.84 mg/L↑，2020/11/15 CT檢查報告：胸部CT平掃+重建 1.心包大量積液，兩側胸腔少量積液，請結合臨床；2.兩肺上葉多發(fā)結節(jié)，請隨診；3.兩肺散在纖維灶。2020/11/16 CT檢查報告：肺動脈CTA增強1.肺動脈CTA未見明顯異常（因心包大量積液影響圖像質量），請結合臨床，必要復查；2.心包大量積液。兩側胸腔少量積液。門診超聲檢查報告：心臟 心包積液（少中量）。入院診斷：心包積液、急性支氣管炎、胃炎。

2 主要診療與用藥過程

患者因心包積液、急性支氣管炎入院，11.16～19日，抗感染治療給予5% 葡萄糖注射液250 mL+莫西沙星0.4g qd（緩慢靜脈滴注）。11.18日上午血培養(yǎng) 血培養(yǎng)報危急值革蘭氏陽性球菌，隨請臨床藥學和呼吸科會診。臨床藥師會診意見：患者因心包積液、急性支氣管炎入院，目前抗感染治療中，血培養(yǎng)提示革蘭氏陽性球菌，鑒于目前血培養(yǎng)尚未明確病原菌，血流感染不能排除（MRSA可能性大），建議經驗性聯(lián)用萬古霉素抗感染?？紤]患者體重95kg，糖尿病史，建議0.9%氯化鈉溶液250mL+萬古霉素1g q8h 靜滴（靜滴時間大于60min）。呼吸科會診意見：因患者血培養(yǎng)提示：革蘭氏陽性球菌，目前無法除外MRSA，可使用萬古霉素抗感染（0.9%氯化鈉溶液100mL+萬古霉素0.5g q6h，或0.9%氯化鈉溶液100mL+萬古霉素1.0 q12h靜滴 60分鐘以上），醫(yī)師綜合考慮后，抗感染方案改為：0.9% 氯化鈉溶液100 mL+萬古霉素1g緩慢靜脈滴注（時間大于60min）。11.19日下午患者靜滴萬古霉素后出現(xiàn)頭頸部皮膚大面積皮疹、紅腫，瘙癢。再次請臨床藥師會診，考慮與萬古霉素濃度與滴速有關，建議萬古霉素溶媒改為250mL，注意控制滴速，加用抗組胺藥如氯雷他定抗過敏，使用期間密切注意患者狀況，監(jiān)測患者腎功能，必要時可換用利奈唑胺抗感染。醫(yī)師采納，11.19-11.26日萬古霉素1g+0.9%氯化鈉溶液250mL q12h 靜滴（滴注時間＞60min），加用氯雷他定分散片10mg qd po抗過敏?；颊哳i部皮膚未再出現(xiàn)皮疹，無瘙癢，后未再發(fā)生類似不良反應。11.21血培養(yǎng)(11.18送檢)結果回報：耳葡萄球菌（MRSA）。11.26患者體溫正常，胸悶、胸痛較前明顯好轉，考慮心包肉瘤可能，予以出院外院進一步診療。

3 藥學服務及監(jiān)護

3.1 藥師會診參與抗感染方案制定

患者入院后，首先經驗性地予以莫西沙星0.4g qd靜滴進行抗感染治療，三天后患者感染癥狀及體征均無明顯改善，考慮抗感染治療效果不佳。11.18日上午血培養(yǎng)報危急值：提示革蘭氏陽性球菌。分別請臨床藥師和呼吸科會診。臨床藥師查閱相關文獻指南[3]，并結合患者情況考慮如下:入院后患者應用廣譜的喹諾酮類藥物，患者癥狀、體征及感染指標均未見明顯改善，治療效果明顯。莫西沙星作為一種新型廣譜的呼吸喹諾酮類抗菌藥物，其抗菌譜包括臨床常見的G-菌 (包括產ESBLs菌株) 和敏感的G+菌?；颊咴\斷：心包積液、急性支氣管炎。提示革蘭氏陽性球菌，血流感染不能排除，根據流行病學結果，血流感染常見的致病菌為葡萄球菌屬和/或厭氧菌，故藥師認為該患者耐藥G+菌(MRSA)感染的可能性較大。因此抗感染方案藥物選擇上，建議將莫西沙星更換為對MRSA效果較好的萬古霉素進行抗感染治療。11.21血培養(yǎng)結果顯示：耳葡萄球菌（MRSA）

根據萬古霉素臨床應用中國專家共識（以下簡稱共識）[3]，萬古霉素用于MRSA引起的血流感染，其常規(guī)推薦劑量為15～20 mg/kg，q8～12h，靜滴。對于疑似MRSA感染的重癥患者，萬古霉素首劑可給予負荷劑量25～30 mg/kg，有條件的建議進行血藥濃度監(jiān)測（TDM），推薦盡量使萬古霉素的谷濃度維持在15～20 mg/L。共識[4]指出萬古霉素對于肥胖患者的給藥劑量可與正常人群一樣按實際體重計算。但是，也有報道表明[5,6]，肥胖患者萬古霉素的首劑應按照推薦的25～30mg/kg給予負荷劑量，15mg/kg為維持劑量，q8～12h，其谷濃度常常會偏高（＞20mg/mL），因此，推薦萬古霉素的首劑負荷劑量減為20～25mg/kg，然后根據TDM調整。考慮該患者為青壯年男性，體重95kg，腎功能正常按照實際體質量計算，推薦負荷劑量為2g，考慮萬古霉素為時間依賴性長抗生素后效應（PAE）抗菌藥物，故藥師建議0.9%氯化鈉溶液250mL+萬古霉素1g q8h 靜滴（滴注時間大于60min）。并叮囑醫(yī)生和護士，用藥期間密切注意觀察患者有無皮疹、過敏等不良反應發(fā)生，并注意監(jiān)測患者肝腎功能等相關指標，一旦出現(xiàn)異常，時調整給藥方案，必要時及時停藥。

3.2 藥物劑量濃度、不良反應處置及藥學監(jiān)護

11.19日醫(yī)生參考呼吸科會診意見采用0.9% 氯化鈉溶液100 mL+萬古霉素1g，緩慢靜脈滴注（時間大于60min）。下午患者靜滴萬古霉素后出現(xiàn)頭頸部皮膚大面積皮疹、紅腫，瘙癢。立即停用萬古霉素，并予以氯雷他定分散片對癥治療后皮疹很快消退。臨床藥師再次會診，查看醫(yī)囑及護理記錄，該患者用0.9% 氯化鈉溶液+ 100 mL萬古霉素1g靜滴（t＞60min）。故藥師考慮患者癥狀與萬古霉素的濃度與滴速有關，建議將萬古霉素溶媒改為250mL，注意控制滴速（靜滴時間大于60min），同時加用抗組胺藥如氯雷他定抗過敏。使用期間密切注意患者狀況，監(jiān)測患者腎功能，必要時可換用利奈唑胺抗感染。該患者萬古霉素溶媒改為250mL之后，患者治療過程中使用萬古霉素7 d，腎功能未見明顯異常，且未再發(fā)生上述皮疹等癥狀，11.26患者癥狀體征明顯好轉予以出院。

4 討論分析

4.1 患者RMS與用藥相關性分析

根據《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》，對該不良反應進行關聯(lián)性分析：①患者11.28藥師會診后開始應用萬古霉素進行抗感染治療，用藥第一天11.19滴注萬古霉素后出現(xiàn)頭頸部皮膚大面積皮疹、紅腫，瘙癢等現(xiàn)象，提示該不良反應的發(fā)生與用藥時間有相關性；②停用萬古霉素，使用抗過敏藥氯雷他定分散片對癥治療后皮疹很快消退；藥師會診后調整萬古霉素給藥濃度，繼續(xù)使用氯雷他定抗過敏，患者未再發(fā)生不良反應；③根據萬古霉素說明書：滴速過快時/后，可使組胺釋放出現(xiàn)面部、頸軀干紅斑性充血瘙癢等（紅人綜合征）；④在應用萬古霉素治療前，患者曾用使用3d莫西沙星，期間患者病未出現(xiàn)皮疹等不適，故患者由莫西沙星引起的可能性較小。因此，根據藥物不良反應/時間關聯(lián)性分析評價，該事件評價為“很可能”。根據Naranjo的APS評分[4]，該藥物不良反應得分為6分，提示很可能有關，故考慮該病例很可能時是萬古霉素引起的藥物不良反應。且該患者的癥狀與RMS的臨床表現(xiàn)特別符合，因而考慮該病例發(fā)生不良應主要與萬古霉素的濃度相關的RMS。

4.2 萬古霉素RMS的發(fā)生機制

有相關研究報道，RMS是一種劑量相關的超敏反應，直接由非免疫性的組胺介導的而不經過免疫系統(tǒng)參與。即萬古霉素可以通過直接刺激肥大細胞來釋放組胺，從而引發(fā)一系列的癥狀[1-3]。并且有動物研究證實[7]，萬古霉素可不經免疫系統(tǒng)，通過直接刺激大鼠腹腔中的肥大細胞和嗜堿性粒細胞來釋放大量組胺。故，萬古霉素靜脈給藥濃度過高或輸注速度過快，均可導致體內組胺水平急劇升高，從而引起RMS的發(fā)生。

4.3 萬古霉素RMS的發(fā)生率與影響因素

有學者研究發(fā)現(xiàn)，健康受試者發(fā)生RMS的機率明顯高于感染患者[1]。對于遲發(fā)型RMS，其發(fā)生率還與患者體內細菌，尤其是金葡菌感染的嚴重程度有關?；颊邍乐丶毦腥緯r體內的內源性組胺被大量消耗，等到患者感染得到有效控制，內源性組胺水平得到恢復后，萬古霉素才能通過刺激組胺釋放導致RMS癥狀的發(fā)生。這也很好的解釋了健康志愿者使用萬古霉素明顯RMS發(fā)病率高于感染患者的原因。另外也研究報道[8]，肌松藥與萬古霉素聯(lián)合應用時可能通過提高組胺的釋放，而增加過敏反應發(fā)生的幾率。另外RMS的發(fā)生也與患者個體差異有關，因此過敏體質以及體弱、高齡、代謝緩慢的患者其發(fā)生不良反應的風險也會增加。

4.4 萬古霉素RMS的防治

由萬古霉素所致紅人綜合征，通常會出現(xiàn)于開始輸注藥物后4～10min，也可能在輸注完畢后即刻出現(xiàn)，但即使在充分控制萬古霉素輸注濃度與速度的情況下，仍有可能發(fā)生紅人綜合征[1,3,8,9]。紅人綜合征也可出現(xiàn)于輸注數日后，出現(xiàn)遲發(fā)性紅人綜合征[1,3]。如果患者是過敏體質或既往存在藥物過敏史，可通過預防性應用抗過敏藥物（如H1受體拮抗劑：氯雷他定、苯海拉明、西替利嗪、左西替利嗪等，或H2受體拮抗劑：雷尼替丁、西咪替丁等）來減少其不良反應發(fā)生的可能[9]。

5 小結

通過參加本例急性心包炎患者的抗感染治療過程，臨床藥師在參與本例患者抗感染方案的制定（特別是在抗菌藥物劑量及用法），藥學監(jiān)護，不良反應發(fā)生的原因分析及處置措施等方面均發(fā)揮了重要的作用。本病例的治療過程，給我們一個很大的啟示就是：在臨床治療過程中使用萬古霉素時，應特別注意藥物的給藥濃度和輸注速度，注意預防其相關性RMS的發(fā)生。治療前建議詳細了解患者有無食物藥物過敏史，對于那些有藥物過敏史的患者，臨床藥師可建議在患者使用萬古霉素前預防性給予抗組胺藥，如有條件盡量做血藥濃度監(jiān)測[3,10]；另外，治療過程中，還應盡量避免萬古霉素與肌松藥或阿片類藥物等聯(lián)合使用。

因此，臨床藥師在參與臨床治療的日常工作中，應時刻提高警覺性，在關注患者臨床藥物治療效果的同時，還應根據患者生理特點、用藥情況等并運用PK-PD、藥物制劑、藥理毒理等多種臨床藥學方面的專業(yè)知識和技能，對患者治療全程藥學監(jiān)護，為醫(yī)護提供合理的用藥建議，盡量使患者避免發(fā)生可能出現(xiàn)的不良反應，最大程度地為保障患者的用藥安全保駕護航。