劉英，向小爽，2*，沙永紅

(1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 吉首 416000；2.湘西自治州人民醫(yī)院，湖南 吉首 416000)

卒中，又稱腦血管意外，是目前致死、致殘的主要原因[1]，分為缺血性和出血性卒中兩大類，后者包括蛛網(wǎng)膜下隙出血和腦出血。卒中所帶來的并發(fā)癥多種多樣，卒中后癲癇(PSE)便是常見并發(fā)癥之一[2]。隨著人口老齡化及醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，PSE患者的數(shù)量不斷增多，癲癇發(fā)作又會增加卒中患者死亡的風(fēng)險，導(dǎo)致卒中幸存者神經(jīng)功能障礙、預(yù)后差、住院時間延長、康復(fù)延遲，給社會醫(yī)療增加沉重負(fù)擔(dān)[3]。本文綜述了PSE的定義、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、危險因素、診療及預(yù)后，進(jìn)一步揭示腦卒中與癲癇的關(guān)聯(lián)性。

1 定 義

PSE是指沒有其他明顯原因(如顱腦外傷、某些代謝性疾病等)及卒中前癲癇病史的情況下，在卒中后出現(xiàn)癲癇癥狀[4]。國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)以癲癇發(fā)作的時間節(jié)點為界，將PSE分為早發(fā)型癲癇(ES)和遲發(fā)型癲癇(LS)兩大類[5]。ES的定義不一，廣義上指卒中后 1～30 d內(nèi)出現(xiàn)的癲癇發(fā)作，目前一般公認(rèn)以2 周為界，在此期間內(nèi)發(fā)作歸為ES，反之，則歸為LS[2]。

2 流行病學(xué)

《中國腦卒中防治報告2019》指出，卒中是我國成年人致殘、致死的首因，人口老齡化使其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[6]。因此，PSE患者數(shù)量也隨之增多。60 歲以上首診癲癇患者中約45%的病因與腦血管病有關(guān)[7]。有數(shù)據(jù)表示[8]，卒中1年、5年和10 年后癲癇的發(fā)生概率分別為6.1%，9.5%和11.5%。有關(guān)文獻(xiàn)報道[9]，出血性卒中患者發(fā)生PSE的概率為10%～20%，尤其是蛛網(wǎng)膜下隙出血患者，而腦梗死患者發(fā)生PSE的概率為2%～14%[10]。盡管缺血性腦卒中患者發(fā)生PSE的概率要比出血性腦卒中患者低，但缺血性腦卒中的患病率遠(yuǎn)高于出血性腦卒中，故缺血性腦卒中患者發(fā)生PSE的數(shù)量會超過出血性腦卒中[11]。一項薈萃分析顯示[1]，卒中患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作的總體發(fā)生率在6.93%左右。隨著人口老齡化及醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的不斷發(fā)展，卒中后癲癇患者的數(shù)目將越來越龐大。

3 發(fā)病機(jī)制

卒中是癲癇的重要病因之一，PSE發(fā)病機(jī)制尚在探索中，但目前公認(rèn)ES與LS的發(fā)病機(jī)制是有區(qū)別的[5]。前者是神經(jīng)細(xì)胞對急性腦血管損傷的反應(yīng)，與卒中急性期局部代謝異常和毒性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生有關(guān)，具有可逆性；后者則與腦血管損傷后神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)變化有關(guān)，損傷為持續(xù)性[12]。

3.1 ES發(fā)病機(jī)制

3.1.1 電生理不穩(wěn)定

卒中后急性腦損傷會使神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性下降，致局部神經(jīng)元發(fā)生代謝障礙，一旦缺血和缺氧還會導(dǎo)致細(xì)胞膜上的鈉泵衰竭，細(xì)胞內(nèi)Ca2+和Na+會不斷積累，最終使跨膜電位發(fā)生去極化，癇性發(fā)作閾值降低[13]。此外，缺血半暗帶處的神經(jīng)元也會因血運(yùn)障礙造成類似的電生理紊亂，增加神經(jīng)細(xì)胞興奮性，最終引發(fā)癲癇[14]。

3.1.2 血-腦屏障破壞

Yang等[13]發(fā)現(xiàn)卒中會打破神經(jīng)血管單元的完整性，激活轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)，使癲癇發(fā)作的閾值降低，最終導(dǎo)致癲癇發(fā)作。腦損傷會破壞血-腦屏障(BBB)，導(dǎo)致白蛋白外滲，而外滲的白蛋白通過激活膠質(zhì)細(xì)胞使細(xì)胞外環(huán)境發(fā)生變化，如谷氨酸水平升高，間接導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的比例超過抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，從而誘發(fā)癲癇[9]。

3.1.3 興奮性與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)失衡

γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸(Glu)均為神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，前者是抑制性遞質(zhì)，后者為興奮性遞質(zhì)[9]。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(如Glu)異常增多可能會使腦組織局部代謝失調(diào)、細(xì)胞膜的興奮性增加[15]。此外，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)(如GABA)可通過變性的方式使其原本的抑制作用減弱，從而降低癇性發(fā)作的閾值[16]。

3.1.4 其他

大腦是一個對缺血缺氧耐受弱的器官，海馬體是其重要結(jié)構(gòu)之一，與學(xué)習(xí)及記憶有關(guān)，容易發(fā)生缺血缺氧性損傷，很有可能成為致癇灶，在癲癇發(fā)生過程中起重要作用[17]。急性腦卒中行血運(yùn)重建時所致的再灌注損傷也是癲癇發(fā)作的原因之一[13]。此外，高齡卒中者還可因大腦組織的老化過程導(dǎo)致皮層興奮性降低而誘發(fā)癲癇[18]?？梢娮渲泻笤绨l(fā)型癲癇與腦組織的灌注和老化具有一定關(guān)聯(lián)。

3.2 LS發(fā)病機(jī)制

3.2.1 膠質(zhì)細(xì)胞增殖

神經(jīng)細(xì)胞屬于永久性細(xì)胞，不可再生，但膠質(zhì)細(xì)胞可再生，后者主要包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，這些膠質(zhì)細(xì)胞能通過神經(jīng)膠質(zhì)網(wǎng)絡(luò)傳遞信號，參與大腦的生理活動[19]。星形膠質(zhì)細(xì)胞的體積最大，結(jié)構(gòu)特點是突起長、分支繁多，能主動攝取K+和神經(jīng)遞質(zhì)，為神經(jīng)細(xì)胞提供重要的代謝支持，并參與構(gòu)成BBB[20]。腦卒中后星形膠質(zhì)細(xì)胞壞死并發(fā)生異常增殖，成為反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞，它攝取K+的能力與平衡神經(jīng)遞質(zhì)(Glu和GABA)的能力都較弱，神經(jīng)細(xì)胞容易產(chǎn)生去極化和過度放電[20]。但目前對小膠質(zhì)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞與PSE的相關(guān)研究較少。

3.2.2 局部腦血流量的變化

一項探討復(fù)雜部分性癲癇患者在接受間歇性光刺激期間皮質(zhì)腦血流量變化的研究發(fā)現(xiàn)[21]，在計算機(jī)斷層成像(CT)未見異常的癲癇患者中，疑似致癇灶出現(xiàn)顯著的皮質(zhì)腦血流量增加，但在CT表現(xiàn)異常的癲癇患者中，疑似致癇灶的鄰近或?qū)?cè)部位出現(xiàn)顯著的皮質(zhì)腦血流量增加。也有研究指出[22]，癲癇持續(xù)狀態(tài)患者在癇性發(fā)作時腦血流量會升高，但發(fā)作后局部腦組織會出現(xiàn)灌注不足。可見局部皮質(zhì)腦血流量的變化與癇性發(fā)作有一定關(guān)聯(lián)。

3.2.3 炎癥反應(yīng)

近年來，神經(jīng)炎癥反應(yīng)介導(dǎo)卒中后癲癇發(fā)作成為業(yè)界關(guān)注的焦點，腦組織缺血后神經(jīng)細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞壞死，外周免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞會浸潤并遷移到核心病灶，周邊的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多，表達(dá)與氧化應(yīng)激相關(guān)的標(biāo)志物，炎癥反應(yīng)迅速發(fā)生，增加了腦組織的興奮性，這可能與癲癇發(fā)作有關(guān)[23]。

3.2.4 遺傳

目前認(rèn)為卒中后癲癇發(fā)作與基因相關(guān)[18]。PSE患者和缺血性卒中患者之間線粒體醛脫氫酶2(ALDH2) rs671多態(tài)性基因型和等位基因的流行率有顯著差異，ALDH2 rs671多態(tài)性和其底物4-羥基-2-壬烯醛(4-HNE)水平可能是評估腦卒中患者發(fā)生PSE易感性的可靠指標(biāo)。

4 危險因素

通過分析患者的臨床特征來單獨(dú)、客觀地預(yù)測癲癇發(fā)作風(fēng)險的工具尚未出現(xiàn)[24]。卒中后誰易患癲癇尚處于探索之中[10]。SeLECT評分是新開發(fā)和驗證的臨床工具，包括5 個風(fēng)險因素(即皮質(zhì)受累、卒中程度、大動脈粥樣硬化病因、早期癲癇發(fā)作和大腦中動脈受累范圍)，能夠預(yù)測腦梗死后晚發(fā)型癲癇[24]。CAVE評分主要從皮質(zhì)是否受累、年齡、出血體積(量)及是否出現(xiàn)早發(fā)癇性發(fā)作這四個方面進(jìn)行評分，用于評估腦出血后晚發(fā)型癲癇的發(fā)作風(fēng)險[25]。SeLECT評分和CAVE評分均是卒中后癲癇的預(yù)測模型。

神經(jīng)影像學(xué)檢測到層狀壞死和含鐵血黃素沉積、嚴(yán)重卒中、皮質(zhì)受累、心源性腦梗死、入院時血糖升高、腦梗死后發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化是PSE的重要危險因素[26-28]。劉英北[2]運(yùn)用多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)梗死、心源性腦梗死、高神經(jīng)功能缺損(NIHSS)評分、血清同型半胱氨酸、神經(jīng)元烯醇化酶水平高都是腦梗死后繼發(fā)癲癇的危險因素。徐菲等[29]發(fā)現(xiàn)男性、肺部感染、皮質(zhì)卒中和大面積卒中是卒中后癲癇發(fā)作的危險因素。癲癇家族史也應(yīng)被考慮為PSE的危險因素[18]。

5 臨床表現(xiàn)及診斷

5.1 臨床表現(xiàn)

PSE與原發(fā)性癲癇的臨床表現(xiàn)類似，癲癇發(fā)作形式因卒中類型而異，但最常見的形式是局灶性發(fā)作和由局灶性進(jìn)展為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作[14]。有些PSE患者的臨床表現(xiàn)缺乏典型性，表現(xiàn)為間歇性凝視、眼震、輕度面部抽搐或局灶性感覺改變，運(yùn)動遲緩、活動障礙等表現(xiàn)在單純腦卒中患者中也可存在，加之有些患者在睡眠時出現(xiàn)癇性發(fā)作，缺乏可靠的目擊者提供病史，導(dǎo)致PSE的診斷難度較大[5]。

5.2 輔助檢查

鑒于有些PSE患者的臨床表現(xiàn)缺乏典型特征，無疑給臨床醫(yī)師識別亞臨床、輕微局灶性發(fā)作和無意識癲癇發(fā)作患者增加了困難，導(dǎo)致PSE低報告、低識別的現(xiàn)象并不少見[30]。這也從側(cè)面反映出客觀檢查的重要性，如腦電圖、影像學(xué)檢查等。有些急性腦卒中患者癲癇發(fā)作無明顯的臨床表現(xiàn)，即局灶性無意識或非驚厥性發(fā)作，僅表現(xiàn)為腦電圖異常[31]。因此，在臨床工作中要重視腦電圖這一重要無創(chuàng)檢查，以免漏診。但常規(guī)頭皮腦電圖對PSE患者的預(yù)測價值有限[26]。故并非所有PSE患者都能檢出異常的腦電圖結(jié)果，必要時應(yīng)用長程腦電圖和加做睡眠期腦電圖有助于早期診斷PSE[32]。當(dāng)癲癇病灶較深時，常規(guī)頭皮腦電圖往往無法檢測到癲癇活動，單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描(SPECT)可檢測發(fā)作期深部致癇灶的高灌注，顯示癲癇活動，可用于補(bǔ)充常規(guī)腦電圖的不足，是診斷PSE的方法[33]。核磁共振成像(MRI)目前仍然是對大腦成像最敏感的非侵入性診斷工具，傳統(tǒng)的MRI序列可用于大多數(shù)疑似PSE患者，但磁敏感加權(quán)成像(SWI)和梯度回波(GRE)序列信息豐富，可檢測蛛網(wǎng)膜下隙出血和含鐵區(qū)域等[31]。神經(jīng)影像學(xué)檢測到含鐵血黃素沉積是PSE的重要危險因素[26]，為診斷PSE提供依據(jù)。張毅等[34]研究發(fā)現(xiàn)，PSE患者腦脊液中腺苷脫氨酶(ADA)和髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1(TREM-1)表達(dá)水平較腦卒中后非癲癇患者高，可作為生物標(biāo)志物，對早期診斷PSE有一定價值。

5.3 診斷

任何疾病的診斷主要依賴病史、臨床表現(xiàn)及相關(guān)輔助檢查，PSE的診斷也不例外。PSE既要符合腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時也要符合癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患者在卒中前確定無癲癇發(fā)作史[9]。基于WHO的定義，突發(fā)身體一側(cè)乏力或感覺喪失、視力或言語喪失，并完善CT確定主要卒中類型，可確診卒中[4]。2014 年，ILAE修訂了癲癇的臨床定義[35]，即符合以下條件之一即可確診為癲癇：至少兩次間隔>24 h的非誘發(fā)性或反射性發(fā)作；一次非誘發(fā)性或反射性發(fā)作，并且在未來10 年內(nèi)再次發(fā)作風(fēng)險與兩次非誘發(fā)性發(fā)作的再發(fā)風(fēng)險相當(dāng)(≥60%)；診斷為癲癇綜合征。

6 治療與預(yù)后

癲癇治療的一般原則同樣適用于PSE治療，主要通過藥物或外科手術(shù)來控制和干預(yù)癲癇發(fā)作，以提高生活質(zhì)量、認(rèn)知和運(yùn)動功能[10]。除了積極治療腦卒中這一原發(fā)病外，抗癲癇藥物(AEDs)是卒中后癲癇最重要、最基本的治療方式[14]。關(guān)于PSE何時開始抗癲癇治療的證據(jù)非常有限，但對腦卒中幸存者并不推薦預(yù)防性使用AEDs治療[31]。因為過早地進(jìn)行AEDs治療并不能降低PSE發(fā)生風(fēng)險，還可能因藥物的不良反應(yīng)對患者產(chǎn)生不利影響[14]。研究表明[36]，相較于經(jīng)典AEDs，新型AEDs在治療晚發(fā)型癲癇方面能更好地控制癲癇，耐受性好，并且不良反應(yīng)更少?？傊?，有關(guān)AEDs的選擇應(yīng)考慮到以下幾個因素，如年齡、性別、癲癇發(fā)作類型、療效和不良反應(yīng)、藥物相互作用，尤其是與抗血小板聚集劑或抗凝藥的相互作用，以及AEDs對代謝和心血管危險因素的影響[36]。老年人的代謝率及對AEDs的耐受性均較低[37]，應(yīng)盡量選擇單藥治療以減少藥物本身的不良反應(yīng)，當(dāng)療效不佳需要多藥聯(lián)合時，也應(yīng)選擇作用機(jī)制不同的藥物，并且要定期監(jiān)測血藥濃度[14]。左菁等[38]研究發(fā)現(xiàn)，PSE患者在使用卡馬西平的基礎(chǔ)上加用醒腦靜，不僅能降低AEDs本身帶來的不良反應(yīng)，還能提高臨床治療有效率。他汀類藥物除了熟知的調(diào)脂、穩(wěn)斑作用外，還具有抗炎和抗驚厥作用，早期使用能降低卒中后癲癇發(fā)作的風(fēng)險，這可能與減少卒中急性期BBB的破壞、抑制膠質(zhì)細(xì)胞增殖有關(guān)[18]。有心血管危險因素的PSE患者，應(yīng)盡量避免使用卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥，因為它們可能會使血脂、膽固醇和同型半胱氨酸的水平上升，增加心血管疾病發(fā)作風(fēng)險，還可能增加出血風(fēng)險[14]。李亞娟等[39]發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉不僅能降低癲癇發(fā)作頻率、縮短發(fā)作的持續(xù)時間，而且還能穩(wěn)定機(jī)體的凝血功能。對PSE患者而言，針灸不失為一種有效的輔助治療手段[40]。ES與LS的預(yù)后因發(fā)病機(jī)制不同而不同，但大多數(shù)PSE患者預(yù)后良好[14]。值得注意的是，因PSE會加重卒中，故病情嚴(yán)重時可導(dǎo)致死亡。

7 展 望

隨著卒中幸存者數(shù)量的不斷上升，卒中后癲癇逐漸受到關(guān)注，成為神經(jīng)科研究領(lǐng)域的熱點之一。但因其臨床表現(xiàn)具有復(fù)雜多樣性，且相關(guān)發(fā)病機(jī)制尚不完善，故臨床醫(yī)師對PSE低識別的現(xiàn)象不在少數(shù)。目前有關(guān)PSE的研究存在某些局限性，如研究的樣本量相對較少，對小膠質(zhì)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞在PSE癇性發(fā)作發(fā)病機(jī)制中的研究也相對匱乏，未來需要加大有關(guān)PSE研究的樣本量，并提供更多的證據(jù)來闡明各類神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與PSE之間的關(guān)系。期待未來能發(fā)現(xiàn)更多與PSE發(fā)生有關(guān)的影響因素，對卒中后癲癇的認(rèn)識越多，越有機(jī)會實施更先進(jìn)、更精確甚至更個性化的治療。