蔣春彥綜述， 張清華， 杜怡峰，2審校

微血管疾病是一組由多種病因引起的，可累及全身多個系統(tǒng)的血管疾病綜合征。隨著年齡增長，血管硬度增加，血管壁對脈沖壓力的調(diào)節(jié)能力下降，導(dǎo)致動脈壓力過度轉(zhuǎn)移到微血管系統(tǒng)，微血管阻力增加，心、腦、腎和視網(wǎng)膜等高流量低阻力器官尤其容易被累及。認知功能障礙是老年人主要的健康問題之一，發(fā)病率隨著人口老齡化加劇而增加。然而，認知功能障礙的機制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，微血管功能障礙(microvascular dysfunction and damage，MVD)可能介導(dǎo)了血管性危險因素對認知功能的損害。研究兩者關(guān)系對了解認知損害的病因和機制有重要作用。本文主要是對微血管功能障礙的定義、評價方法及其與認知障礙的關(guān)系進行綜述，以期為認知功能障礙的研究提供新見解。

1 微血管功能障礙

微血管在解剖學(xué)上主要是指通連小動脈和小靜脈間的細小血管，分支連接成網(wǎng)，又稱為終末血管床。微循環(huán)在機體環(huán)境中起著至關(guān)重要的作用，主要是在調(diào)節(jié)或維持體內(nèi)環(huán)境恒定、全身血流動力學(xué)和組織代謝等方面起著關(guān)鍵作用。

目前，關(guān)于MVD的定義和分類尚無統(tǒng)一定論。MVD主要是指一組由多種病因引起的，累及全身多個系統(tǒng)的，對小動脈、微動脈、微靜脈和毛細血管造成損傷或者阻塞，進而影響組織灌注的血管疾病綜合征[1]。MVD與基因、肥胖、衰老、高血壓、糖尿病、心理壓力和代謝綜合征等多種因素有關(guān)[2]。不同器官的MVD病理機制不盡相同，但存在重疊性，研究認為MVD的發(fā)生是以內(nèi)皮功能障礙為基礎(chǔ)，炎癥因子風(fēng)暴、氧化應(yīng)激反應(yīng)以及細胞穩(wěn)態(tài)失衡相互作用，造成微血管功能、管徑和密度的改變，最終導(dǎo)致血管阻塞和組織灌注減少而產(chǎn)生的一系列病理變化過程[3]。

隨著科技進步，現(xiàn)可使用多種無創(chuàng)技術(shù)評價各個臟器微循環(huán)功能和結(jié)構(gòu)改變，如血漿生物標志物評估全身微血管損傷情況；磁共振成像技術(shù)評價腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)；視網(wǎng)膜微血管動態(tài)和靜態(tài)成像技術(shù)[4]；尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion，UAE)和胱抑素C水平等評價腎微血管功能[5]；經(jīng)胸超聲冠狀動脈血流顯像(transthoracic doppler echocardiography，TTDE)和正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)等技術(shù)評價冠脈微血管功能；此外，還可以通過皮膚激光多普勒血流儀和皮膚毛細血管鏡以及舌下微循環(huán)顯微鏡等技術(shù)評估微血管內(nèi)皮功能情況[6]。

值得我們注意的是，在人體和動物實驗?zāi)Ｐ椭衃7]，血管功能隨著年齡的增長而逐漸下降，年齡相關(guān)的微血管穩(wěn)態(tài)損害，包括肌源性自我調(diào)節(jié)機制的改變，使老年大腦更容易受到高血壓等共病引起的損傷。MVD在認知障礙的進展中起著重要作用。充分認識血管與認知的關(guān)系的至關(guān)重要。

2 阿爾茨海默病

神經(jīng)退行性病變是老年人認知能力下降的一個主要原因。最具代表性的疾病是阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)，多發(fā)生于老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征，嚴重影響老年人的生活質(zhì)量和身心健康，給社會和醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)帶來巨大負擔[8]。阿爾茨海默病典型的病理改變是淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)元纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失，確切的病理機制迄今尚未闡明。眾所周知，大血管缺血性疾病和腦出血可直接影響認知功能，然而，不僅僅是大血管疾病可能會對大腦產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)微血管功能障礙可能是AD早期病理事件之一，甚至早于腦內(nèi)β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積[9，10]，是導(dǎo)致認知功能減退的重要原因之一。

研究認為年齡相關(guān)的胰島素樣生長因-1缺乏會損害神經(jīng)血管單元，損害星形膠質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞的功能[11]。老年高血壓患者(尤其是長期高血壓患者)，在衰老、氧化應(yīng)激和炎癥的作用下，晚期糖基化終末產(chǎn)物(receptor for advanced glycation end products，RAGE)表達上調(diào)，加之，腎素血管緊張素系統(tǒng)受損，血管緊張素-Ⅱ1型受體激活增加會導(dǎo)致RAGE信使核糖核酸表達增加，過多地介導(dǎo)Aβ從血液轉(zhuǎn)移到大腦；另外，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1(low-density lipoprotein receptor related protein-1，LRP-1)表達下調(diào)，維持血腦屏障(blood brain barrier，BBB)完整性的能力下降，Aβ從大腦運輸?shù)窖芟鄬p少(與RAGE的方向相反)；內(nèi)皮細胞是血管功能和結(jié)構(gòu)以及炎癥的主要調(diào)節(jié)因子，也是BBB的細胞部位[7]。高血壓損傷內(nèi)皮功能表現(xiàn)為可溶性血管內(nèi)皮粘附分子-1(soluble vascular cell adhesion molecule，sVCAM-1)和可溶性細胞內(nèi)皮粘附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)水平升高，直接或間接地促進Aβ生成增多，清除減少，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和認知能力下降。另一方面，AD病理還會加重微血管的損傷，例如，糖尿病狀態(tài)下膽固醇代謝異?？梢酝ㄟ^增加Aβ的生成，Aβ在腦微血管壁上沉積而損失腦微血管。關(guān)于AD、神經(jīng)血管單元功能障礙和其他血管危險因素之間的分子機制在其他文獻中有深入的討論[12]。越來越多的研究關(guān)注神經(jīng)血管調(diào)節(jié)受損與認知的關(guān)聯(lián)。

3 微血管功能障礙與認知

目前的研究認為在微血管功能障礙與認知的關(guān)系中，可能涉及的全身病理機制包括內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和凝血/血栓形成不平衡等多個方面[3，13]。

隨著年齡的增加，血管內(nèi)皮完整性的破壞會增加BBB的滲透性，導(dǎo)致直接的神經(jīng)毒性，髓鞘受損和纖維蛋白沉積[14]。炎癥因子，如C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素-6(interkleukin-6，IL-6)、白細胞介素-8(interkleukin-8，IL-8)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)等可加重內(nèi)皮功能障礙；粘附分子、免疫調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激和凝血系統(tǒng)的激活，造成微血管的功能和結(jié)構(gòu)損傷，腦微循環(huán)穩(wěn)態(tài)失衡。另外，氧化應(yīng)激與炎癥因子和細胞因子水平相關(guān)，腦內(nèi)皮細胞活性氧產(chǎn)生增加會刺激炎癥因子和細胞因子的釋放，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。神經(jīng)炎癥、膠狀淋巴細胞功能障礙和/或腦微血管損害的加重與高血壓等血管危險因素引起的認知障礙有因果關(guān)系。

由此可知，全身的MVD可能參與了神經(jīng)血管單元、大腦自我調(diào)節(jié)、血腦屏障通透性和神經(jīng)生成等許多大腦調(diào)節(jié)過程，這些過程的早期損傷可導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙、缺血和細胞死亡，從而導(dǎo)致認知功能障礙。

兩項大型的隊列研究表明，微血管綜合指標與較低的認知功能得分有關(guān)(特別是在精神運動速度和工作記憶方面)[15，16]。但目前對于MVD單一指標與認知功能相關(guān)性的研究結(jié)果并不一致。所以，本文主要是對幾個關(guān)鍵臟器血管床的微血管功能障礙與認知的關(guān)系進行總結(jié)，提高我們對兩者的認識。

3.1 腦小血管病與認知 腦組織缺乏能量儲備，微循環(huán)阻力的調(diào)節(jié)是維持腦部局部血流充足的關(guān)鍵，大腦的最佳功能依賴于健康的微血管系統(tǒng)。腦微血管內(nèi)皮功能障礙主要包括BBB功能障礙、血管舒張受損、血流和間質(zhì)液引流功能障礙、白質(zhì)稀疏、缺血、炎癥、髓鞘損傷和繼發(fā)性神經(jīng)變性[17]。

腦小血管病常見的病因?qū)W分類主要是小動脈硬化性、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦小血管病(區(qū)別于腦淀粉樣血管病)、炎癥和免疫介導(dǎo)的小血管病、靜脈膠原病和其他小血管病等[18]。由于腦部結(jié)構(gòu)可視化的問題，腦小血管病是一個用來描述與腦微血管障礙相關(guān)的病理、神經(jīng)影像學(xué)和臨床特征的術(shù)語。腦MVD在影像學(xué)上可表現(xiàn)為典型CSVD的特征，包括近期皮質(zhì)下小梗死、腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensity，WMH)、腦微出血、腔隙、血管周圍間隙和腦萎縮[19]等能夠間接反映微循環(huán)功能。

對289例記憶門診患者進行多元線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)CSVD綜合評分與蒙特利爾認知評估得分存在負相關(guān)。白質(zhì)高信號、微梗死等與認知功能損害密切相關(guān)，與AD病理(尤其是側(cè)腦室周圍WMH、頂葉WMH、皮質(zhì)微出血)顯著相關(guān)，并且與AD風(fēng)險增加顯著相關(guān)[20]。另外，對1201例中老人的血漿Aβ水平和比率分析，表明較高水平血漿Aβ水平和比率與腔隙和微出血計數(shù)增加相關(guān)。在遺傳性腦小血管病中，腦淀粉樣血管病與APOE基因型和Aβ在皮層中的沉積相關(guān)；Notch 3突變導(dǎo)致皮質(zhì)下梗死伴白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with sub-cortical infarct and leukoencephalopathy，CADASIL)，符合原發(fā)性血管細胞缺陷伴隨衰老引發(fā)的小血管疾病(腦血流灌注失調(diào)、細胞損傷和認知功能下降)[21]，法布里病是一種心臟、腎臟、皮膚等多系統(tǒng)疾病，在腦組織與白質(zhì)高信號相關(guān)，可以導(dǎo)致認知下降；遺傳性膠原蛋白病，如Ⅳ型膠原突變可導(dǎo)致常染色體顯性遺傳微動脈病和白質(zhì)腦病。

在瑞典的社區(qū)老年縱向人群研究中，調(diào)整混雜因素后做中介分析，發(fā)現(xiàn)WMH體積的變化對微血管病變負荷與認知功能下降(簡易精神量表得分低)的介導(dǎo)作用是66.9%，這表明了腦微血管病變與隨后的認知功能下降之間的聯(lián)系可歸因于腦微血管病變的進展[22]。研究發(fā)現(xiàn)WMH通常發(fā)生在白質(zhì)中，而腔梗通常發(fā)生在深部灰質(zhì)中。白質(zhì)高信號和腔梗對認知功能的影響可協(xié)同加劇認知功能的損害?？偟腃SVD負擔評分可能比單獨考慮1或2個個體特征更能反應(yīng)CSVD對認知功能的影響。所以越來越多的研究提出了CSVD總評分/總負擔的概念，以更加準確地捕捉來自腦小血管病的全部腦損傷。

3.2 眼底微血管與認知 由于視網(wǎng)膜與腦組織具有相似的組織起源，解剖結(jié)構(gòu)、血液供應(yīng)和調(diào)節(jié)機制，可以認為視網(wǎng)膜血管是研究腦血管的窗口[23]。隨著眼底血管成像技術(shù)的發(fā)展，視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病相關(guān)性的研究。視網(wǎng)膜微血管的檢測方法主要包括視網(wǎng)膜眼底照相、光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)和動態(tài)血管分析(dynamic vessel analyzer，DVA)等[4]。在Heringa等[24]總結(jié)中，視網(wǎng)膜微血管變化與癡呆、認知障礙和腦成像異常之間存在相關(guān)性。對于更嚴重的視網(wǎng)膜微血管病變，相關(guān)性最強。

既往的研究多采用眼底照相技術(shù)，比如，在社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險研究的12317例老年人群中，發(fā)現(xiàn)血管完整性的喪失(視網(wǎng)膜病變及其組分)與20 y認知能力下降速度加快有關(guān)[25]。但在北愛爾蘭老齡化縱向研究隊列的1431例(平均62歲)人群中，未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管定量指標(小動脈/小靜脈比值，分形維數(shù)和彎曲度等)與認知的相關(guān)性[26]。

OCTA作為一種新興的非侵入性成像技術(shù)，可以顯示不同層面的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜微血管結(jié)構(gòu)。Bulut等[27]發(fā)現(xiàn)與26例對照相比，26例AD患者的視網(wǎng)膜毛細血管密度顯著減少，視網(wǎng)膜中央凹無血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)面積明顯增大，這在后來的研究中多次被證實。但另一項對976例非癡呆的社區(qū)老年人研究中，未發(fā)現(xiàn)分形維數(shù)和FAZ與認知能力下降或輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)和癡呆的發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性[28]。這可能與眼底微血管病變的進程，癡呆的異質(zhì)性以及潛在的混雜因素(如高血壓，糖尿病，眼球軸長)等有關(guān)。另外，采用DVA技術(shù)可評估視網(wǎng)膜血管的舒縮功能。Querques等發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，MCI組和AD組動脈舒張顯著減少。另外一項研究對12例AD、12例MCI和 32例對照的分析，發(fā)現(xiàn)僅AD組視網(wǎng)膜小動脈的反應(yīng)擴張顯著減少，并且未觀察到OCTA所測得的血管結(jié)構(gòu)指標在各組間的差異[29]。這表明視網(wǎng)膜血管的功能可能改變先于其形態(tài)改變，但目前的研究結(jié)果仍是不確定的，需要更大樣本量的研究進一步明確[30]。此外，一些利用OCTA深度開發(fā)和人工智能等技術(shù)來研究眼底血管與認知的關(guān)系，還在探索之中。

總之，因為研究對象、視網(wǎng)膜血管和認知功能評估方法等不同，目前研究結(jié)論并不一致。在未來的研究中，我們需要大樣本隊列研究進一步探討視網(wǎng)膜微血管改變與認知功能的相關(guān)性。

3.3 冠狀動脈微血管功能障礙與認知 心臟與腦組織一樣，缺少能量儲備，冠脈微血管在調(diào)節(jié)冠狀動脈血流量以響應(yīng)心臟氧氣需求方面具有重要作用。冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMD)是指血管舒張功能受損或冠狀動脈微血管痙攣，導(dǎo)致血流儲備的減少，引起CMD。CMD的診斷基于微循環(huán)的功能，可以通過冠脈血流儲備和微血管阻力指數(shù)的測量或冠狀動脈內(nèi)乙酰膽堿輸注誘發(fā)的心絞痛等有創(chuàng)的方法以及通過PET和心臟磁共振評估心肌灌注等無創(chuàng)的方法評估[31]。

既往研究證實CMD是涉及大腦和腎臟等多個器官的全身性微血管疾病的證據(jù)。CADASIL患者存在冠狀動脈微血管功能受損，Notch 3突變攜帶者可能會增加早期急性心肌梗塞的風(fēng)險，表明CADASIL可同時累及心臟和大腦[32]。另外，心臟功能的分級下降與腦老化有關(guān)，較低的心輸出量與腦體積下降及認知功能損害顯著相關(guān)，并且與MCI或癡呆的風(fēng)險增加相關(guān)[33]。CMD患者更容易出現(xiàn)認知障礙，但CMD患者中認知障礙的患病率尚不清楚，需要進一步系統(tǒng)性研究小血管疾病的心腦聯(lián)系[34]。

3.4 微血管功能障礙的血漿生物標記物與認知 內(nèi)皮細胞可降低血管張力，維持血管通透性，抑制血小板粘附和聚集，限制凝血系統(tǒng)的激活，刺激纖維蛋白溶解等。所以，內(nèi)皮細胞是保持微血管功能完整性的基礎(chǔ)。當內(nèi)皮細胞功能發(fā)生改變而對器官功能產(chǎn)生不利影響時，可以認為內(nèi)皮細胞功能障礙[35]。

目前主要通過血漿中血管性血友病因子(von Willebrand Factor，vWF)、可溶性細胞粘附分子(cell adhesion molecules，CAMs)水平等來評價內(nèi)皮功能。微血管內(nèi)皮功能障礙和炎癥狀態(tài)被認為是聯(lián)系血管危險因素和癡呆的關(guān)鍵途徑。有研究顯示Aβ能夠誘導(dǎo)CAMs介導(dǎo)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，并通過損傷內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞，引起B(yǎng)BB功能障礙?；舳餮芯考{入377例非癡呆老年人，證明炎癥指標和內(nèi)皮功能障礙指標均與較差的認知功能評分(信息處理速度，注意力和執(zhí)行功能)顯著相關(guān)[36]。利用阿爾茨海默病神經(jīng)成像計劃數(shù)據(jù)的研究發(fā)現(xiàn)AD與sVCAM-1和sICAM-1水平升高顯著相關(guān)；在臨床癡呆評分總和模型中，sVCAM-1和腦脊液Aβ或Tau獨立發(fā)揮作用，當添加到任何生物標志物時，有更強的加性效應(yīng)[37]。在另外一項納入110例AD患者和50例年齡匹配的對照的研究中，AD組sVCAM-1、sICAM-1、E-選擇素(E-selectin)和P-選擇素(P-selectin)均增加，但僅有sVCAM-1水平反映癡呆的嚴重程度。這說明雖然目前研究提示外周可溶性CAMs水平的升高與各種類型的癡呆顯著相關(guān)，但在對癡呆預(yù)測價值方面，尚需研究進一步驗證[38]。

在對心、腦、腎MVD血漿生物標記物的總結(jié)中還發(fā)現(xiàn)甘油三酯、CRP、胱抑素C、同型半胱氨酸、IL-6、氨基末端腦鈉肽前體、vWF和尿酸等均升高[3]。綜上可知，多種MVD血液學(xué)指標相互交織，在未來的研究中，應(yīng)該更加關(guān)注作用于MVD不同機制的血漿標志物的綜合指標，探討其與認知的關(guān)系。

3.5 其他 此外，MVD還可累及其他臟器，如腎臟和皮膚等。與大腦一樣，腎臟也是高流量低阻力的終末器官，對涉及不同機制的內(nèi)皮功能障礙(氧化應(yīng)激和炎癥)敏感，血管容易受到損傷。腎臟MVD表現(xiàn)為腎小球損害，導(dǎo)致腎功能下降和蛋白尿，最終可導(dǎo)致腎功能衰竭。尿蛋白升高和腎小球濾過率降低與海馬及灰質(zhì)體積的下降有關(guān)，在認知障礙向癡呆的轉(zhuǎn)化中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[39]。馬斯特里赫特研究發(fā)現(xiàn)尿蛋白水平與認知評分相關(guān)，年齡每增加10歲，UAE每增加一倍，總體認知評分下降3.1%，信息處理速度下降2.6%，執(zhí)行功能下降3.4%[40]。血清胱抑素C濃度，也反應(yīng)了腎微血管損害，研究發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C水平與較低的神經(jīng)心理評分相關(guān)[41]。

另外，皮膚被覆全身，位置表淺，其血管反應(yīng)性變化常出現(xiàn)在某些疾病的早期階段，一定程度上可反映全身微血管功能，是評估微血管功能障礙的理想位點。目前可通過經(jīng)皮氧分壓、近紅外光譜、熱成像、激光多普勒、激光散斑對比成像、視頻毛細血管鏡等評估皮膚微血管內(nèi)皮功能。但關(guān)于皮膚MVD與認知的相關(guān)性，目前研究結(jié)論尚不一致[42，43]，可能與皮膚微血管病變進程、檢測環(huán)境或檢測部位有關(guān)，未來還需要更多大樣本的研究進一步探討兩者的相關(guān)性。

4 總 結(jié)

綜上所述，微血管功能障礙是一種全身性血管疾病綜合征，多種機制和病理彼此交叉，相互作用，并且多個臟器MVD都與認知相關(guān)。所以，在未來的研究中，首先，應(yīng)該關(guān)注微血管功能障礙綜合指標的發(fā)展演變，建立一個更統(tǒng)一的MVD評價標準；其次，人群中的血管危險因素尚未得到很好的控制，涉及微血管機制的多種血管性疾病的與高血壓、糖尿病、高血脂、抑郁、肥胖和癡呆等慢病密切相關(guān)，探討微血管功能障礙對慢病的早期防治具有重要的臨床意義；最后，目前缺少微血管功能障礙與認知功能損害的縱向研究，縱向探索(縱向觀察和干預(yù)研究)微血管功能與認知的關(guān)系，對揭示MVD如何促進AD的發(fā)展演變及尋找有效的AD干預(yù)靶點有重要意義。