董小方， 楊 森綜述， 李玉生審校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種發(fā)病率逐年上升的神經(jīng)退行性疾病，預計到2030年，我國PD患病率可達到全球患病人數(shù)的50%[1]。PD的臨床癥狀復雜多樣，其中認知障礙、睡眠障礙和精神障礙是導致PD患者生活質(zhì)量下降的三大非運動癥狀，以睡眠障礙最為顯著[2]。越來越多的研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnea，OSA)可能是帕金森病認知障礙(PD with cognitive impairment，PDCI)的重要危險因素之一。我們將OSA與PDCI的相關性進展予以綜述，以期盡早識別PD患者中存在的OSA癥狀，為PDCI提供早期干預的機會，延緩帕金森病癡呆的出現(xiàn)，提高患者的生活質(zhì)量。

1 PDCI

帕金森病認知障礙分為帕金森病輕度認知障礙(PD with mild cognitive impairment，PDMCI)和帕金森病癡呆(PD with dementia，PDD)。流行病學研究表明，PDMCI患病率為18.9%～38.2%，其隨著年齡、PD病程、嚴重程度增加而升高[3]。一項包括141例認知正常且病程為2～6 y的PD患者隊列研究表明，50%PD患者在6 y內(nèi)出現(xiàn)認知障礙，100%新診斷的PDMCI患者5 y內(nèi)進展為PDD[4]。PDCI具有臨床異質(zhì)性，可能出現(xiàn)多個認知域受損，如記憶力、執(zhí)行功能、注意力、視空間及語言功能，其中記憶力和執(zhí)行功能障礙被認為是PDCI的核心癥狀[5]。PDCI嚴重影響PD患者的生活質(zhì)量，增加家庭和社會經(jīng)濟負擔，因此醫(yī)務人員應給予足夠的重視。

2 OSA

PD患者伴睡眠呼吸暫停的比例約為20%～60.0%[6]，可以出現(xiàn)阻塞性(Obstructive sleep apnea，OSA)、中樞性(Central sleep apnea，CSA)和混合性呼吸暫停，但以OSA多見[7]。OSA主要表現(xiàn)為睡眠結(jié)構紊亂、間斷低氧血癥，有時伴有高碳酸血癥，可導致全身多臟器功能障礙。OSA可發(fā)生于任何年齡，臨床上以中年肥胖男性發(fā)病率最高，且發(fā)病率有逐年升高的趨勢。OSA患者常見注意力、記憶力、警覺性和執(zhí)行功能等認知域受損[8～10]，其中記憶力下降是大多數(shù) OSA患者神經(jīng)系統(tǒng)損害的常見癥狀。

3 OSA與PDCI相關性的臨床證據(jù)

多數(shù)研究表明，合并OSA的PD患者更易出現(xiàn)認知障礙，且認知功能下降速度更快、認知損害程度更嚴重，生活質(zhì)量下降更明顯[11]。

3.1 OSA與PDCI 黃雋英等[12]根據(jù)多導睡眠監(jiān)測結(jié)果將PD患者分為PD組34例、PD伴OSA組29例，結(jié)果表明，PD伴OSA患者的認知功能較不伴OSA的PD患者更差。Chen等[13]研究發(fā)現(xiàn)PD伴OSA患者的蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)總分較不伴OSA的PD患者顯著降低，其中又以視空間與執(zhí)行功能、延遲記憶、注意功能下降更明顯。有研究顯示，伴有和不伴有OSA的PD患者記憶檢測存在顯著差異，并且以延遲記憶受損顯著[14]。Hermann等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者的注意力、執(zhí)行能力/工作記憶和語義記憶與OSA有關。而另一項納入了7篇關于OSA與PD認知障礙相關性的研究發(fā)現(xiàn)，OSA降低PD患者整體的認知功能(ES=-0.24，95%CI-0.47，-0.01，P=0.01)[16]。在另一項納入10項研究共1069例帕金森病患者的Meta分析表明，與無OSA的PD患者比較，伴OSA的PD患者MoCA評分(MD=-0.70，95% CI：[-1.28，-0.13]，P=0.01) 和MMSE評分(MD=-0.69，95%CI-1.17，-0.21，P=0.005)顯著降低，由此可見，OSA增加PD患者認知障礙的嚴重程度[17]。

3.2 持續(xù)正壓通氣可改善PD認知功能 持續(xù)正壓通氣(Continuous positive airway pressure，CPAP)通過恢復睡眠時的正常呼吸，達到改善睡眠結(jié)構的目的，被認為是OSA的一線治療方法。理論上，CAPA治療可以改善PD伴OSA患者的認知障礙。在一項CPAP對PD患者非運動癥狀的研究中，67例受試者根據(jù)多導睡眠監(jiān)測結(jié)果和CPAP使用時間分為(OSA+CPAP-)組、(OSA+CPAP+)組和(OSA-)組，結(jié)果表明，CPAP 治療可以改善 PD伴OSA患者的睡眠質(zhì)量和整體認知功能[18]。Neikrug等[19]的研宄發(fā)現(xiàn)，PD合并OSA患者經(jīng)CAPA治療后，夜間的睡眠結(jié)構、白天嗜睡和MoCA評分有所改善。將38例PD合并OSA患者隨機分為干預組(CAPA治療6 w)和對照組(空白對照3 w然后接受治療性CAPA 3 w)，并在干預后3 w、6 w評價患者的認知功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的認知功能評分沒有明顯差異[20]。另外一項研究同樣并未發(fā)現(xiàn)對PD患者釆取CPAP治療3 m后其神經(jīng)心理評分發(fā)生顯著改善[21]。因此CAPA治療對PD合并OSA的治療效果尚需多中心、大樣本研究來證實。

4 OSA與PDCI相關的發(fā)病機制

4.1 睡眠結(jié)構改變 OSA存在覺醒次數(shù)增加，有效睡眠時間減少，深睡眠以及快動眼睡眠減少、睡眠片段化等睡眠結(jié)構紊亂，其可引起OSA患者注意力和警覺性下降，并且睡眠片段化越嚴重，在注意力和警覺性測試中的表現(xiàn)越差[22，23]。Djonlagic 等[24]研究顯示，中度OSA患者的程序性記憶鞏固效應與覺醒指數(shù)呈負相關，與呼吸紊亂指數(shù)(Apnea Hyponea Index，AHI)呈負相關，但與最低血氧飽和度則無明顯相關性，這表明病情相對較輕的OSA即可打斷睡眠的連續(xù)性，并對記憶過程產(chǎn)生負面影響。Landry等[25]也在中重度OSA 患者中觀測到了類似的結(jié)果。若通過治療改善睡眠片段化，程序性記憶鞏固損傷也可得到一定程度的修復[26]。這一結(jié)果進一步提示，OSA患者睡眠連續(xù)性中斷還可降低患者的記憶功能。OSA患者存在明顯的睡眠結(jié)構紊亂、睡眠周期不完整、各期睡眠比例嚴重失調(diào)，尤其是REM(Rapid eye movement，REM)睡眠剝奪影響學習及記憶整合。郭全樂等[27]研究發(fā)現(xiàn)，相比正常人，OSA患者S1+S2 期睡眠時間明顯延長，S3+S4 期睡眠及REM 期睡眠時間明顯縮短，并且患者的認知功能總分與S3+S4期、REM 期時間的長短顯著正相關。

4.2 低氧血癥 有研究認為，患者夜間低氧血癥以及睡眠結(jié)構的紊亂可能是OSA患者認知功能障礙和記憶力減退的原因[28，29]。OSA患者睡眠過程中低氧、再氧合過程所致的損傷類似于缺血/再灌注，其可引起機體自由基的過量產(chǎn)生和炎癥反應，導致額葉皮質(zhì)、海馬的內(nèi)皮與神經(jīng)元完整性的損傷[30，31]。缺氧性損傷亦容易引起對缺氧環(huán)境極為敏感的海馬區(qū)體積縮小，海馬區(qū)的體積與記憶能力呈線性相關[32]，從而通過海馬區(qū)域萎縮引起OSA患者認知功能障礙。動物實驗研究認為，反復低氧血癥的大鼠會引起海馬和腦皮質(zhì)區(qū)的神經(jīng)細胞凋亡增加，導致操作能力等認知功能顯著下降[33]。除此之外，缺氧也會造成內(nèi)皮功能障礙，這會降低血管彈性和增加凝固，使之易患動脈粥樣硬化，會使罹患急性腦血管病的風險增加[34]，進而增加輕度認知功能障礙和癡呆的風險。

4.3 PD伴OSA的血清相關生化指標

4.3.1 S100β S100β蛋白是S100蛋白家族中最具有活性的成分，由兩個β鏈亞基構成，其羧基端和氨基端都含有疏水區(qū)，羧基端含有一個EF手型Ca+結(jié)合區(qū)，當其與Ca+結(jié)合后蛋白構象發(fā)生改變，通過暴露與靶蛋白結(jié)合的位點而發(fā)揮生物學效應，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細胞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的Schwann 細胞內(nèi)，在細胞內(nèi)該蛋白可調(diào)制細胞骨架蛋白和調(diào)節(jié)細胞周期，但在細胞外，其功能取決于其濃度的變化，當S100β的含量在納摩爾濃度時，可營養(yǎng)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，從而有助于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和損傷恢復；當其含量增加至微摩爾濃度時，它可能是有毒性的，可誘導神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的凋亡[35]。有研究認為S100β蛋白含量變化與臨床癥狀、愈后密切相關[36]，可反映星形膠質(zhì)細胞激活以及早期腦損傷。有研究發(fā)現(xiàn)S100β存在于額皮質(zhì)、小腦半球、海馬、小腦蚓、基底核中，具有促進神經(jīng)膠質(zhì)細胞的增殖、生長、分化，維持細胞內(nèi)外鈣穩(wěn)態(tài)等作用，并通過額皮質(zhì)、海馬等結(jié)構調(diào)節(jié)學習及記憶能力，且海馬主要調(diào)節(jié)近期記憶[37]。現(xiàn)研究普遍認為[38]，高濃度的S100β蛋白可能是通過以下方式損傷機體的記憶功能的：(1)正常濃度下，S100β蛋白通過與突觸結(jié)構蛋白結(jié)合，抑制其磷酸化過程，從而影響突觸的可塑性，而突觸的可塑性是記憶的結(jié)構基礎。而高濃度的S100β則可通過引起突觸結(jié)構的改變導致其記憶力下降；(2)過量的S100β可激活星形膠質(zhì)細胞，促使胞內(nèi)NO合酶表達，產(chǎn)生大量NO，NO一方面可通過抑制長時程增強，抑制突觸的可塑性，另一方面可通過影響與記憶相關的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而損傷記憶力[39]。

4.3.2 5-羥色胺(5-HT) 5-HT又名血清素，其廣泛分布于人體中樞及外周組織中，且以大腦皮質(zhì)、神經(jīng)突觸內(nèi)含量較高，是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其具有調(diào)節(jié)呼吸肌張力的作用，有研究認為[40]，OSA患者睡眠過程中由于 5-HT減少，使舌下神經(jīng)核興奮性降低、上氣道擴張肌群張力減弱從而致上氣道塌陷時，中樞 5-HT可參與其頦舌肌的中樞代償，緩解氣道塌陷程度。亦有研究報道[41]，5-HT能系統(tǒng)可通過與調(diào)節(jié)記憶、學習的腦區(qū)建立直接的解剖與神經(jīng)化學聯(lián)系，借助 5-HT受體損害患者的認知功能。韓曉慶等[42]研究證實 OSA患者血清 5-HT含量較正常對照組明顯升高，且隨著患者 OSA病情的加重，其增加越明顯，且與 MoCA 總評分呈顯著負相關，依據(jù) MoCA 量表測試可知 OSA患者認知功能下降主要體現(xiàn)在視空間與執(zhí)行功能、命名、注意、語言、延遲回憶等方面，其后對中、重度 OSAHS 患者行雙水平氣道正壓通氣規(guī)律治療后，患者血清5-HT含量均較治療前明顯減少，同時患者以上認知功能方面的下降緩解，可知血清 5-HT的含量可反映患者的認知功能，監(jiān)測 OSA患者血清 5-HT的含量，可評估 OSA患者的認知障礙受損程度，并為進一步采取積極的預防及治療提供依據(jù)。

4.4.3 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neneurotrophic factor，BDNF)是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中含量最多且分布最廣泛的一種，具有促進神經(jīng)元生長、分化以及損傷后修復等重要作用[43]，主要在海馬、杏仁核和皮質(zhì)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)部位表達及合成，OSA患者可通過慢性間歇性缺氧引起對缺氧極其敏感的腦皮質(zhì)和海馬等結(jié)構損傷，繼而引起B(yǎng)DNF 分泌減少，促進突觸前和突觸后的長時程增強減弱[44]，從而導致學習、記憶和認知能力下降[45]。有研究認為，BDNF 含量的變化可一定程度反映人的認知功能狀態(tài)[46]。研究認為[47]，BDNF 具有廣泛的生物學作用：(1)促進神經(jīng)元的生長、分化及成熟；(2)調(diào)節(jié)神經(jīng)元的完整性、突觸的可塑性以及多巴胺、r-氨基丁酸、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；(3) BDNF 的持續(xù)高表達可促進海馬齒狀腦回新的神經(jīng)元生長，而海馬齒狀腦回主要控制學習和記憶功能[48]。動物實驗表明，OSA 導致神經(jīng)元的各項指標(樹突的長度、軸突長度和交叉點顯著減少)以及 BDNF 水平降低[49]。張海英等[50]研究發(fā)現(xiàn)，隨著 OSA患者嚴重程度的增加，MoCA 評分、血清 BDNF 逐漸下降，均以重度組明顯，且BDNF含量與MoCA評分正相關，與AHI成負相關，而與最低血氧飽和度、平均血氧飽和度正相關，可知 BDNF 水平可能可作為反映 OSA患者嚴重程度及其認知功能下降的指標之一。

4.3.4 NSE 神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE) 是神經(jīng)元標志性酶，存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，當腦細胞缺血、缺氧和血腦屏障受損時，腦脊液和外周血中 NSE 濃度會顯著升高。因為 NSE不是生理性分泌的，其血清和腦脊液水平的增加被認為是神經(jīng)元細胞損傷的標志，在腦外傷、帕金森病[51]、腦卒中[52]、阿爾茨海默癥[53]、癲癇[54]的患者已有報道。柳葉刀一篇納入231項研究共15699例阿爾茨海默病患者和13018例對照者的系統(tǒng)評價認為，新興的腦脊液生物標志物NSE與阿爾茨海默病中度相關[53]。Yu等[55]將患者分為認知障礙組和非認知障礙組，并檢測血清NSE水平、S100β蛋白濃度和炎癥因子水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)認知障礙患者血清NSE、S100β蛋白和炎癥因子水平的變化可以在一定程度上反映疾病的嚴重程度，并與認知障礙直接相關。已有研究表明，采用CPAP對92例中重度OSA患者干預6 m后，OSA患者最低血氧飽和度、平均血氧飽和度較治療前均明顯上升，AHI較治療前均明顯下降(P<0.05)，患者血清S100β水平較治療前明顯下降[56]。

5 結(jié)論與展望

綜上所述，合并OSA的PD患者更易出現(xiàn)認知障礙，且認知功能下降速度更快、認知損害程度更嚴重，生活質(zhì)量下降更明顯。OSA患者常見等認知域受損OSA主要影響PD患者注意力、記憶力、警覺性和執(zhí)行功能等認知領域。目前OSA影響PD患者出現(xiàn)認知功能的機制尚不明確，可能兩者之間存在共同的病理基礎和遺傳機制。OSA可能是PD患者認知功能損害的重要危險因素和預測因素之一，需盡早對OSA做出準確判斷，尋找有效的干預方法，以減少PDCI 的發(fā)生，從而提高患者生活質(zhì)量，改善PD的預后。