張鶴群綜述， 馬 磊審校

癲癇是中樞神經系統(tǒng)常見的慢性疾病，目前全世界有超過7000萬人受到影響[1]。我國癲癇的患病率在4‰到7‰之間，活動性癲癇患病率約為4.6‰，每年新增癲癇患者40萬余例[2]。癲癇的自然病程較長，不僅具有持久性的癲癇發(fā)作傾向，而且常共患其他疾病。認知功能障礙是癲癇患者的常見伴隨癥狀[2～4]，嚴重的認知功能障礙可影響患者的人際交往、工作、學習能力，使患者的生活質量不同程度受損，因此癲癇患者伴有認知功能障礙不容忽視。目前癲癇患者認知障礙的發(fā)病機制尚不清楚，治療手段比較匱乏、治療效果仍不理想。睡眠障礙也是癲癇患者的常見伴隨癥狀[5]，良好的睡眠在維持身體健康和中樞神經系統(tǒng)正常功能方面具有重要作用，睡眠障礙可能是影響癲癇患者認知功能的因素之一。本文就癲癇患者認知功能障礙、睡眠障礙及兩者的關系予以綜述。

1 癲癇患者的認知功能障礙

1.1 患病率 認知功能是指人類各種有意識的精神活動，它在覺醒狀態(tài)下時刻存在，認知功能由多個認知域組成，包括記憶、計算、時間和空間定向能力、結構能力、執(zhí)行能力、語言理解和表達及應用等方面。癲癇患者發(fā)生認知功能障礙的風險較正常人群顯著增高，有近一半的癲癇患者伴有不同程度的認知功能障礙[2～4]，主要表現為感知受損、注意力下降、記憶障礙以及抽象概括、思維推理、計劃判斷、計算能力、詞匯表達能力減退等。Witt等對247例未經治療的新診斷癲癇患者進行認知功能測試表明，49.4%的患者出現注意和執(zhí)行功能障礙，47.8%的患者出現記憶障礙[6]。兒童及老年癲癇患者認知功能損害的患病率似乎更高。Cormack等對79例患兒的神經心理測試結果顯示，57%的兒童存在智力功能障礙[7]。另一項對257例老年初發(fā)局灶性癲癇患者(60～95歲)進行執(zhí)行功能評估表明，15.2%的患者存在輕度執(zhí)行功能損害，43.2%的患者存在顯著執(zhí)行功能損害[8]。

1.2 病因及影響因素 癲癇伴認知功能損害的原因復雜，臨床中常見的癲癇患者認知功能損害是多因素綜合作用的結果，目前認為與癲癇的病程、類型、解剖部位、起病年齡、異常放電、發(fā)作頻率及持續(xù)時間、抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)以及社會心理因素等諸多因素相關[9，10]。在動物研究中發(fā)現，誘發(fā)大鼠癲癇發(fā)作伴有大量的能量消耗，被認為會導致腦組織氧化應激及自由基生成增加[11]。出生后第一年起病的癲癇兒童智力障礙的發(fā)生率高達82.4%，癲癇起病年齡可能是智力功能的最佳預測因子[7]?？拱d癇藥物通過降低神經元的興奮性而發(fā)揮抑制神經元異常放電及抗癲癇的作用，但由于缺乏特異性，即在抑制異常神經元放電的同時，也抑制了正常神經元的電活動，在一定程度上會造成認知功能損害。傳統(tǒng)AEDs對認知功能的影響較嚴重，新型AEDs相比傳統(tǒng)AEDs對認知功能的影響較小，甚至能夠部分改善認知功能。在傳統(tǒng)AEDs中，普遍認為苯巴比妥對認知功能的影響較嚴重[12]。新型 AEDs的代表性藥物有拉莫三嗪、左乙拉西坦、拉科酰胺等。左乙拉西坦可能有助于改善回憶、語言、人際關系敏感和偏執(zhí)等神經心理功能[13]。Meador等對健康受試者的研究證明，與卡馬西平組對比，拉科酰胺組受試者顯示了較好的認知功能評分[14]。據報道吡侖帕奈和拉科酰胺的輔助治療不會對認知產生負面影響，拉科酰胺對執(zhí)行功能和記憶評分具有部分改善作用[15]。Brodbeck等收集分析了119例患者的數據，在長期使用拉莫三嗪過程中，患者的認知功能沒有明顯變化[16]。一項對834例癲癇患者研究表明，認知功能特別是執(zhí)行功能與同時服用抗癲癇藥物的個數及每日劑量呈負相關[17]。Pulsipher等對新發(fā)的特發(fā)性全面性癲癇兒童進行全腦MRI檢查證實，患兒丘腦體積減少增快，前額白質體積增加減慢[18]，新近發(fā)病的青少年肌陣攣癲癇患者(Juvenile myoclonic epilepsy，JME)也表現出類似的腦部特征，通過與健康對照組和新近發(fā)病的伴有中央-顳區(qū)棘波的良性兒童癲癇進行比較，發(fā)現JME患者執(zhí)行功能受損與丘腦和額葉體積異常相關[19]。隨著癲癇病程的延長，慢性顳葉癲癇患者表現出小腦體積減小[20]，Hellwig等認為在顳葉癲癇患者中，認知功能與總腦體積及小腦體積都顯示出相關性，其中左側小腦的相關性最強，而左側小腦體積同時受年齡和癲癇病程的影響[21]。通過彌散張量成像發(fā)現，與健康對照組相比，顳葉癲癇患者出現腦白質異常區(qū)域，可能會造成認知功能障礙[22]。

2 癲癇患者的睡眠障礙

睡眠和癲癇有著復雜的關系，癲癇及其治療會擾亂睡眠，可造成睡眠障礙等一系列問題，睡眠問題又會對癲癇控制產生不利影響，導致兩者的惡性循環(huán)，因此癲癇患者的睡眠管理也是癲癇治療的重要方面。睡眠障礙是癲癇患者經常報告的癥狀，與普通健康人群相比，癲癇患者合并睡眠障礙的患病率較高，可表現為多種形式的睡眠障礙：失眠、異態(tài)睡眠、阻塞性睡眠呼吸暫停、過度日間嗜睡、發(fā)作性睡病、不寧腿綜合征等。

2.1 癲癇對睡眠的影響 部分性癲癇患者的睡眠障礙發(fā)生率是健康對照組的兩倍，大多數睡眠領域明顯受到干擾，而且癲癇患者伴有明顯的生活質量受損，睡眠障礙進一步加劇了這一點[5]。Gutter等對130例癲癇兒童的研究發(fā)現，癲癇兒童與同年齡、同性別的非癲癇兒童相比，睡眠質量更差，睡眠障礙發(fā)生率更高[23]。另一項對成年癲癇患者的研究中也表明癲癇患者的睡眠障礙發(fā)生率和日間過度嗜睡的發(fā)生率高于對照組[24]。癲癇的類型與睡眠碎裂有關，特發(fā)性/家族性癲癇患兒的睡眠碎裂評分明顯高于癥狀性/隱匿性癲癇患兒[25]。癲癇患者睡眠質量不佳主要包括失眠、睡眠呼吸暫停和入睡困難等，最近兩年沒有癲癇發(fā)作的患者失眠比例明顯較低，有癲癇發(fā)作的患者發(fā)生睡眠質量差的風險較高[26]。同時癲癇患者伴有多種形式的睡眠結構紊亂：主要表現為快速眼動睡眠潛伏期延長、快速眼動睡眠期縮短、睡眠中覺醒時間延長、總睡眠時間縮短、睡眠效率低下等。與控制性癲癇患者相比，難治性癲癇患者自我報告的夜間睡眠時間、白天睡眠時間、白天小睡次數、每天總睡眠時間、日間嗜睡及在前一周平均睡眠時間等方面均有顯著增加，但與控制性癲癇患者相比，在多導睡眠圖上顯示難治性癲癇患者的總睡眠時間明顯減少，睡眠潛伏期和快速眼動睡眠潛伏期延長，睡眠效率較差，頻繁入睡后覺醒，這種感知睡眠和實際睡眠之間的差異可能是由于難治性癲癇患者的睡眠碎片化、睡眠結構紊亂和相關睡眠呼吸暫停等原因造成的[27]。一般癲癇發(fā)作和發(fā)作間期癲癇樣放電(interictal epileptiform discharges，IEDs)多發(fā)生于非快速眼動(non-rapid eye movement，NREM)睡眠，較少發(fā)生于快速眼動(rapid eye movement，REM)睡眠[28，29]，可能會影響患者的睡眠質量。

2.2 睡眠障礙對癲癇的影響 睡眠障礙降低了患者的癲癇發(fā)作閾值，可能會誘發(fā)癲癇的發(fā)作[30，31]。Ismayilova等認為伴有失眠的癲癇患者夜間癲癇發(fā)作及癲癇樣放電的頻率均顯著高于無失眠的癲癇患者[26]。有研究進一步發(fā)現癲癇患者失眠與其癲癇發(fā)作的頻率之間存在顯著的正相關[32]，老年癲癇患者中也發(fā)現睡眠健康狀況、癲癇的存在和當前的癲癇控制程度之間存在顯著的相關性[33]。Haut等研究認為睡眠時間的增加與癲癇發(fā)作風險的降低有關[31]，而睡眠不足是兒童藥物難治性癲癇常見的誘發(fā)因素之一[34]。另一項對青少年肌陣攣癲癇患者隨訪6 m發(fā)現，睡眠質量下降和日間嗜睡增加了癲癇發(fā)作的風險[35]。在新診斷的特發(fā)性全面性癲癇患者的雙側大腦半球和局灶性癲癇患者的病灶同側大腦半球，睡眠剝奪后表現出皮質興奮性的增加，同時增加了腦電圖中癲癇樣放電的可能性[36]。因此，通過改善癲癇患者的睡眠質量可能會對癲癇的控制產生積極的影響。Vendrame等對并存阻塞性睡眠呼吸暫停的癲癇患者，通過6 m的持續(xù)氣道正壓通氣治療后，顯著減少了癲癇發(fā)作次數[37]。有研究證實，阻塞性睡眠呼吸暫停導致的睡眠碎片化有助于致癇，對伴有阻塞性睡眠呼吸暫停的成人癲癇患者進行持續(xù)氣道正壓通氣治療，改善了睡眠連續(xù)性和睡眠結構，減少了發(fā)作間期癲癇樣放電[38，39]。

2.3 睡眠障礙對認知功能的影響 目前已知睡眠質量下降和睡眠結構紊亂會對普通人群的情緒和生活質量產生不良影響，睡眠剝奪會損害認知任務的表現，通過良好的睡眠會增強認知功能，包括視覺辨別、運動學習和洞察力等。睡眠是記憶存儲的重要時期，在動物研究中發(fā)現，小鼠被剝奪睡眠72 h后，小鼠海馬組織氧化/總谷胱甘肽比值和脂質過氧化水平明顯升高，引起小鼠被動回避任務缺陷，加用抗氧化劑后可減輕被動回避任務缺陷和海馬脂質過氧化水平增高[40]。Bellesi等發(fā)現小鼠慢性睡眠缺失會導致小膠質細胞吞噬功能持續(xù)增強，這些變化可能會增加大腦對其他形式損傷的易感性[41]。此外，研究人員通過藥物改善亨廷頓病小鼠紊亂的睡眠/覺醒周期，減緩了小鼠認知能力的衰退[42]。Lambiase等對121例老年女性的睡眠狀況和執(zhí)行功能進行了評估，發(fā)現睡眠效率較低與部分執(zhí)行功能測試表現較差相關[43]。根據一項對2474例社區(qū)女性15 y的隨訪研究，通過分析認知能力與睡眠參數，表明認知能力下降的女性伴有睡眠障礙的比例更高[44]。另一項對認知正常的老年人4 y的跟蹤評估表明，睡眠潛伏期延長(>30 min)、睡眠時間延長(≥7.95 h)和睡眠時間較晚與認知功能下降的風險有關[45]。Chen等對7444例認知完好且總體健康的老年女性進行平均7 y多的跟蹤調查表明，睡眠時間縮短(≤6 h/晚)或睡眠時間延長(≥8 h/晚)的女性輕度認知損傷/癡呆癥的風險較高，睡眠時間縮短輕度認知障礙/癡呆癥風險增高約36%，睡眠時間延長輕度認知障礙/癡呆癥風險增高約35%[46]。也有證據顯示對于多發(fā)性硬化癥患者，阻塞性睡眠呼吸暫停和睡眠障礙與視覺記憶、言語記憶、執(zhí)行功能、注意力、處理速度和工作記憶受損顯著相關，有效的治療睡眠障礙將為改善多發(fā)性硬化癥患者的認知功能提供新的途徑[47]。據報道，帕金森病患者伴有的睡眠質量降低和睡眠呼吸紊亂等問題，可導致患者的注意力、執(zhí)行功能/工作記憶和語義記憶等認知功能受損[48]。

睡眠是生物體的本能行為，充足的睡眠時間、良好的睡眠質量和睡眠結構對人類身體健康和認知功能的維持都是必要的，患者伴有的睡眠障礙可能是其認知功能損害進展的重要因素之一。因此，通過改善患者的睡眠質量可能是改善其認知功能的途徑之一。

2.4 癲癇患者睡眠障礙對認知功能的影響 睡眠質量受損可能是引起癲癇患者認知功能障礙的重要因素之一。對124例門診癲癇患者的分析表明，失眠是認知功能和社會功能的獨立負面影響因素[32]。Byars等對331例初發(fā)癲癇的兒童(6至14歲)研究證實，伴有顯著睡眠障礙的兒童在認知功能指標上的得分均低于無顯著睡眠障礙的兒童，睡眠障礙與患兒的語言、注意力、執(zhí)行、結構等認知功能評分顯著相關[25]。一項關于睡眠特征和癲癇變量對局灶性癲癇患者記憶功能的影響的研究進一步表明，慢波睡眠持續(xù)時間占比與隨后一天的詞語學習表現呈顯著正相關，而快速眼動睡眠潛伏期和自傳性事件的過夜保留之間觀察到顯著的負相關[49]。與假刺激組相比，通過經顱刺激增強慢波活動后可以明顯改善受試者對圖片、單詞對和詞表的陳述性學習表現[50]。Chakravarty等研究發(fā)現，與對照組相比，在難治性局灶性癲癇患者中存在的睡眠障礙，主要是總睡眠時間縮短、睡眠效率低下和睡眠潛伏期延長，與患者的記憶和執(zhí)行功能受損具有明顯的相關性[51]。此外，快速眼動睡眠潛伏期較長的癲癇患者日常記憶評分較差，表明睡眠結構的改變可能會破壞睡眠對記憶的有益作用[52]，因此通過有針對性的干預改善睡眠，可能會對日常記憶帶來益處。

3 結 語

綜上所述，癲癇患者存在不同程度的認知功能障礙和睡眠障礙，兩者具有明顯的相關性。通過管理癲癇患者伴發(fā)的睡眠障礙可能會成為改善其認知功能障礙的途徑之一，對于提高癲癇患者的生活質量及改善預后有著重要意義。