李雙喜 李子禹

近30年來，雖然胃癌的發(fā)病率呈現(xiàn)緩慢下降的趨勢，但食管胃結(jié)合部腺癌(adenocarcinoma of the esophagogastric junction,AEG)的發(fā)病率卻逐步增高。我們結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及本中心經(jīng)驗論述AEG的外科診斷與治療思路。

一、AEG的定義及分型

上消化道為一個連續(xù)貫通的管腔，其中食管與胃移行交界的區(qū)域稱為食管胃結(jié)合部(esophgogastric junction,EGJ)。在組織學(xué)上，它是復(fù)層鱗狀上皮向單層柱狀上皮過渡的區(qū)域，主要被覆賁門腺上皮；在生理學(xué)上，它處于食管下段括約肌的末端；在解剖學(xué)上，食管下段柵欄狀血管(lower esophageal palisade vessels,LEPV)和胃黏膜縱行皺褶的口側(cè)端是較為恒定的解剖標(biāo)志。AEG正是起源于此區(qū)域黏膜的腫瘤[1]。

目前，關(guān)于AEG的定義與分型尚未統(tǒng)一，共同點是都將EGJ作為中心，向肛側(cè)及口側(cè)延伸，并以腫瘤的中心點落于該范圍內(nèi)作為定義的依據(jù)。Nishi分型是日本癌研醫(yī)院的西滿正(Nishi Mitsumasa)教授于1973年提出[2]，該定義以EGJ為中心分別向兩側(cè)延伸2 cm的范圍，該范圍與賁門腺體的分布相似，因此可稱之為“真性賁門癌”。Siewert分型是目前應(yīng)用更為廣泛的概念[3]，該定義是J?rg Rüdiger Siewert教授于1987年提出的，它以EGJ為中心向兩側(cè)延伸5 cm的范圍，涵蓋了“食管下段癌”、“真性賁門癌”以及“賁門下癌”。2018年發(fā)布的我國AEG外科治療共識是由腹部外科和胸部外科專家共同參與制訂的共識性指南[4]，其中AEG的定義與Siewert分型相近，但增加了限定條件，即“腫瘤跨越或接觸EGJ”。在2022年發(fā)布的食管胃結(jié)合部解剖、病理生理、臨床特征京都國際共識中[5]，專家又提出了GOJZ(gastro-oesophageal junction zone)腺癌的概念,即發(fā)生于EGJ上下1 cm范圍內(nèi)的腺癌。該定義旨在將腫瘤的發(fā)生區(qū)域進一步限定在“真賁門腺”的范圍內(nèi)。但目前針對“真賁門腺”的起源尚存在爭議。

中國專家共識的定義將Siewert分型中爭議不大的近EGJ腫瘤(如單純食管下段癌、單純賁門下癌)排除出AEG的定義，概念更為純粹。另一方面，將腫瘤的組織類型限定為腺癌(Nishi分型對組織類型不加限制)以純化生物學(xué)特征，同時保持與Siewert分型的基本一致，有利于國際間學(xué)術(shù)交流和經(jīng)驗推廣。

二、AEG的診斷

無論采用何種定義及分型，AEG的診斷都需要明確如下位置信息，即EGJ的位置、腫瘤中心點的位置、以及腫瘤上下緣的位置，通過腫瘤中心點與EGJ的相對距離判斷AEG的分型。其中EGJ的辨認是AEG診斷的基礎(chǔ)，臨床上常將賁門齒狀線(鱗柱交界)作為EGJ的標(biāo)志。需要注意的是，在黏膜正常的情況下齒狀線與EGJ處于同一水平，可以被認作EGJ；當(dāng)存在返流性食管炎(Barrett食管)時齒狀線可能向口側(cè)移動，兩者不再處于同一水平。根據(jù)日本食道學(xué)會指南的推薦[6]，EGJ的辨認首選內(nèi)鏡下的LEPV以及胃壁黏膜縱行皺褶。這一標(biāo)準(zhǔn)已得到一些研究的采納，目前仍需在國內(nèi)進行普及驗證。

Siewert分型的判斷是AEG診斷的另一個關(guān)鍵因素。既往常采用內(nèi)鏡下腫瘤中心點與齒狀線的相對位置進行判斷，該方法可能因齒狀線移動、腫瘤偏心潰瘍、消化道的彈性誤差等情況出現(xiàn)偏差。我中心嘗試采用CT掃描的“三段公式”法進行Siewert分型的影像學(xué)診斷[7]，具備一定的臨床可行性，該方法在Siewert Ⅱ型腫瘤中靈敏度為97.7%，特異度為72.2%；在Siewert Ⅲ型腫瘤中靈敏度為73.3%，特異度為97.9%。國內(nèi)也有學(xué)者提出了CT掃描下的“三層四分”法[8]，對腫瘤浸潤上緣進行判斷，從而指導(dǎo)外科治療。但CT對于腫瘤T分期以及黏膜下浸潤的判讀能力較弱，而核磁具有軟組織對比度高的優(yōu)勢，在AEG侵犯范圍、新輔助治療療效判斷等方面嘗試應(yīng)用[9]。另據(jù)報道，超聲內(nèi)鏡在AEG的診斷中與CT相比在T/N分期方面有更高的準(zhǔn)確率[10]，且在AEG新輔助治療評效方面也有所應(yīng)用[11]。

在病理診斷方面，根據(jù)NCCN指南推薦，活檢病理需要報告組織類型(Lauren分型)、分化程度、MMR/MSI狀態(tài),以及HER2、PDL1表達等，這些對于AEG預(yù)后判斷以及術(shù)前治療方案的制定至關(guān)重要。尤其組織類型為彌漫型/低黏附腫瘤時，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，腫瘤浸潤范圍廣，切緣陽性率及復(fù)發(fā)率高[12]，制定治療策略時需加注意。

三、AEG的外科手術(shù)治療

胃和食管的切除是AEG外科治療的基本術(shù)式，手術(shù)的目的是獲得腫瘤的根治性切除，涉及安全的切緣、合理的淋巴結(jié)清掃范圍，以及可以接受的手術(shù)風(fēng)險等。因此AEG的手術(shù)策略制定需要相應(yīng)考慮手術(shù)入路、腫瘤切除范圍、淋巴結(jié)清掃范圍及消化道重建方式等，同時結(jié)合手術(shù)醫(yī)師團隊的技能、病人全程管理經(jīng)驗及設(shè)備條件等因素，尚無法形成一定之規(guī)，需各團隊根據(jù)自身條件來獲得相應(yīng)目標(biāo)的最佳實施。

1.手術(shù)入路:因AEG解剖部位的特殊性，腫瘤上界位置越高，經(jīng)腹入路的手術(shù)難度越大，反之亦然。因此，針對不同類型的AEG所采取的手術(shù)方式會有所區(qū)別。目前基本達成的共識為：Siewert Ⅰ型腫瘤推薦采用經(jīng)胸手術(shù)入路，而Siewert Ⅲ型則推薦采用經(jīng)腹經(jīng)膈肌裂孔(TH)入路。對于Siewert Ⅱ型腫瘤，Siewert教授的研究顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以賁門周、胃小彎和胃左動脈為主，且經(jīng)胸手術(shù)增加術(shù)后30天內(nèi)病死率，因此建議采用經(jīng)腹手術(shù)入路[13]。JCOG9502研究也得出類似的結(jié)果，對于Siewert Ⅱ/Ⅲ型腫瘤，TH入路較經(jīng)胸入路(LTA)獲得生存獲益[14]。值得注意的是，上述兩項研究的開展年代較早，而JCOG9502研究設(shè)計本為5年生存LTA優(yōu)于TH(26% vs 15.5%)的優(yōu)效檢驗，研究結(jié)論與假設(shè)完全相反。但研究中存在兩組病人基線不平衡(經(jīng)胸組病人Siewert Ⅲ型比例更高，第16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例更高)，研究者分析LTA手術(shù)創(chuàng)傷更大相關(guān)的病人輸血需求更多和并發(fā)癥更高等因素可能影響最終結(jié)果，值得我們進一步思考。另一項研究對比了經(jīng)胸入路(Ivor-Lewis)與經(jīng)腹入路(TH)在Siewert Ⅱ型AEG中的臨床療效[15]，結(jié)果提示，經(jīng)胸入路較之經(jīng)腹入路生存獲益(中位生存時間：未達到 vs 33.6個月，P=0.02)，雖然兩組病人基線資料存在差異(經(jīng)胸組年齡<70歲比例更高，Lauren非腸型比例更高)，但經(jīng)過多因素分析后手術(shù)方式依舊是獨立的預(yù)后影響因素。目前，尚無Ivor-Lewis手術(shù)對比TH入路的隨機對照研究數(shù)據(jù)。值得注意的是，左開胸與右開胸兩種入路在術(shù)野暴露、淋巴結(jié)清掃、心肺功能干擾等方面均有所不同，其優(yōu)劣需要進一步驗證。近年來食管癌等領(lǐng)域的胸腔鏡手術(shù)較之開放手術(shù)獲得的優(yōu)效結(jié)果也提示我們，不能忽視AEG治療中手術(shù)創(chuàng)傷相關(guān)的不利影響[16]。隨著手術(shù)設(shè)備器械的發(fā)展，局部解剖及相關(guān)手術(shù)認識的加深，手術(shù)安全性正獲得逐步提高。近年來國內(nèi)外的多項研究提示，手術(shù)入路(經(jīng)腹/胸腹聯(lián)合)不是Siewert Ⅱ 型腫瘤的獨立預(yù)后因素[17-18]。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡TH入路、腹腔鏡經(jīng)膈肌入路、腹腔鏡聯(lián)合胸腔鏡入路、腹腔鏡聯(lián)合縱隔鏡入路等創(chuàng)新術(shù)式被不斷研發(fā)、嘗試用于AEG及下段食管癌切除[19-23]，孰優(yōu)孰劣仍需要經(jīng)過進一步的循證醫(yī)學(xué)驗證。如前述目前無論采用何種手術(shù)入路，須結(jié)合手術(shù)團隊的經(jīng)驗進行，而對于局部解剖的熟識加之精細、合理的操作以減少并發(fā)癥是手術(shù)成功的基礎(chǔ)。

2.腫瘤的安全切緣:根據(jù)日本胃癌治療指南的要求，對于T>2的腫瘤，近端切緣應(yīng)≥3 cm；對于浸潤性腫瘤(Borrmann3/4型)切緣應(yīng)≥5 cm[24]。我國AEG專家共識中的推薦為：對于Siewert Ⅰ型或食管受累≥3 cm的Siewert Ⅱ型腫瘤，近端切緣應(yīng)≥5 cm；對于Siewert Ⅲ型或食管受累<3 cm的Siewert Ⅱ型腫瘤，近端切緣應(yīng)≥2 cm[4]。各指南/共識都推薦可使用術(shù)中冰凍病理協(xié)助近端切緣的判斷。AEG的腫瘤大小、Borrmann分型、Lauren分型、腫瘤分化程度、T分期、N分期均顯著影響食管的浸潤范圍，因此在考量AEG近側(cè)安全切緣時，應(yīng)綜合考慮上述因素[25]。判斷困難時采用術(shù)中內(nèi)鏡有助于近側(cè)切緣的確定。目前針對AEG近端切緣距離的不同研究顯示，2～8 cm可作為安全切緣，仍缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，多數(shù)經(jīng)驗來自于回顧性研究或隊列研究[25-29]。而AEG的遠側(cè)切緣不存在太多爭議，但需注意的是如果手術(shù)預(yù)案擬行近端胃切除，術(shù)前一定要仔細評估病人的腫瘤情況以免在術(shù)中發(fā)現(xiàn)因遠側(cè)切緣不足需實施全胃切除、臨時改變手術(shù)方式的風(fēng)險。

3.淋巴結(jié)清掃范圍:有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤不超過4 cm時，AEG的腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多發(fā)生在第1、2、3、7、8a、9及11組，而第4d、5、6組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均低于5%，因此推薦當(dāng)腫瘤不超過4 cm時可考慮行近端胃切除[30-33]。當(dāng)腫瘤超過6 cm時第4d、5、6任一組淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率可達到10.7%，因此對于腫瘤超過4 cm的AEG建議行包含遠端胃淋巴結(jié)清掃的全胃切除。AEG也可能經(jīng)膈下淋巴管系統(tǒng)發(fā)生腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，當(dāng)腫瘤超過6 cm時轉(zhuǎn)移率可達10.1%[34]。這也被JCOG9502研究佐證[14]，該研究中Siewert Ⅱ型腫瘤腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達到9.3%，而Siewert Ⅲ型腫瘤的轉(zhuǎn)移率高達22%。腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認為是遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，當(dāng)前的觀點是相應(yīng)的病人應(yīng)多學(xué)科會診基礎(chǔ)上進行轉(zhuǎn)化治療。

下縱隔淋巴結(jié)清掃長期以來一直是AEG的熱點問題。既往研究報道的Siewert Ⅱ型AEG下縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為8%～18.1%，Siewert Ⅲ型為5%～6%[30-31,35-37]。一項由日本胃癌協(xié)會和食道協(xié)會聯(lián)合開展的回顧性研究顯示，偏食管型(E、EG、E=G型)AEG的第110組轉(zhuǎn)移率為5.1%，第111組轉(zhuǎn)移率<5%，而偏胃型(G、GE型)AEG的第110、111組轉(zhuǎn)移率均<5%。研究提示下縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤浸潤深度有關(guān)，例如T1期偏食管型AEG第110組轉(zhuǎn)移率為0.5%，而T2-4期的轉(zhuǎn)移率為5.1%。該研究同時還計算了不同組別淋巴結(jié)清掃的治療指數(shù)(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率×該組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人的5年生存率)，其中進展期偏食管型AEG第110、111、112組的治療指數(shù)分別為1.9、1.1和0.0，而進展期偏胃型AEG第110、111組的治療指數(shù)均為0.0，得出結(jié)論為AEG的下縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率總體較低，臨床清掃的意義尚不明確[38]。為了提供更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，日本胃癌協(xié)會和食道協(xié)會聯(lián)合進行了一項前瞻性研究，共納入了42個中心的363例符合Nishi分型標(biāo)準(zhǔn)的可切除進展期癌(cT2-4)，研究結(jié)果顯示，第110組淋巴結(jié)的總體轉(zhuǎn)移率為9.3%，第111組為3.4%，第112組為2.0%。亞組分析顯示，下縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與食管受侵距離相關(guān)，當(dāng)食管受侵距離≤2 cm時第110組轉(zhuǎn)移率為6.4%，其余組別均<3%；當(dāng)食管受侵距離在2～3 cm時，第110組的轉(zhuǎn)移率為10.8%，當(dāng)食管受侵距離在3～4 cm時，第110組的轉(zhuǎn)移率達到20.8%，當(dāng)食管受侵距離>4 cm時，第110組的轉(zhuǎn)移率達到28.6%，此時第111組的轉(zhuǎn)移率也達到10.7%?；诖私Y(jié)果，該文作者建議了一種以食管受侵距離為導(dǎo)向的AEG下縱隔淋巴結(jié)清掃策略，即當(dāng)食管受侵距離≤2 cm時無需進行下縱隔淋巴結(jié)清掃，當(dāng)食管受侵距離在2～4 cm時，需要清掃第110組淋巴結(jié)，當(dāng)食管受侵距離>4 cm時需要增加清掃第111、112組淋巴結(jié)[34]。該研究結(jié)果也被第6版日本胃癌治療指南所采納，為AEG的外科治療及相關(guān)研究奠定了新的基礎(chǔ)。

腹腔鏡在胃癌領(lǐng)域應(yīng)用的普及使之在AEG治療中逐漸體現(xiàn)出一些優(yōu)勢，我中心針對AEG腹腔鏡下縱隔淋巴結(jié)清掃開展了一項IDEAL 2a期單中心、前瞻性病例系列研究。研究對詳細技術(shù)進行迭代及優(yōu)化，形成了安全有效的操作步驟[25]。該操作理念與鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院提出的“食管全系膜切除”相似[39]，強調(diào)食管系膜的完整切除，同時注重相鄰解剖邊界，如雙側(cè)胸膜、心包等的保護，而其踐行意義就在于手術(shù)操作控制在一個合理的解剖范圍內(nèi)，避免不必要的過度損傷風(fēng)險。近年來一些“經(jīng)腹入胸”的下縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)式也有報道[21]，實施時可切除部分胸膜、充分顯露下肺韌帶以獲得更為充分的清掃范圍，同時提供足夠的重建空間以節(jié)省更換病人體位入胸的手術(shù)時間和創(chuàng)傷。仍如前述，此類操作具有手術(shù)操作和病人管理等方面的較高要求，需結(jié)合術(shù)者團隊的經(jīng)驗實施，同時需通過進一步研究適于此類操作AEG病人的適應(yīng)證人群及獲益情況以利于進一步推廣?；谑彻芟的さ耐暾谐夏[瘤學(xué)原則，如AEG腫瘤侵犯已超過食管系膜的解剖邊界，則應(yīng)考慮為類T4b、預(yù)后不佳的情況，此時更需注重結(jié)合系統(tǒng)治療及放療等手段、按照轉(zhuǎn)化治療模式進行；擴大手術(shù)范圍并不一定能改善此類病人預(yù)后，特別是在手術(shù)風(fēng)險較大的區(qū)域?qū)嵤r。

4.消化道重建:因手術(shù)入路、切除范圍、病人自身條件及可選擇器械等不同，AEG術(shù)后的消化道重建選擇較為復(fù)雜，逐漸趨向于個體化。例如腹腔鏡下行全胃切除，食管離斷較高時選擇經(jīng)口圓形吻合器利于避免部分病人胸腹聯(lián)合手術(shù)的可能，而食管離斷水平在EGJ水平上2 cm以內(nèi)時，可以考慮線性吻合器的食管-空腸吻合(Overlap法)。如行近端胃切除，根據(jù)殘胃大小及食管離斷高度可以選擇的重建方式包括雙通路吻合、食管-管狀胃吻合以及一些在研的其他抗返流術(shù)式(Side-overlap、肌瓣成型等)[40-42]。近端胃切除消化道重建中國專家共識(2020版)較為詳細地分析了我國目前近端胃切除消化道重建的現(xiàn)狀及各類術(shù)式的特點[43]。目前的關(guān)注熱點主要集中在：腔鏡下重建技術(shù)以減少創(chuàng)傷；功能保留手術(shù)以改善術(shù)后生存質(zhì)量、同時減少食管返流等并發(fā)癥。局部進展期AEG手術(shù)時需將腫瘤的根治性放在首位，在此基礎(chǔ)上選擇重建方式時應(yīng)充分考慮技術(shù)的可行性及安全性，同時再次強調(diào)結(jié)合手術(shù)團隊自身的經(jīng)驗實施。