袁自由，郝少峰

（長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院,山西 長(zhǎng)治 046000 )

0 引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，導(dǎo)致可預(yù)防性的視力喪失，威脅著全球人口的眼部健康[1]。早期診斷和干預(yù)可以很大程度上減少視力損害，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高患者生活質(zhì)量。由于不同國(guó)家或地區(qū)的醫(yī)療和護(hù)理?xiàng)l件差異，無(wú)法有效地解決DR 帶來(lái)的諸多問(wèn)題, 導(dǎo)致許多國(guó)家甚至是高收入國(guó)家也存在患者診治不及時(shí)的問(wèn)題[2]。近年來(lái)，人工智能(artificialintelligence，AI)的技術(shù)進(jìn)展為解決醫(yī)療的復(fù)雜問(wèn)題帶來(lái)變革性的方法。面對(duì)全球性DR的診治這一重大挑戰(zhàn)，AI 的應(yīng)用為眼科和患者在DR 的篩查、預(yù)測(cè)、治療等方面帶來(lái)了嶄新而先進(jìn)的解決方案。本文簡(jiǎn)述關(guān)于AI 應(yīng)用于DR 的研究進(jìn)展。

1 概念

1.1 AI

AI 是計(jì)算機(jī)學(xué)科的一個(gè)分支，其雛形最早于1955 年由科學(xué)家艾倫·紐厄爾和奧利弗·塞弗里奇提出，用于研究國(guó)際象棋和計(jì)算機(jī)模式識(shí)別[3]。AI系統(tǒng)的創(chuàng)建多用于分析信息和處理廣泛程序中的復(fù)雜部分，旨在研究、開(kāi)發(fā)、模擬、拓展人類(lèi)智能的理論、方法、技術(shù)和應(yīng)用系統(tǒng)的新興科學(xué)技術(shù)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，近些年AI 在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域成為研究和開(kāi)發(fā)相結(jié)合的主流技術(shù)，應(yīng)用范圍日益廣闊。AI 機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)通過(guò)開(kāi)發(fā)算法數(shù)學(xué)模型從數(shù)據(jù)庫(kù)中分析圖片規(guī)律并對(duì)新的數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)，其中深度學(xué)習(xí)擁有將系統(tǒng)的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行提取并學(xué)習(xí)的能力而迅速崛起，二者結(jié)合使得AI 技術(shù)在智能醫(yī)療領(lǐng)域凸顯優(yōu)勢(shì)[4-6]。此外，由于眼科許多疾病的診治依賴(lài)于影像和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，從而眼科專(zhuān)業(yè)處于醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的前沿，AI 在眼科疾病的應(yīng)用也取得了重大進(jìn)展。2017 年，國(guó)內(nèi)中山眼科中心開(kāi)發(fā)出一款診斷先天性白內(nèi)障的AI 診斷系統(tǒng)，它利用深度學(xué)習(xí)算法識(shí)別不同眼前節(jié)圖像，通過(guò)識(shí)別、評(píng)估、決策，最終得出診斷結(jié)果。此系統(tǒng)可以做到識(shí)別準(zhǔn)確率98.87%，評(píng)估精確率95.12%，決策精確率97.56%，診斷效果基本與專(zhuān)家媲美，甚至超過(guò)專(zhuān)家水平[7]。2016 年，一款機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)在谷歌公司誕生，它可以快速且準(zhǔn)確地識(shí)別DR 的眼底彩色圖片，證實(shí)了將AI 應(yīng)用于DR 的可行性[8]。如今，AI 系統(tǒng)已經(jīng)應(yīng)用到眼科疾病的方方面面[9,10]。

1.2 DR

隨著社會(huì)的進(jìn)步、人民生活水平的提高，人口老年化日益嚴(yán)重，DM 的發(fā)病率逐年增高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019 年全球DM 患者約4.63 億人（患病率為9.3%），患病人數(shù)于過(guò)去10 年增加了62%，預(yù)計(jì)到2045 年將增加至7 億人（患病率為10.9%），DM 已成為一個(gè)日益增加的全球健康負(fù)擔(dān)[11,12]。DM 進(jìn)入進(jìn)展期會(huì)產(chǎn)生諸多并發(fā)癥，DR 是進(jìn)展期DM 的微血管并發(fā)癥，已成為全球處于工作年齡的人群失明和視力下降的主要原因之一。2021 年DR的患病率估計(jì)達(dá)9300 萬(wàn)，其中2800 萬(wàn)人患有威脅視力的DR，其中80% 的患者生活在中等收入國(guó)家，預(yù)計(jì)這一患病率還將進(jìn)一步增加[13,14]。中國(guó)DM 人群中DR 患病率為23%，其中非增殖期DR（Nonproliferative DR,NPDR）占19.1%，威脅視力的增殖期DR（Proliferative DR,PDR）占2.8%[15]。DR 患病率在DM 患者年齡達(dá)65 歲左右呈現(xiàn)高峰趨勢(shì)，并隨著DM 病程的延長(zhǎng)而增加。由于早期DR 的發(fā)展具有隱匿性，大多數(shù)有癥狀的患者進(jìn)行首次檢查時(shí)病程已處于中晚期。指南建議，DM 患者確診時(shí)應(yīng)首次進(jìn)行眼底檢查，此外，無(wú)DR 或輕度NPDR 患者需要進(jìn)行一年一次的眼底檢查，中度NPDR 患者需要每隔半年隨診檢查眼底，重度NPDR 或者更嚴(yán)重的PDR 以及存在可參考的糖尿病黃斑水腫的患者需要在幾周至幾月內(nèi)由眼底病醫(yī)師進(jìn)行隨訪和治療[16]。但是，即使在發(fā)達(dá)國(guó)家，也僅有一半的DM 患者自覺(jué)接受眼底篩查，知曉自己病情的DR 患者不足50%[17]。此外，不同國(guó)家和地區(qū)，經(jīng)濟(jì)條件不同、醫(yī)療資源分布不均勻、受教育水平不均衡，農(nóng)村地區(qū)的DR 患者高于城市地區(qū)。在中國(guó)人口基數(shù)大、農(nóng)村地區(qū)廣袤的情況下，DR篩查和治療帶來(lái)的挑戰(zhàn)尤其巨大[18]?？茖W(xué)證據(jù)表明，早期診斷和及時(shí)治療可以有效預(yù)防大部分DR造成的視力損失[19]。因此，制定符合中國(guó)國(guó)情的DR 應(yīng)對(duì)方案是眼科發(fā)展的必然趨勢(shì)。

2 AI 應(yīng)用于DR 篩查

目前臨床上的DR 大多是由傳統(tǒng)的篩查方式檢查出來(lái)的，即DM 患者到醫(yī)院眼科門(mén)診進(jìn)行眼底檢查，常用的檢查方法包括直接檢眼鏡檢查、間接檢眼鏡檢查、前置鏡聯(lián)合裂隙燈顯微鏡檢查、眼底彩照、激光掃描檢眼鏡（scanning laser opthalmoscope, SLO）、光學(xué)相干斷層掃描血管成像（optical coherence tomography, OCT） 和 眼 底熒光素血管造影（fundus fluorescein angiography,FFA）等。目前眼底彩照、SLO、OCT 都適合進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)和分析。2016 年，Gulshan[20]等人的研究利用AI 對(duì)DR 的眼底彩照進(jìn)行診斷分級(jí)，結(jié)果顯示算法的檢測(cè)靈敏度為90.3%，特異度為87%。2017 年，Gargeya[21]等人也做了相似的研究，應(yīng)用AI 診斷系統(tǒng)對(duì)75137 張DM 患者眼底彩照進(jìn)行DR 的識(shí)別，最終結(jié)果顯示靈敏度為94%，特異度為98%。國(guó)外還有多次研究都驗(yàn)證了AI 結(jié)合眼底彩照來(lái)輔助識(shí)別DR 的可行性。2021 年，Tang[22]等人應(yīng)用深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)對(duì)從超廣角SLO 上獲取的DM 患者眼底圖像進(jìn)行DR 的識(shí)別，結(jié)果顯示對(duì)于可參考的DR 和威脅視力的DR 的靈敏度分別為94.9%（95% CI，92.3-97.9） 和87.2%（95% CI，81.5-91.6)，特異性為95.1% (95% CI，90.6-97.9)和95.8%(95% CI，93.3-97.6)。研究表明AI 結(jié)合SLO診斷DR 的準(zhǔn)確率超過(guò)90%。2021 年，Lois[23]等人采用AI 分級(jí)器對(duì)DM 患者的OCT 圖像進(jìn)行識(shí)別，診斷黃斑水腫和PDR 的靈敏度分別為97%（95%CI，92-99) 和85%（95% CI，77-91)，特異度分別為31%（95% CI，23-40) 和48%（95% CI，41-56)。結(jié)果顯示應(yīng)用AI 結(jié)合OCT 圖像診斷DR 的靈敏度和特異度都不高，容易產(chǎn)生誤診，目前不適合大范圍地應(yīng)用于DR 領(lǐng)域。FFA 檢查結(jié)果是診斷DR 的金標(biāo)準(zhǔn)，但是由于檢查面臨著風(fēng)險(xiǎn)高、時(shí)間長(zhǎng)的缺點(diǎn)，將檢查結(jié)果與AI 結(jié)合識(shí)別DR 病變的可行性暫無(wú)研究成果可以考證。在眾多研究的分析中，應(yīng)用AI 結(jié)合眼底彩照或SLO 進(jìn)行大范圍的DR 篩查成為了主流趨勢(shì)。目前，各個(gè)國(guó)家和地區(qū)都在逐漸開(kāi)展應(yīng)用AI 診斷系統(tǒng)大規(guī)模篩查DR 的項(xiàng)目。

面對(duì)DR 形勢(shì)的巨大挑戰(zhàn)，國(guó)內(nèi)外眾多國(guó)家紛紛開(kāi)展了DR 篩查項(xiàng)目，旨在探索應(yīng)對(duì)全國(guó)范圍的DR 篩查策略[24]。這些方案大多是根據(jù)專(zhuān)門(mén)訓(xùn)練的醫(yī)療人員結(jié)合遠(yuǎn)程醫(yī)療和AI 的應(yīng)用對(duì)眼底彩照進(jìn)行分析、診斷，以提高DR 篩查的廣泛性、準(zhǔn)確性和便捷性[25]。AI 機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)結(jié)合深度學(xué)習(xí)技術(shù)實(shí)現(xiàn)了DR 的自動(dòng)診斷、分級(jí)，它不需要執(zhí)行特定的指令，能夠識(shí)別模型并學(xué)習(xí)復(fù)雜的數(shù)據(jù)模式，從而通過(guò)復(fù)雜的特征來(lái)檢測(cè)病變的結(jié)構(gòu)并識(shí)別病變[26,27]。此技術(shù)大多需要結(jié)合數(shù)據(jù)集進(jìn)行驗(yàn)證，數(shù)據(jù)集是由大量的數(shù)字眼底彩色圖像組成，通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)集的不斷訓(xùn)練，提高圖像識(shí)別的敏感性。國(guó)際上目前公開(kāi)的數(shù)據(jù)集有Messidor-2 和EyePACs。Abramoff 等[26-28]人在法國(guó)愛(ài)荷華州的DR 篩查項(xiàng)目中使用IDx-DR 系統(tǒng)，通過(guò)Messidor-2 數(shù)據(jù)集進(jìn)行驗(yàn)證，在檢測(cè)RDR（RDR，指中度非增生性DR及以上或者存在黃斑水腫）時(shí)的敏感性為96.8%，特異性為59.4%。后經(jīng)過(guò)深度學(xué)習(xí)的改進(jìn)，特異度顯著提高達(dá)87%，大大減少了假陽(yáng)性的檢查頻率。2018 年，IDx-DR 系統(tǒng)獲得了美國(guó)國(guó)家食品藥品安全局的批準(zhǔn)，成為第一個(gè)允許使用的全自動(dòng)人工智能診斷系統(tǒng)，這是AI 應(yīng)用于DR 篩查的里程碑式的進(jìn)步[29]。Tufail 等[30]人的研究將RetmarkerDR軟件、EyeArt 軟件和iGradingM 軟件進(jìn)行詳細(xì)的篩查性能和效果的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示，與人類(lèi)分級(jí)相比，RetmarkerDR 對(duì)任何視網(wǎng)膜病變的敏感性為73.0%，對(duì)可參考視網(wǎng)膜病變的敏感性為85.0%，對(duì)增生性視網(wǎng)膜病變的敏感性為97.9%，假陽(yáng)性率為47%。由Eyenuk 公司開(kāi)發(fā)的EyeArt 軟件能夠自動(dòng)化提取患者拍攝的眼底彩色圖片并排除質(zhì)量不合格的圖片，篩查的靈敏度達(dá)到91.7%（95%CI：91.3-92.1%），特異度達(dá)91.5%（95%CI：91.2-91.7%）。值得提及的是，有研究將EyeArt 軟件與智能手機(jī)應(yīng)用程序相結(jié)合，在沒(méi)有接受眼底攝像訓(xùn)練的情況下，對(duì)任何DR 的靈敏度為95.8%，特異度為80.2%，此研究不僅驗(yàn)證了EyeArt 軟件在DR 篩查診斷上擁有較高的準(zhǔn)確性，還探索了新的眼底圖像獲取途徑，有望進(jìn)一步提高了篩查設(shè)備的便捷性和可操作性[31]。此外，還有谷歌、Singapore SERI-NUS、Bosch DR algorithm、Retinalyze 等眾多AI 系統(tǒng)都在其他研究中驗(yàn)證了其進(jìn)行大范圍篩查的可行性[9]。

3 AI 應(yīng)用于DR 的預(yù)測(cè)

預(yù)測(cè)和檢測(cè)到威脅視力的病變是DR 診治的關(guān)鍵。因?yàn)镈M 是一種多因素的復(fù)雜疾病，并非所有的DM 患者都會(huì)患有DR,也不是所有的DR 患者都發(fā)展成需要轉(zhuǎn)診到醫(yī)院進(jìn)行治療的嚴(yán)重DR階段，血糖情況（糖化血紅蛋白和DM 持續(xù)時(shí)間）僅能解釋大約11%的DR 發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)，目前現(xiàn)存的預(yù)測(cè)DR 發(fā)展的方法還不完善[32]。AI 深度學(xué)習(xí)可以無(wú)監(jiān)督地從輸入數(shù)據(jù)中自動(dòng)學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)特征來(lái)標(biāo)記結(jié)果，而不需要經(jīng)過(guò)眼底病專(zhuān)家辨識(shí)的特定形態(tài)特征圖片。有研究證明了AI 可以自動(dòng)檢測(cè)連續(xù)的視網(wǎng)膜圖像，從解剖上發(fā)現(xiàn)病變的進(jìn)展，例如青光眼的視野變化[33-35]。通過(guò)訓(xùn)練AI 預(yù)測(cè)高?；颊叩牟∏檫M(jìn)展，為高危患者制定個(gè)性化的篩查間隔或提前轉(zhuǎn)診以進(jìn)一步評(píng)估，使得AI 嘗試應(yīng)用于預(yù)測(cè)DR、老年性黃斑變性和青光眼等疾病[36,37]。Riberio 等[33]應(yīng)用RetmarkerDR 軟件在葡萄牙實(shí)施DR 篩查方案中，使用了基于特征性的機(jī)器學(xué)習(xí)算法。它能夠?qū)R 患者當(dāng)前的眼底圖片與既往篩查的圖片進(jìn)行比較，從而確定疾病的進(jìn)展變化，進(jìn)一步研究又能夠檢測(cè)出微動(dòng)脈瘤消失的速率，這將在未來(lái)可能發(fā)展成為糖尿病黃斑病變和DR 惡化的標(biāo)志性檢測(cè)方法[38,39]。

此外，考慮到農(nóng)村邊遠(yuǎn)地區(qū)的醫(yī)療資源不發(fā)達(dá)，離轉(zhuǎn)診醫(yī)院距離遠(yuǎn)，輕度DR 患者可以在社區(qū)的定期篩查中獲益，但是由于訓(xùn)練有素的眼科醫(yī)護(hù)人員不足，許多需要早期干預(yù)的嚴(yán)重DR 患者將面臨漏診和延誤治療的風(fēng)險(xiǎn)[40]。因此，除了定期眼底篩查外，對(duì)于患者DR 的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)以便于制定優(yōu)先干預(yù)方案同樣重要[41]。有研究者使用基于AI 的可編程的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)自動(dòng)篩選工具進(jìn)行疾病風(fēng)險(xiǎn)分析，基礎(chǔ)算法通過(guò)遷移學(xué)習(xí)或者與其他算法結(jié)合，開(kāi)發(fā)可以用于目標(biāo)群體并具有高分類(lèi)性能的應(yīng)用，目前還需要進(jìn)一步驗(yàn)證系統(tǒng)的靈敏度和特異度的性能[42,43]。

4 AI 應(yīng)用于DR 的治療

目前，利用AI 可以?xún)?yōu)化DR 的管理，做到在正確的時(shí)間、地點(diǎn)對(duì)正確的患者進(jìn)行治療，推薦正確的治療措施，以改善護(hù)理和預(yù)后。輕度DR 患者的治療是采取預(yù)防措施，延緩病情發(fā)展，包括嚴(yán)格控制血糖和處理血壓升高等初級(jí)預(yù)防[41]。嚴(yán)重DR 患者則需要眼底激光光凝、玻璃體腔注射抗VEGF 藥物和手術(shù)等措施[44]。2016 年，英國(guó)John Radcliffe 醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)操作器控制機(jī)器人對(duì)黃斑前膜的患者進(jìn)行前膜剝除，這是世界首例機(jī)器人主刀完成眼內(nèi)手術(shù)的治療方式。在隨后的隨機(jī)對(duì)照研究中，評(píng)估的手術(shù)成功率、持續(xù)時(shí)間和視網(wǎng)膜微創(chuàng)程度與傳統(tǒng)手術(shù)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[45]。目前此技術(shù)還在起步階段，但最有可能被引入到玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)中[46]。Rasti 等[47]人的研究顯示，基于預(yù)處理的OCT 成像掃描圖，深度學(xué)習(xí)可有效預(yù)測(cè)對(duì)抗VEGF 藥物有效的黃斑水腫患者，可用于制定個(gè)性化的疾病管理方案。Xie 等[48]人報(bào)道，AI 可以成功檢測(cè)DR 患者由藥物作用導(dǎo)致的視網(wǎng)膜形態(tài)學(xué)變化。這些研究都預(yù)示著未來(lái)AI 在DR的治療方向上的可行性。

5 總結(jié)

AI 應(yīng)用于DR 的篩查、預(yù)測(cè)、治療方面的長(zhǎng)期益處是顯而易見(jiàn)的。其最先進(jìn)的應(yīng)用依然是DR篩查，結(jié)合遠(yuǎn)程醫(yī)療技術(shù)，現(xiàn)階段可以實(shí)現(xiàn)篩查的半自動(dòng)化，通過(guò)人機(jī)（訓(xùn)練有素的眼科醫(yī)務(wù)人員和AI）合作提供滿(mǎn)意的DR 診療服務(wù)，未來(lái)隨著算法的敏感性和特異性的提高，逐漸實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化篩查[36]。AI 可以降低經(jīng)濟(jì)成本，提高篩查效率，如建立社區(qū)DR 服務(wù)點(diǎn)進(jìn)行定期篩查。此外，基于AI的全自動(dòng)化服務(wù)可以進(jìn)一步擴(kuò)大眼科保健服務(wù)的覆蓋范圍，特別是沒(méi)有遠(yuǎn)程醫(yī)療項(xiàng)目或?qū)I(yè)醫(yī)務(wù)人員不足的地區(qū)，AI 可以提高資源利用率，并優(yōu)化整個(gè)社區(qū)DR 患者的流動(dòng)[49]。目前AI 工具仍需要進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證，特別是算法技術(shù)和成像技術(shù)的性能問(wèn)題。便攜式的設(shè)備（如手持便攜式眼底照相機(jī)）在研究中顯示，相比較大型桌面式攝像機(jī)性能在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著下降[50]。未來(lái)需要利用外部數(shù)據(jù)集評(píng)估基于AI 的工具，以減少算法偏差，提高篩查工具性能，以適應(yīng)不同環(huán)境下的DR 篩查[36]。

隨著DR 篩查策略逐漸完善，DR 患者的數(shù)量也趨于增加，對(duì)于眼科的負(fù)擔(dān)將進(jìn)一步加大。應(yīng)用AI 進(jìn)行DR 進(jìn)展預(yù)測(cè)、風(fēng)險(xiǎn)分層和治療的潛力是巨大的。隨著技術(shù)的進(jìn)一步研究和完善，AI 技術(shù)將加強(qiáng)DR 的一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)管理策略，從疾病的早期發(fā)現(xiàn)到疾病的進(jìn)展，并指導(dǎo)及時(shí)和適當(dāng)?shù)闹委?，產(chǎn)生一系列的應(yīng)用價(jià)值。