彭山攀，謝海輝

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524000；2.東莞市人民醫(yī)院麻醉科，廣東 東莞 523000）

圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙（perioperative neurocognitive disorders，PND）是指術(shù)后30 d 且不超過1 年發(fā)生的認(rèn)知障礙，主要有術(shù)后急性譫妄和長(zhǎng)期的術(shù)后認(rèn)知功能障礙，表現(xiàn)為焦慮、困惑、性格改變、記憶力減退等。PND 的發(fā)生率為30%左右，可發(fā)生于各年齡層，在進(jìn)行手術(shù)治療的老年患者等高危群體中，發(fā)病率可高達(dá)60%[1，2]。PND 會(huì)影響患者的術(shù)后康復(fù)及原發(fā)疾病預(yù)后，還可能出現(xiàn)新發(fā)并發(fā)癥而延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加患者的醫(yī)療費(fèi)用，降低生活質(zhì)量，給患者帶來巨大痛苦，增加了家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。老年患者手術(shù)量不斷增加使PND 患者的數(shù)量驟升，但其病因及發(fā)病機(jī)制不清。本文現(xiàn)就PND 的診斷、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制及防治進(jìn)行綜述，旨在為有效的預(yù)防或治療策略供臨床參考。

1 PND 與診斷

圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙在2018 年之前又稱為術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）。既往對(duì)于POCD 的定義僅注重于對(duì)專業(yè)的神經(jīng)心理學(xué)量表的篩查，而忽略了患者手術(shù)后認(rèn)知功能障礙的主訴以及對(duì)患者的日常生活活動(dòng)的評(píng)估。Evered L 等[3]于2018 年建議將手術(shù)和麻醉后出現(xiàn)的認(rèn)知改變歸類到第五版精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)中的神經(jīng)認(rèn)知障礙中，提出圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙這一新名稱。目前臨床上診斷PND 主要有簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢測(cè)法（Mini Mental State Examination，MMSE）、改良簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢測(cè)法（Modified Mini-Mental State Examination，3MS）、簡(jiǎn)易情緒狀態(tài)檢測(cè)法（Mini Emotional State Examination，MESE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）和韋氏成人智力量表（Wechsler Adult Intelligence Scale-Fourth Edition，WAIS-Ⅳ）。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢測(cè)法可以快速有效地篩出具有認(rèn)知功能受損的患者，但其具有封頂效應(yīng)，易受患者年齡、教育、文化等因素的干擾；其對(duì)癥狀輕微患者檢出率不高，但能較準(zhǔn)確測(cè)出中、重度認(rèn)知功能障礙患者[4]。與簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢測(cè)法相比，改良簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢測(cè)法在語言和記憶領(lǐng)域?qū)πg(shù)后認(rèn)知功能障礙檢出率更高[5]。簡(jiǎn)易情緒狀態(tài)檢測(cè)法由兩部分組成，第一部分是對(duì)視覺、聽覺、觸覺、嗅覺和味覺功能的評(píng)估，第二部分探討了更復(fù)雜、更全面的情感功能，包括溫柔、暴力、快樂和悲傷的感覺，以及對(duì)人類道德和社會(huì)現(xiàn)象的情感反應(yīng)，有效彌補(bǔ)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢測(cè)法在情感評(píng)估方面的不足[6]。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表可以用于評(píng)估各種與認(rèn)知障礙相關(guān)的疾病，在識(shí)別輕度認(rèn)知障礙方面較靈敏，主要通過測(cè)試患者的言語能力、專注度、時(shí)間空間感知、執(zhí)行力等[7]。韋氏成人智力量表廣泛應(yīng)用于16 周歲以上的患者，更加全面地對(duì)患者的言語理解、推理能力、短期工作記憶能力和信息處理速度這4 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估，更好地協(xié)助診斷PND[8]。

2 PND 的危險(xiǎn)因素與發(fā)病機(jī)制

2.1 PND 與危險(xiǎn)因素 許多因素都與PND 的發(fā)生有關(guān)，如高齡、高血壓、糖尿病、貧血、受教育程度、遺傳、微血栓、手術(shù)類型、麻醉深度不當(dāng)、疼痛控制不佳及感染等[9]。年齡是最明確的與PND 病因相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]，原因可能與腦部結(jié)構(gòu)的改變且恢復(fù)潛力耗盡有關(guān)。由于老年人群一般都伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變，腦血流的自我調(diào)節(jié)功能，以及許多心血管疾病，合并這些危險(xiǎn)因素的患者，術(shù)中容易出現(xiàn)腦缺氧和神經(jīng)遞質(zhì)功能損害，可能引起神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)等而導(dǎo)致PND。此外，麻醉和手術(shù)在誘發(fā)機(jī)體的炎性反應(yīng)的同時(shí)激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，還能有效抑制腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，引起突觸抑制，誘發(fā)PND[11]。因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)是幾乎所有麻醉藥和止痛藥的作用中心，所以中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙在PND 中起著核心作用。但與麻醉時(shí)長(zhǎng)相比，手術(shù)創(chuàng)傷程度在PND 的發(fā)生方面占有更大的比重[12]。

2.2 PND 與發(fā)病機(jī)制 近年來有學(xué)者提出，PND 的發(fā)病機(jī)制主要包括神經(jīng)炎癥反應(yīng)[13]、突觸功能受損[14]、神經(jīng)細(xì)胞損傷[15]、血腦屏障完整性受損[16]、氧化應(yīng)激反應(yīng)[17]等。正常生理情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程，穩(wěn)定神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，還修復(fù)損傷的神經(jīng)元[18]；但在機(jī)體處于炎癥反應(yīng)期時(shí)，外周神經(jīng)系統(tǒng)激活的炎性細(xì)胞和炎性因子可以通過受損的血腦屏障或腦室周圍器官進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，小膠質(zhì)細(xì)胞可因?yàn)檠装Y而快速活化，成為中樞性炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，誘導(dǎo)或調(diào)節(jié)多種細(xì)胞反應(yīng)，擾亂神經(jīng)元功能，誘發(fā)PND[19]。大量研究發(fā)現(xiàn)[20-22]，多種發(fā)病機(jī)制最終都是通過一條共同的神經(jīng)炎癥途徑發(fā)揮作用，外周炎癥和中樞炎癥反應(yīng)在PND 發(fā)生、發(fā)展及術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知的損害過程中發(fā)揮重要作用?；旌献V系激酶3（mixed-lineage kinases 3，MLK3）是混合譜系激酶（mixed-lineage kinases，MLKs）家族中最重要的成員，直接參與了介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)元損傷的神經(jīng)炎癥[23]。C-X-C 基序趨化因子13（C-X-C motif chemokine 13，CXCL13）是一種神經(jīng)炎性疾病的生物標(biāo)記物，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中大量存在，而C-X-C 基序趨化因子受體5（CXCR5）是目前唯一已知的CXCL13 受體，在腦脊液中的B 淋巴細(xì)胞和某些T 細(xì)胞上高度表達(dá)[24]。Shen Y 等[25]構(gòu)建的一項(xiàng)小鼠PND 模型研究中發(fā)現(xiàn)，CXCL13 和CXCR5 可以激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶觸發(fā)海馬區(qū)促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β（Interleukin-1 β，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor α，TNF-α）的釋放而參與PND 的發(fā)生。另外，γ-氨基丁酸能系統(tǒng)中的P38 絲裂原激活蛋白酶信號(hào)通路也是導(dǎo)致海馬依賴性記憶功能障礙的主要途徑[22]。補(bǔ)體系統(tǒng)同樣在中樞系統(tǒng)中發(fā)揮著關(guān)鍵地位，補(bǔ)體C3 是補(bǔ)體系統(tǒng)的主體，與神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系密切[26]，C3a 是補(bǔ)體C3 的切割產(chǎn)物，與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合后，成為C3a 受體，其參與機(jī)體感染和損傷后的炎癥過程[27]。Xiong C 等[28]通過評(píng)估術(shù)后海馬神經(jīng)炎癥、突觸數(shù)目、血腦脊液屏障完整性以及海馬依賴記憶功能的改變，發(fā)現(xiàn)小鼠海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中補(bǔ)體C3 和C3a 受體水平在手術(shù)后明顯升高，血腦脊液屏障受到一定破壞，而多功能蛋白S100-β 也是神經(jīng)元損傷和血腦屏障破壞的一種常見蛋白標(biāo)志物，主要參與神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞的更新、生長(zhǎng)和新突觸形成，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞被侵犯時(shí)，S-100β 蛋白會(huì)離開受損的神經(jīng)元，穿過血腦屏障，參與腦脊液循環(huán)和體液循環(huán)，引起中樞和外周性炎癥反應(yīng)[29]。還有研究結(jié)果證明，Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR-4）介導(dǎo)的海馬基質(zhì)金屬蛋白酶/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑失衡和白細(xì)胞介素6（Interleukin-6，IL-6）在引起促炎因子持續(xù)表達(dá)的基礎(chǔ)上，還破壞血腦屏障的完整性，從而引起PND[30]。此外，Wang Y 等[31]在一項(xiàng)觀察七氟醚麻醉后老年大鼠海馬區(qū)編碼基因的表達(dá)模式的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（Polymerase Chain Reaction，PCR）的方法構(gòu)建了與PND 相關(guān)的信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激、代謝、衰老和神經(jīng)退行性變等在PND 發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。

3 PND 的防治

3.1 PND 與分子機(jī)制干預(yù) 預(yù)防和治療PND 是相關(guān)領(lǐng)域亟待解決的問題，綜合性治療指南建議，在手術(shù)前對(duì)老年人群進(jìn)行簡(jiǎn)單的認(rèn)知篩查，對(duì)診斷為高危風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行合理地干預(yù)，可以一定程度預(yù)防PND[32]。目前研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎癥機(jī)制與PND 的發(fā)生最為相關(guān)，免疫細(xì)胞激活是引起PND 的重要原因，損傷部位釋放的細(xì)胞因子，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的主要觸發(fā)因素，而小膠質(zhì)細(xì)胞在與PND 相關(guān)的炎癥性反應(yīng)中起主導(dǎo)作用[33]?；旌献V系激酶3 的抑制劑[34]、經(jīng)典轉(zhuǎn)位蛋白（classic translocator protein，TSPO）配體[35]、新型合成的線粒體靶向抗氧化劑SS-31 肽（elamipretide）[36]、半乳糖凝集素-1[37]和天麻素[38]均可通過抑制海馬小膠質(zhì)細(xì)胞增生，減少中樞神經(jīng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)；另外，MLK3 抑制劑還能降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的表達(dá)來維持血腦屏障的完整性[39，40]，而C3a 受體阻滯劑通過減少海馬區(qū)突觸丟失可以修復(fù)血腦脊液屏障[41]；經(jīng)典轉(zhuǎn)位蛋白配體抑制線粒體自噬而維持神經(jīng)功能穩(wěn)定，并緩解內(nèi)毒素誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙[35]；SS-31 抗氧化肽通過保護(hù)線粒體功能，保持神經(jīng)突觸完整性，從而有效地改善記憶障礙[36]。烏司他丁有效抑制溶酶體酶釋放，穩(wěn)定溶酶體膜，在抑制IL-6、S-100β 生成和減少腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的降解的同時(shí)有效地清除氧自由基，保護(hù)由手術(shù)創(chuàng)傷造成損害的細(xì)胞和器官功能，改善人體微循環(huán)及組織灌注，減少老年患者髖關(guān)節(jié)術(shù)后PND 的發(fā)生[42]。此外，烏司他丁聯(lián)合右美托咪定可抑制老年患者結(jié)直腸癌術(shù)后血漿髓樣細(xì)胞-1、IL-6 和TNF-α 的表達(dá)，從而改善PND[43]。睡眠質(zhì)量也能影響PND，手術(shù)后較差的睡眠可能引起海馬中TNF-α、IL-1β 和IL-6 的高度表達(dá)，加重PND[44]。正常人的睡眠和覺醒機(jī)制受藍(lán)斑進(jìn)行調(diào)節(jié)，而藍(lán)斑核參與構(gòu)成腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)，同時(shí)也是去甲腎上腺素能中樞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的核心[45]。右美托咪定與藍(lán)斑核上的腎上腺素α2受體結(jié)合，通過對(duì)藍(lán)斑核和延髓的作用，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，同時(shí)具備鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等特征[46]，對(duì)患者認(rèn)知功能有積極作用，其潛在的神經(jīng)保護(hù)作用可以降低PND 的發(fā)生率[47]。另有大量研究證實(shí)[48-50]，圍手術(shù)期應(yīng)用右美托咪啶可降低炎癥介質(zhì)表達(dá)，減少術(shù)后應(yīng)激激素和腫瘤壞死因子等的濃度，從而改善PND 的癥狀。

3.2 PND 與麻醉、鎮(zhèn)痛 吸入性麻醉藥的作用機(jī)制是抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿、谷氨酸和5-羥色胺受體興奮性通路的神經(jīng)傳導(dǎo)，增強(qiáng)抑制信號(hào)，包括氯通道和鉀通道，以提供足夠程度的鎮(zhèn)靜[51]。有研究表明，吸入麻醉劑異氟烷[52]和七氟烷[53]分別通過降低水通道蛋白-4 的表達(dá)來減輕大鼠試驗(yàn)?zāi)X水腫的發(fā)生率、增加海馬CA1 區(qū)和CA3 區(qū)存活神經(jīng)元的數(shù)量來保護(hù)左側(cè)海馬的組織形態(tài)學(xué)，從而減少再灌注損傷的面積，達(dá)到保護(hù)腦組織的目的，改善大鼠的長(zhǎng)期認(rèn)知能力。但有一項(xiàng)臨床研究中則得出相反結(jié)果，術(shù)中靜脈給藥維持麻醉在老年患者手術(shù)中有效改善認(rèn)知功能[54]，因此，目前無確切的證據(jù)表明吸入麻醉優(yōu)于靜脈麻醉。

急性術(shù)后疼痛很大程度影響患者術(shù)后認(rèn)知功能，圍術(shù)期及時(shí)給藥鎮(zhèn)痛，阻斷疼痛的傳導(dǎo)，能抑制外周和中樞神經(jīng)炎癥系統(tǒng)而改善PND[55]。布洛芬是一種廣泛使用的非甾體類抗炎藥。研究發(fā)現(xiàn)[56]，圍手術(shù)期使用布洛芬，主要通過抑制tau 激酶（glycogen synthase kinase-3β，GSK3β）相關(guān)通路，減少額葉皮質(zhì)和海馬中異常的tau 蛋白磷酸化作用，同時(shí)使炎癥因子IL-1β、IL-6 和TNF-α 的表達(dá)降低，減少膠質(zhì)細(xì)胞活化，以緩解PND。還有研究指出[57]，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯可減少患者在圍術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng)，通過平衡促炎-抗炎系統(tǒng)，抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的促炎性細(xì)胞因子和氧自由基的釋放，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。腰方肌阻滯技術(shù)與全身麻醉聯(lián)合應(yīng)用在有效減量鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜性麻醉藥物的同時(shí)降低老年腹部手術(shù)PND 的發(fā)生率[58]。綜上可知，安全有效的鎮(zhèn)痛管理能有效減少PND 的發(fā)生。

《術(shù)后大腦健康的最佳實(shí)踐：第五版國(guó)際圍手術(shù)期的建議》指出[69]，降低圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙可以從下面4 個(gè)主要方面入手：①充分告知65 歲以上的手術(shù)患者術(shù)后存在發(fā)生PND 的風(fēng)險(xiǎn)；②術(shù)前使用簡(jiǎn)單的篩查工具客觀評(píng)估65 歲以上的或伴有認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素的患者的基礎(chǔ)認(rèn)知能力；③當(dāng)使用吸入麻醉劑全身麻醉時(shí)，麻醉醫(yī)生必須根據(jù)患者年齡調(diào)整肺泡最小有效濃度（minimum alveolar concentration，MAC）以避免術(shù)中低血壓的發(fā)生而維持腦灌注穩(wěn)定，并可參考腦電圖的實(shí)施麻醉管理；④合理而有效地評(píng)估出院后患者的短期和長(zhǎng)期認(rèn)知障礙有助于盡早進(jìn)行干預(yù)。

4 總結(jié)及展望

圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙是圍手術(shù)期嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其病因復(fù)雜、發(fā)生率高、危害大，是迫切解決的問題。雖然近年來針對(duì)圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的診斷、危險(xiǎn)因素、發(fā)生機(jī)制和防治的相關(guān)研究進(jìn)展較快，也取得一定成果，但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，當(dāng)圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙發(fā)生時(shí)，現(xiàn)臨床上僅僅是通過對(duì)癥處理緩解癥狀，而缺乏針對(duì)性、有效性的靶向治療，歸根結(jié)底是對(duì)圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的認(rèn)識(shí)存在不足，特別是其發(fā)病機(jī)制。盡管目前認(rèn)為神經(jīng)炎癥途徑是與圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙相關(guān)的最重要的發(fā)病機(jī)制，但其發(fā)生的具體分子機(jī)制通路和特異性的炎癥因子尚未明確，仍需較多更加深入的高質(zhì)量研究提供參考，從而更好地服務(wù)于臨床。