蔡達(dá)國(guó)

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，湖北 武漢 430065)

0 引言

認(rèn)知功能障礙泛指各種原因?qū)е碌母鞣N程度的認(rèn)知功能損害，包括輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）和癡呆[1]。MCI是介于人體正常衰老和阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease，AD）癡呆期的過渡性臨床綜合征或臨床階段，但此時(shí)腦組織已經(jīng)發(fā)生了癡呆的病理改變[2]。MCI可以歸屬于中醫(yī)學(xué)“癡呆”，“呆病”，“善忘”，以及“健忘”的范疇。張占軍等[3]認(rèn)為老年癡呆的核心演變是“腎虛-痰瘀-釀毒-病絡(luò)”，痰淤作為引起癡呆的核心病理因素；楊秀麗等[4]認(rèn)為痰淤可導(dǎo)致血脂異常，血脂的代謝異常是MCI發(fā)生發(fā)展的重要因素；王曉晗等[5]基于現(xiàn)代文獻(xiàn)對(duì)老年癡呆進(jìn)行中醫(yī)證候分布規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)，痰瘀互結(jié)是其中一個(gè)重要證型，痰是重要的病性要素。故探究痰邪與MCI的關(guān)系對(duì)預(yù)防和延緩MCI的進(jìn)展非常必要。

1 MCI

在1997年，Petersen等[6]首次全面描述了MCI，認(rèn)為MCI的主要臨床特征是認(rèn)知功能的下降速度比正常年齡的認(rèn)知功能下降速度快，但MCI患者沒有明顯的日常功能顯著受損表現(xiàn)?？筛鶕?jù)臨床表現(xiàn)把MCI區(qū)分為遺忘型輕度認(rèn)知障礙（aMCI）和非記憶型輕度認(rèn)知功能障礙（naMCI）。在大多數(shù)的回顧性研究中，MCI的患病率大概在16%至20%之間[7]；有研究表明，意大利人群中MCI的發(fā)生率為6.0%左右；65歲以上西班牙人人群中認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率大概為19%；墨西哥人群中MCI發(fā)生率大概為6.45%[8]。一項(xiàng)薈萃研究表明，中國(guó)MCI患病率約為15.4%，而關(guān)于發(fā)病率的研究很少[9]。

我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)認(rèn)知功能異常性降低這類疾病早有描述，從最早的《左傳》記載“周子有兄而無慧”，到晉代《針灸甲乙經(jīng)》載“心性呆癡，悲泣不已”，到孫思邈最早提出的“癡呆”一詞，再到王叔和《脈經(jīng)》提出的“健忘”，許多醫(yī)家都對(duì)此病有過描述并提出見解。而直到明清時(shí)期，才有醫(yī)家將“癡呆”作為獨(dú)立病名進(jìn)行論述。MCI可歸屬于中醫(yī)學(xué)的“健忘”，“善忘”等范疇。

2 痰邪與MCI

2.1 病因的相關(guān)性

痰是體內(nèi)津液代謝障礙形成的，既是病理產(chǎn)物，也是致病因素。痰易于蒙蔽心神，導(dǎo)致精神意志的異常；易于阻礙經(jīng)脈氣血運(yùn)行，導(dǎo)致氣血運(yùn)行障礙；全身各處，無所不至，變化多端。古代醫(yī)家對(duì)痰邪導(dǎo)致神志病也有描述，《景岳全書·癲狂癡呆》云：“癲病多由痰起，凡氣由所逆，痰由所滯，皆能壅閉經(jīng)絡(luò)，格塞心竅?！薄兜は姆āそ⊥吩唬骸敖⊥删穸躺僬叨啵嘤刑嫡?，此證系由憂思過度，損其心包，以至神舍不清，遇事多忘”；清代陳士鐸認(rèn)為“肝郁則木克土，而痰不能化，水谷精微，使五臟得養(yǎng)，元?dú)獾美^，才能祛病延年，胃衰則土不制水，而痰不能消，于是痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清而成呆病。”由此可見痰邪是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的一個(gè)重要因素。

MCI危險(xiǎn)因素有許多，包括年齡、高血脂、糖尿病、吸煙和高血壓等[10]。在眾多的危險(xiǎn)因素中，有許多會(huì)導(dǎo)致痰的產(chǎn)生，如飲酒、吸煙可導(dǎo)致火熱灼津液成痰；過食肥甘厚膩會(huì)導(dǎo)致脾失健運(yùn)而生痰濁；久病體虛導(dǎo)致氣血虛弱，無力推動(dòng)津液運(yùn)行，導(dǎo)致痰飲的產(chǎn)生；消渴病陰虛火旺，煉液成痰。年齡作為一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，隨著年齡的增長(zhǎng)，臟腑機(jī)能逐漸下降，特別是肝脾肺的功能下降，體內(nèi)液體易集聚，導(dǎo)致痰的產(chǎn)生?，F(xiàn)代研究中，“痰濁”屬于脂質(zhì)的范疇，高脂血癥就是由于津液失調(diào)、痰濁內(nèi)聚、流注血脈而成的，病情的演變也是多從痰到淤、痰淤互結(jié)；現(xiàn)代研究也表明，血脂的升高是導(dǎo)致MCI的主要危險(xiǎn)因素之一[11]。由此可見痰邪與MCI在病因上有相關(guān)性。

2.2 病機(jī)的相關(guān)性

從中醫(yī)學(xué)理論來看，MCI是由于髓減腦消或者痰濁閉阻腦絡(luò)，神機(jī)失用而導(dǎo)致的，其病位在腦，與心肝脾腎相關(guān)，病性為本虛標(biāo)實(shí)，基本病機(jī)不外乎虛、痰、淤、火四端，其中痰是其中重要一端。

痰作為重要的致病因素，積于腦絡(luò)，痹阻腦絡(luò)，腦絡(luò)不通，腦絡(luò)清竅失于濡養(yǎng)，神機(jī)失用，日久成呆。清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》載：“靈機(jī)記性，不在心而在腦”，表明認(rèn)知功能障礙的病位在腦。腦為元神之府，腦絡(luò)受阻失養(yǎng)必將導(dǎo)致精神意識(shí)活動(dòng)能力下降。張占軍等[3]認(rèn)為認(rèn)知功能障礙的核心演變是“腎虛-痰瘀-釀毒-病絡(luò)”，腎為生痰之本，腎陽虧虛，蒸騰氣化功能減弱，津液停聚易成痰。痰淤作為引起癡呆的核心病理因素，痰淤釀毒，毒損腦絡(luò)而成病絡(luò)，神機(jī)失用，日就成呆?？梢娞敌霸贛CI發(fā)生發(fā)展中不無聯(lián)系。

2.3 癥狀的相似性

痰邪致病，癥狀繁多。痰邪單獨(dú)為患常表現(xiàn)為頭身困重，倦怠欲臥，胸悶氣短，食少欲嘔，舌體胖大或有齒痕，舌淡，苔膩或厚膩或黃厚膩。痰邪與其他病理因素共同為患時(shí)，如痰郁互結(jié)時(shí)，多出現(xiàn)情緒方面的表現(xiàn)，常表現(xiàn)為神情冷漠，心情郁悶，沉默寡言；痰熱互結(jié)時(shí)，多有煩熱，胸悶，小便黃，大便干結(jié)，苔黃膩；痰淤互結(jié)時(shí)，表現(xiàn)為局部腫塊或刺痛，或肢體麻木，胸悶氣短，舌紫或有斑點(diǎn)，苔膩，脈弦澀等表現(xiàn)。痰邪致病，癥狀繁多，也易與其他病理因素共同為患，所以無法一一列舉。

MCI常常表現(xiàn)為日常行為能力下降和（或）事物遺忘，頭身困重，倦怠欲臥，胸悶短氣，口吐痰涎，欲嘔，食少納呆，舌體胖大或有齒痕，舌淡，苔膩或厚膩或黃厚膩，脈弦或滑或濡或弦滑。所以痰邪致病癥狀與MCI臨床表現(xiàn)有一定的相似性。

3 現(xiàn)代研究

MCI的現(xiàn)代發(fā)病機(jī)制主要包括Tau蛋白的過度磷酸化機(jī)制、β淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性機(jī)制、中樞膽堿能機(jī)制、氧化應(yīng)激損傷機(jī)制、細(xì)胞因子的炎性機(jī)制等。

Tau蛋白的過度磷酸化機(jī)制認(rèn)為過度磷酸化的的Tau蛋白可以破壞神經(jīng)元骨架微管蛋白，導(dǎo)致神經(jīng)元功能的異常，這種異常主要表現(xiàn)為神經(jīng)元出現(xiàn)慢性進(jìn)行性的變性。尹漾陽等[12]研究發(fā)現(xiàn)滌痰湯能激活蛋白磷酸酯酶2A、抑制GSK-3β，減輕Tau蛋白的過度磷酸化，改善模型大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶障礙。王玥等[13]研究也表明滌痰湯可通過PKA-CREB通路來改善AD模型大鼠的認(rèn)知功能，也可以降低大鼠腦內(nèi)Tau蛋白磷酸化水平。

中樞膽堿能機(jī)制認(rèn)為隨著年齡的增加，腦組織內(nèi)的乙酰膽堿(Ach)的含量會(huì)逐漸降低，而Ach在腦組織中的主要作用是維持意識(shí)的清醒，參與學(xué)習(xí)與記憶。張萬勇等[14]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，補(bǔ)腎化痰法對(duì)AD模型大鼠中樞膽堿能損傷具有保護(hù)作用，能改善認(rèn)知功能障礙的發(fā)展。

氧化應(yīng)激損傷機(jī)制認(rèn)為自由基可以損傷多種酶的結(jié)構(gòu)，損傷DNA和蛋白質(zhì)，致使基因變異、脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)變性，最終結(jié)局是導(dǎo)致神經(jīng)元的壞死與凋亡，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。周黎[15]研究發(fā)現(xiàn)，滌痰湯改善老年MCI模型大鼠突觸功能，可能是基于抗氧化能力來修復(fù)海馬的突觸結(jié)構(gòu)損傷，調(diào)節(jié)大鼠海馬、皮質(zhì)內(nèi)Ach、Glu含量，增加突觸傳遞，促進(jìn)大鼠海馬NGF、BDNF蛋白的表達(dá)和新生神經(jīng)元、突觸的生長(zhǎng)和分化。

有研究表明血流動(dòng)力學(xué)的變化也是認(rèn)知功能減退的機(jī)制，MCI患者多有額、頂、顳和基底節(jié)區(qū)的損傷，能導(dǎo)致腦供血主要血管出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)的原因都可以在一定程度上導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，其中比較重要的一個(gè)因素就是血脂的異常。脂質(zhì)代謝異?？墒寡X屏障紊亂、APP 處理異常、內(nèi)吞或胞吐或自噬功能障礙、髓鞘化改變、信號(hào)通路紊亂、能量代謝失衡、炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致腦功能異常，造成認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

此外，彭靜[16]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，滌痰湯可以基于藥物組方的協(xié)同作用，改善痰濁證老年MCI模型大鼠學(xué)習(xí)記憶及突觸可塑性；張書[17]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也表明，補(bǔ)益、化痰是MCI的主要治法。李肖晴等[18]將60例阿爾茨海默病MCI期患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各30例，對(duì)照組給予口服多奈哌，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，給予洗心湯來進(jìn)行健脾化痰治療，治療4周后治療組MMSE評(píng)分、AVLT-H長(zhǎng)延遲回憶評(píng)分明顯高于對(duì)照組。郭仁真等[19]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，黃連溫膽湯加味對(duì)痰濁阻竅型的老年MCI患者，在改善患者的癥狀、認(rèn)知能力方面效果顯著?？梢钥闯鰪奶嫡撝蜯CI的是正確的，雖然目前沒有明確的機(jī)制可以很好地解釋具體的原因。

4 討論

痰邪與MCI在病因、病機(jī)和癥狀上有高度相關(guān)性。從MCI的現(xiàn)代發(fā)病機(jī)制上看，滌痰湯可以降低大鼠腦內(nèi)Tau蛋白磷酸化水平，補(bǔ)腎化痰法對(duì)AD模型大鼠中樞膽堿能損傷的保護(hù)作用，滌痰湯改善老年MCI模型大鼠突觸功能，基于抗氧化能力來修復(fù)海馬的突觸結(jié)構(gòu)損傷，都從側(cè)面說明了痰可能是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的重要原因，從痰論治認(rèn)知功能障礙有一定的現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)。

痰淤可導(dǎo)致“脂濁”，脂濁相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的高脂血癥，中醫(yī)學(xué)沒有高脂血癥這個(gè)病名，但是在一些文獻(xiàn)中有相似的癥狀描述。現(xiàn)代研究認(rèn)為，痰滯血脈是高脂血癥的基本病機(jī)，中醫(yī)學(xué)中有“膏”這個(gè)病證，膏類似于西醫(yī)學(xué)中的血脂，膏也來源水谷精微，由脾胃運(yùn)化輸布全身，但膏產(chǎn)生過多，或者運(yùn)化輸布出現(xiàn)障礙，就會(huì)產(chǎn)生病理性膏脂，聚而成痰，痰滯血脈之中，導(dǎo)致高脂血癥[20]。血脂的代謝異常是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的一個(gè)原因。血液代謝物是認(rèn)知功能障礙標(biāo)志物的研究熱點(diǎn)，很多的研究也強(qiáng)調(diào)了脂類化合物在認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展中的指示作用。任妍等[21]研究發(fā)現(xiàn)，高脂飼喂的Apo基因敲除的小鼠，腦內(nèi)出現(xiàn)了類似阿爾茲海默癥的病理改變，Tau蛋白和Aβ蛋白增高顯著，肝臟中也有大量的脂肪積聚，這進(jìn)一步說明脂質(zhì)的代謝紊亂是認(rèn)知功能障礙發(fā)生的重要病機(jī)。病因、病機(jī)、癥狀的相關(guān)性和現(xiàn)代研究的證據(jù)表明，痰邪是MCI發(fā)生發(fā)展中的重要因素。

5 化痰開竅法治療MCI

隨著生活水平的提高，以及體力勞動(dòng)的逐漸減少，現(xiàn)代人更容易生痰濁。中國(guó)已經(jīng)進(jìn)入老年化社會(huì)，認(rèn)知功能障礙患者也會(huì)越來越多。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“呆病多痰”，“治呆不治痰非其治也”；《辨證錄》載“治呆無奇法，治痰即治呆”，這不僅是中醫(yī)學(xué)在治療認(rèn)知功能障礙經(jīng)驗(yàn)上的總結(jié)，也是對(duì)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)防和治療機(jī)制的高度概括。從現(xiàn)代科學(xué)研究的成果看，從痰論治也有科學(xué)依據(jù)，可以在一定程度上降低Tau蛋白的磷酸化，對(duì)中樞膽堿能損傷具有保護(hù)作用，可以基于抗氧化能力來修復(fù)海馬的突觸結(jié)構(gòu)損傷。故治療認(rèn)知障礙應(yīng)多從痰邪入手，而痰邪致病導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙時(shí)，并非只是單獨(dú)影響腦的功能，也會(huì)影響其他臟器的功能，其他臟器功能的異常也進(jìn)一步促進(jìn)腦功能的異常，這是中醫(yī)學(xué)整體觀對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和治療的體現(xiàn)。綜合以上分析可知，在MCI的治療中要以化痰開竅，濡養(yǎng)心神為主要治法，并兼顧其他病理因素和他臟的病變。

6 驗(yàn)案舉隅

典型病例1:劉某，男，77歲，本科學(xué)歷，2021年7月1號(hào)初次就診，自訴感一年來記憶力有所下降，主要表現(xiàn)為對(duì)過去的事物遺忘，日常生活能力沒有明顯變化，家屬代訴患者一年來除有記憶力下降以外，時(shí)有心煩不寐，反應(yīng)有些遲鈍，時(shí)常感口苦，頭暈?zāi)垦＃秤陆?，舌紅，苔膩，脈滑數(shù)。MMSE評(píng)分23分。結(jié)合以上癥狀，中醫(yī)辨證為癡呆病，痰熱擾心證，治療原則為清熱化痰開竅。處方為黃連溫膽湯 ，具體用量為：黃連6g，竹茹12g，枳實(shí)6g ，半夏6g ，陳皮6g，甘草6g，生姜6g，茯苓10g。15劑，水煎服，每日一劑，早晚服用 。半月以后患者復(fù)診，自訴未感記憶力好轉(zhuǎn)，但睡眠，飲食等情況正常，無口苦，頭暈出現(xiàn)。復(fù)查舌苔脈象，舌淡白，苔白膩，脈滑。故根據(jù)現(xiàn)有癥狀，采取化痰開竅的治法，用溫膽湯加減繼續(xù)治療，組方：半夏9g，竹茹9g ，枳實(shí)9g，陳皮9g，茯苓9g，炙甘草6g。20劑，水煎服，每日一劑，早晚服用。一月后后患者再來復(fù)診，家屬代訴感患者病情趨于穩(wěn)定，沒有出現(xiàn)明顯的的事物遺忘，反應(yīng)遲鈍好轉(zhuǎn)，情緒好轉(zhuǎn)，無其他不適。MMSE評(píng)分：26分。矚患者保持愉快心情，多與他人交流溝通，定期門診隨訪。

按：患者就診時(shí)自述感記憶力下降一年，無其他明顯不適，就診時(shí)辨證為癡呆病，痰熱擾心證。故選用黃連溫膽湯治療，黃連溫膽湯是常用的中醫(yī)方劑，功效是清熱化痰，降逆止嘔。黃連清熱，枳實(shí)行氣，竹茹、生姜化痰；陳皮、半夏、茯苓、甘草是二陳湯的藥物組成，主要功效是清化痰濁。服藥半月后患者熱象已去，故改用溫膽湯化痰開竅。所以治療此病要以化痰為基礎(chǔ)，兼顧其他病理因素，長(zhǎng)期治療。

典型病例2：李某，女，80歲，初中文化，2021年6月初次就診，長(zhǎng)期居住于貴州，三年前喪偶，家屬訴其情緒低落，對(duì)外界環(huán)境不感興趣，近一年來記憶力漸進(jìn)性下降，表情呆滯，時(shí)長(zhǎng)嘆氣，反應(yīng)較以前遲緩，計(jì)算力下降，神疲乏力，舌淡苔白膩，脈弦細(xì)，患者既往高脂血癥病史，MMSE評(píng)分：24分。中醫(yī)辨證為癡呆前期，痰氣郁結(jié)證，故選方為逍遙散合滌痰湯加減，當(dāng)歸15g，芍藥15g，柴胡15g，茯苓15g，白術(shù)15g，甘草15g，干姜10g，天南星10g，半夏10g，橘紅10g，石菖蒲10g，人參，10g竹茹10g，20劑，水煎服，日一劑。20天后復(fù)診時(shí)患者家屬表示記憶以往有所好轉(zhuǎn)，反應(yīng)、情緒也比以前有所好轉(zhuǎn)，繼續(xù)使用此方治療。

按：患者喪偶后情緒長(zhǎng)期低落，肝氣郁結(jié)，日久氣滯，肝郁乘脾，脾失健運(yùn)，滋生痰濕，最終導(dǎo)致痰氣郁結(jié)，長(zhǎng)期如此，而見健忘、癡呆，抓住這一病機(jī)，選用逍遙散合滌痰湯加減。