張思敏，王壘，吳守振

（1.西安醫(yī)學(xué)院研究生院，陜西 西安 710068；2.西安市兒童醫(yī)院，陜西 西安 710003 ）

0 引言

川崎?。↘awasaki Disease，KD），又稱皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征，是一種以全身血管炎為主的急性、自限性、發(fā)熱性疾病，主要侵犯中小動(dòng)脈，尤以冠狀動(dòng)脈為主，并引發(fā)一系列合并癥，如心肌炎、心包積液、心律失常，甚至發(fā)生心肌梗死等[1]。自20世紀(jì)70年代日本學(xué)者川崎富作首次報(bào)道該病以來(lái)，世界各地均有報(bào)道，且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，好發(fā)人群為5歲以下的嬰幼兒[2]。現(xiàn)如今KD的病因仍尚不明確，但隨著近年來(lái)對(duì)KD的大量研究，國(guó)內(nèi)外專家普遍認(rèn)為KD是遺傳因素、感染因素和免疫因素三方面共同導(dǎo)致的一種疾病[3]。KD的發(fā)病率有明顯的國(guó)家和地區(qū)差異，以日本、韓國(guó)和中國(guó)分布為主[4]。KD一年四季均可發(fā)病，但不同國(guó)家和地區(qū)發(fā)病高峰不同，我國(guó)以夏季為主，日本和韓國(guó)在1月和7-9月居多，美英兩國(guó)則是1-3月份發(fā)病率最高[4]。目前川崎病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為發(fā)病前10天內(nèi)使用2g/kg的丙種球蛋白和80-100mg/kg的阿司匹林[5]，盡管大多數(shù)兒童經(jīng)過(guò)治療后，癥狀可逐步消退恢復(fù)至正常，但仍有10%～20%的KD患兒對(duì)IVIG無(wú)效，且這種患兒更易發(fā)生心血管后遺癥，因此對(duì)臨床工作更有挑戰(zhàn)性[5]。因此，充分認(rèn)識(shí)丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)型川崎?。↖ntravenous Immunoglobulin-resistant KD）的臨床特征，可以避免耽誤診斷和治療，從而減少冠狀動(dòng)脈損傷發(fā)生，提高患兒生活質(zhì)量。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳因素

很多研究支持遺傳因素在川崎病發(fā)病機(jī)制中的作用，這包括：同卵雙胞胎的患病一致性風(fēng)險(xiǎn)約為13%，父母有KD病史的兒童的KD發(fā)病率會(huì)增加，以及患兒的兄弟姐妹的KD發(fā)病率更高[6]。Onouchi.Y等人在對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)和冠狀動(dòng)脈損害與基因的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，單核苷酸多態(tài)性（SNPs）存在于4號(hào)染色體的細(xì)胞凋亡蛋白酶3（caspase 3）、19號(hào)染色體的肌醇1,4,5-三磷酸激酶 -C（inositol 1,4,5-trisphosphate kinase-C）、20號(hào)染色體的CD40和8號(hào)染色體B細(xì)胞淋巴激酶（B-cell lymphoid kinase）等[7-9]。因此，我們可以從基因方面入手，進(jìn)一步尋找可以治療IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病的個(gè)性化藥物，從而減少其并發(fā)癥的發(fā)生。

1.2 感染因素

細(xì)菌和病毒感染也被認(rèn)為是引起川崎病的重要因素。KD有明顯的自限性，并且復(fù)發(fā)率低，其經(jīng)典表現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、手足硬腫蛻皮、球結(jié)膜充血及口腔粘膜病變類似感染性疾?。ㄈ缦俨《靖腥?、猩紅熱等）表現(xiàn)[10]。KD和眾多的感染性疾病一樣，具有明顯的區(qū)域性和季節(jié)性發(fā)病規(guī)律，并且日韓國(guó)家發(fā)病率高于歐美等國(guó)家[4]。KD的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果也符合感染性疾病的特征。有研究顯示，有83%KD患兒有血清C反應(yīng)蛋白升高，96%的患兒血沉增快，75%的患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，其他表現(xiàn)包括中性粒細(xì)胞增多、正細(xì)胞性正色素性貧血和血小板增多[11]。在因川崎病死亡的患兒的尸檢標(biāo)本中，電鏡研究顯示患兒呼吸道上皮細(xì)胞的胞漿包涵體可分離到一種含有RNA和病毒蛋白的聚集物，這表明KD的病原體有可能是一種尚未發(fā)現(xiàn)的RNA病毒，并且該病毒有可能是通過(guò)呼吸道傳播途徑進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的[12]。但到目前為止，還是沒(méi)有找到特異性的病原體與KD相關(guān)。

1.3 免疫因素

大量研究表明KD在急性期存在明顯的免疫激活，因此KD也被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)失調(diào)的結(jié)果。2013年，我國(guó)學(xué)者王玉佳等人研究KD患者血清樣本，分析了Th1、Th2細(xì)胞因子水平。他們發(fā)現(xiàn) IVIG 治療前 IL-6、IL-20、IFN-γ(干擾素 γ)和TNF-α(腫瘤壞死因子-α)水平升高，IVIG治療后血清IL-6、IL-10和IFN-γ水平迅速下降[13]。最近，也有研究表明在急性KD中Th細(xì)胞 (T輔助細(xì)胞)和Treg細(xì)胞(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)的失衡。Th17細(xì)胞是促炎細(xì)胞，激活中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞后分泌IL-6、TNF-α和IL-8等細(xì)胞因子，而Treg細(xì)胞具有抗炎作用，通過(guò)分泌IL-10和TGF-β(腫瘤壞死因子-β)等細(xì)胞因子來(lái)控制炎癥和自身免疫性疾病的進(jìn)展。重慶醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院的史嘉等人研究發(fā)現(xiàn)，急性KD兒童Th17細(xì)胞及其細(xì)胞因子(IL-17、IL-6、IL-23)水平顯著上調(diào)[14]，而Treg細(xì)胞及其轉(zhuǎn)錄因子水平顯著下調(diào)。隨后他們提出，這種Th17/ Treg細(xì)胞的失衡可能與KD的免疫穩(wěn)態(tài)紊亂有關(guān)。這些研究均明細(xì)胞因子在KD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

2 IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病/難治性川崎病的診斷

根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）2017年的KD指南，IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病的定義是在IVIG治療結(jié)束后36h內(nèi)患兒出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱或發(fā)熱復(fù)發(fā)[15]，也稱為難治性川崎?。≧efractory KD）。

3 IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病/難治性川崎病的特點(diǎn)

IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病占全部川崎病的比例為10%～20%，有證據(jù)表明，其發(fā)病率正在呈逐年上升趨勢(shì)[16]。與反應(yīng)型KD相比，難治性川崎病有其獨(dú)有的特點(diǎn)，據(jù)研究報(bào)道，難治性川崎病患兒冠狀動(dòng)脈損傷發(fā)病率為反應(yīng)型KD患兒的9倍，究其原因?yàn)殡y治性川崎病患兒年齡小，其免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，以及心血管器官發(fā)育不成熟[17]。

4 IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病/難治性川崎病的預(yù)測(cè)因子

由于難治性KD患兒更易發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變，因此，預(yù)測(cè)IVIG耐藥性和冠狀動(dòng)脈瘤形成的能力，將會(huì)使臨床醫(yī)生在病程早期對(duì)高?；颊咛峁└e極的治療，從而降低CAA的發(fā)病率和相關(guān)發(fā)病率。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)多篇研究難治性KD危險(xiǎn)因素的文章進(jìn)行Meta分析，從而得出結(jié)論：常見(jiàn)的預(yù)測(cè)因子包括 CRP、ESR、TBil、AST、ALT、pro-BNP和多形核中性粒細(xì)胞(PMN)升高[18]。

5 IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病/難治性川崎病的輔助治療

對(duì)于難治性KD，治療的目的主要是減少全身和局部血管炎癥，國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出了包括再次輸注IVIG、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑和他汀類藥物等干預(yù)措施，如下文所述：

5.1 丙種球蛋白再次輸注

對(duì)于IVIG無(wú)反應(yīng)型KD，2017年AHA推薦再次輸注丙種球蛋白，劑量仍為2g/kg。眾所周知，丙種球蛋白作為一種免疫球蛋白，本身具有強(qiáng)大的抗炎作用，常用于許多免疫缺陷及自身免疫性疾病，其治療KD的機(jī)制可能為：中和微生物超抗原，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞控制炎癥，抑制內(nèi)皮細(xì)胞活化，減少血小板粘附，抑制Fc受體對(duì)巨噬細(xì)胞的活化等[19,20]。國(guó)內(nèi)研究指出，三分之二的患兒在再次輸注丙種球蛋白后，臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有明顯好轉(zhuǎn)，但冠狀動(dòng)脈損傷未有改善[21]。

5.2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是一種傳統(tǒng)的抗炎藥物，常用的包括潑尼松、甲基潑尼松和地塞米松，已被廣泛用于多種兒童疾病，如哮喘、血管炎、腎病綜合征、白血病等[22]。一項(xiàng)關(guān)于難治性KD的回顧性研究重新評(píng)估了潑尼松降低冠狀動(dòng)脈損傷的療效，在對(duì)初始IVIG無(wú)反應(yīng)的患兒中，注射免疫球蛋白加潑尼松組在治療后1個(gè)月CAL的發(fā)生率(24/151,16%)低于注射免疫球蛋白組(39/136,29%;P=0.005)或強(qiáng)的松龍組(22/72,31%;P=0.01)[23]。黃國(guó)英專家推薦甲潑尼龍 2mg/（kg·d），分 2 次靜脈滴注，CRP正常時(shí)逐漸減停；或大劑量甲潑尼龍10～30mg/（kg·d）靜脈滴注沖擊治療，最大劑量1g/d，連用 3～5d，繼之以潑尼松 2mg/（kg·d）口服，并逐漸減停;總療程2周或以上，劑量及療程根據(jù)病情嚴(yán)重程度以及激素反應(yīng)和依賴程度而決定[24]。

5.3 英夫利昔單抗

2004年Weiss等人首次提出將英夫利昔單抗用于治療難治性川崎病，此后英夫利昔單抗應(yīng)用于兒童川崎病就愈加頻繁[25]。英夫利昔單抗作為一種TNF-α拮抗劑，其主要作用機(jī)制為減輕炎癥及炎癥組織中的細(xì)胞數(shù)，對(duì)IVIG耐藥的川崎病患者是一種安全、耐受性良好且有效的治療方法，其退熱效果更優(yōu)于第二次使用IVIG退熱的效果，敏感率最高可達(dá)到90.9%[26]。目前，國(guó)內(nèi)專家推薦使用5mg/kg，2h緩慢靜滴，一般為單次用藥[24]。

5.4 環(huán)孢素A

環(huán)孢素A作為細(xì)胞毒藥物的一種，具有免疫抑制作用，可通過(guò)選擇性阻斷鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的去磷酸化來(lái)抑制活化T細(xì)胞的功能，從而導(dǎo)致T細(xì)胞失活，從而通過(guò)降低IL-2來(lái)緩解KD患者的高細(xì)胞因子狀態(tài)，因此被推薦應(yīng)用于IVIG無(wú)反應(yīng)型KD的二線治療[27]。目前專家[24]推薦環(huán)孢素A的劑量為 3-5mg/（kg·d），最大劑量為 150mg/d，分兩次口服，從小劑量開(kāi)始使用，根據(jù)炎癥控制情況決定其使用時(shí)間，一般為3-6個(gè)月，鑒于環(huán)孢素A對(duì)兒童的主要副作用包括腎毒性、肝毒性、高血壓、電解質(zhì)失衡和癲癇發(fā)作以及低鎂血癥[28]，因此服用期間需監(jiān)測(cè)腎功、肝功及電解質(zhì)。

5.5 環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺是主要作用于S期的細(xì)胞周期特異性烷化劑，其作用機(jī)制為通過(guò)影響細(xì)胞DNA的合成，從而發(fā)揮細(xì)胞毒作用，其對(duì)于體液免疫的抑制作用較強(qiáng)，能夠抑制B細(xì)胞的增殖和抗體作用，從而減輕炎癥反應(yīng)[29]。環(huán)磷酰胺的潛在常見(jiàn)不良反應(yīng)包括：出血性膀胱炎、脫發(fā)、腹瀉、粘膜炎和骨髓抑制，因此臨床醫(yī)生需要監(jiān)測(cè)患者的全血計(jì)數(shù)、血清電解質(zhì)以及血清肌酐[29]。目前一部分人認(rèn)為環(huán)磷酰胺可以用來(lái)作為IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病的輔助治療，但對(duì)其安全性及療效，仍需要大樣本數(shù)據(jù)及多中心實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

5.6 利妥昔單抗

利妥昔單抗是一種針對(duì)CD20的嵌合人鼠單克隆IgG抗體，在大多數(shù)B細(xì)胞上表達(dá)，它最初被批準(zhǔn)用于治療B細(xì)胞淋巴瘤，其作用為誘導(dǎo)循環(huán)外周血CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞迅速衰竭，從而抑制B淋巴細(xì)胞的體液免疫反應(yīng)，進(jìn)一步減輕炎癥反應(yīng)[30]。在初次使用IVIG治療失敗后，利妥昔單抗也可作為難治性KD的二線或三線治療。

5.7 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是一種主要影響葉酸代謝的還原劑，它可以抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成具有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過(guò)程受阻，導(dǎo)致DNA的合成受到抑制，因此常被用于治療風(fēng)濕病和腫瘤疾病[31]。韓國(guó)學(xué)者[32]在對(duì)75名服用甲氨蝶呤（10mg/mm2）的5個(gè)月至9.2歲的KD患者的研究中，觀察到這些患兒的最高體溫在治療后24小時(shí)內(nèi)顯著降低，而且患兒的CRP、血沉和白三烯的產(chǎn)生也逐漸降低，從而得出結(jié)論，MTX治療IVIG耐藥KD可使患者迅速退熱，改善臨床癥狀，降低KD急性期實(shí)驗(yàn)標(biāo)志物。因此，甲氨蝶呤也可以作為IVIG耐藥KD的候選治療方法。

5.8 烏司他丁

烏司他丁是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，屬于人類內(nèi)源性抑炎物質(zhì)，可穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體內(nèi)水解酶活性，具有抗炎、抗休克、保護(hù)紅細(xì)胞及維持血小板正常功能作用，現(xiàn)已廣泛用于胰腺炎、急性肺損傷、膿毒癥、多器官功能障礙綜合征等疾病[33]。有研究表明，在川崎病急性期，前列腺素H2合酶（PHS-2）的mRNA表達(dá)顯著增強(qiáng)，使多形核白細(xì)胞（PMNL）中的血栓素A2（TXA2）合成活性增加，而PHS-2的上調(diào)可以被烏司他丁抑制。因此，烏司他丁可以通過(guò)在mRNA水平上抑制新的PHS-2誘導(dǎo)來(lái)抑制花生四烯酸PHS代謝[34]。由此可知，烏司他丁治療也可以作為難治性川崎病的二線治療方法。

5.9 阿托伐他汀

阿托伐他汀是羥甲基單酰輔酶A還原酶抑制劑，它的主要作用為抑制肝臟的三甲基戊二酰單酰輔酶A還原酶，從而來(lái)抑制膽固醇的生物合成，降低血漿中膽固醇以及血清脂蛋白的濃度，并且通過(guò)增加肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體，來(lái)增強(qiáng)低密度脂蛋白的攝取和代謝，因此常被用來(lái)治療高脂蛋白血癥以及糖尿病血脂異常，是臨床上公認(rèn)的強(qiáng)效降脂藥物[35]。S.Blankier等人[36]研究了阿托伐他汀在川崎病小鼠模型中調(diào)節(jié)導(dǎo)致血管損傷的免疫應(yīng)答中的作用，他們得出以下結(jié)論：阿托伐他汀以劑量依賴性方式抑制超抗原介導(dǎo)的T細(xì)胞活化，通過(guò)甲羥戊酸途徑抑制T細(xì)胞活化，抑制超抗原介導(dǎo)的TNF-α產(chǎn)生從而抑制TNF-α介導(dǎo)的MMP-9生成等，而之前專家已經(jīng)探索出川崎病冠脈損傷的致病機(jī)制：T細(xì)胞活化和增殖、TNF-α的產(chǎn)生和TNF介導(dǎo)的MMP-9的產(chǎn)生，這表明阿托伐他汀能夠抑制KD冠狀動(dòng)脈損傷的發(fā)展，其可以作為IVIG無(wú)反應(yīng)型KD的一種新型治療藥物。

阿托伐他汀可能導(dǎo)致的副作用分別有肌病和橫紋肌溶解癥，免疫介導(dǎo)的壞死性肌病，肝功能障礙，空腹血糖水平升高以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等[35]，因此，服用期間須監(jiān)測(cè)肌酶以及肝功。

5.10 血漿置換

20世紀(jì)20年代，Abell、Rowntree和Turner三人首次報(bào)道了一種人工血漿去除動(dòng)物模型，并將其稱為血漿置換，主要方法為將患者的血液由血泵引出體外，經(jīng)過(guò)血漿分離器，分離出血漿和細(xì)胞成分，迅速取出致病血漿及其某些致病因子，再將凈化后的血漿及所需要的置換液回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)[37]。2011年日本學(xué)者Hokosaki等人在研究了血漿置換（PE）治療難治性川崎病的長(zhǎng)期療效后，建議對(duì)于其他選擇（糖皮質(zhì)激素和英夫利昔單抗等）失敗的難治性川崎病患者，應(yīng)考慮血漿置換[38]。

經(jīng)上述可知，IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病是更易損害冠狀動(dòng)脈的發(fā)熱性疾病，正由于急性期經(jīng)積極治療后仍有10%～20%的患兒對(duì)首次IVIG無(wú)反應(yīng)，因此研究出更有效的治療方法也顯得尤為重要。對(duì)于這部分患兒，近幾十年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究出多種治療方法，如上述提到的再次使用IVIG、糖皮質(zhì)激素、TNF-α抑制劑（如英夫利昔單抗）、鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)蛋白抑制劑（如環(huán)孢素）、環(huán)磷酰胺、血漿置換等。但截至目前，臨床上對(duì)于IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病患兒，最常用的治療方案仍為追加IVIG，若仍無(wú)效可加用糖皮質(zhì)激素或英夫利昔單抗等，但這些二線治療方法在川崎病預(yù)后中的作用仍不清楚。因此，對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，關(guān)于IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病的最佳治療方案仍是我們需要攻克的難題，也期待未來(lái)可以通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)更有效的治療藥物。