邵 毅 李樂妍 魏 紅

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全球大約有2.85億人視力受損，其中 4.8% 的患者視力障礙是由糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)引起[1]。糖尿病黃斑水腫(DME)作為DR的晚期癥狀，是糖尿病患者視力不可逆喪失的主要原因[2]。周細(xì)胞的喪失及內(nèi)皮細(xì)胞連接的破壞導(dǎo)致黃斑內(nèi)視網(wǎng)膜血管的液體滲漏，引起DME?，F(xiàn)階段，隨著DME患者數(shù)量的不斷增多，新技術(shù)正不斷涌現(xiàn)，DME的早期診斷及有效治療可避免患者視力的喪失[3]。本文將對DME現(xiàn)有的臨床管理方法進(jìn)行綜述，從診斷和治療方面進(jìn)行討論，旨在為未來DME診療標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一奠定基礎(chǔ)。

1 DME的診斷

1.1 眼底彩色照相眼底彩色照相被廣泛應(yīng)用于各種眼科疾病的診斷及其臨床特征的可視化[4]，如進(jìn)行DME的初步篩查。眼底彩色照相機(jī)利用光傳感器捕獲不同強(qiáng)度的紅、綠、藍(lán)反射光譜，將三維立體的眼部結(jié)構(gòu)拍攝為彩色的二維眼底圖像。相機(jī)頂部的低倍顯微鏡可顯示眼內(nèi)表面的垂直放大視圖。黃斑中心凹中的細(xì)胞負(fù)責(zé)視覺的清晰度。黃斑是中心凹周圍負(fù)責(zé)中央視覺的橢圓形無血管區(qū)域。黃斑和中心凹解剖特征有助于對DME進(jìn)行定位。硬性滲出引起的視網(wǎng)膜增厚是DME的重要特征之一。由于血漿從毛細(xì)血管滲漏，邊界清晰的黃色蠟狀結(jié)構(gòu)就可能出現(xiàn)，該結(jié)構(gòu)的自動識別對DME檢測十分重要。Tariq等[5]提出了一種黃斑病變自動分級方法，首先通過自動增強(qiáng)對比度和形態(tài)圖像處理技術(shù)來消除血管，再通過運用多種算法對滲出物進(jìn)行分割，最后計算黃斑和滲出液之間的距離，從而對DME進(jìn)行自動分級，此方法最高分類準(zhǔn)確率可達(dá)97.89%。

1.2 熒光素眼底血管造影熒光素眼底血管造影(FFA)作為DME的另一種診斷方式，在熒光素注入循環(huán)系統(tǒng)后，使用眼底照相機(jī)捕獲圖像，通過觀察圖像強(qiáng)度的變化，即熒光素發(fā)出光子量的變化，來識別滲漏區(qū)域。此方法徹底改變了DR的診斷方式[6]。在檢測DME患眼時，由于血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，F(xiàn)FA會表現(xiàn)出幾種具有代表性的強(qiáng)熒光模式。對于適合激光治療的顯著黃斑水腫，F(xiàn)FA能夠用來識別無灌注區(qū)、滲漏的微動脈瘤和彌漫性滲漏區(qū)域，使其作為黃斑激光治療的指南。Sun等[7]應(yīng)用超廣角FFA檢測了108例(108眼)DR患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著DR嚴(yán)重程度的增加，全視網(wǎng)膜和所有亞區(qū)的滲漏指數(shù)和缺血指數(shù)同時增加。DME患眼的滲漏指數(shù)顯著增高。此外，F(xiàn)FA還可以用來評估黃斑灌注狀態(tài)。然而，F(xiàn)FA無法以定量方式測量滲漏[8]。并且，F(xiàn)FA無法區(qū)分淺層和深層毛細(xì)血管叢間的病理改變。過敏性休克等危及生命的并發(fā)癥也可能在應(yīng)用FFA時發(fā)生。

1.3 光學(xué)相干斷層掃描光學(xué)相干斷層掃描(OCT)作為一種對視網(wǎng)膜厚度變化高度敏感的非侵入性成像方式，能夠通過捕獲來自眼部結(jié)構(gòu)的反射光以構(gòu)建視網(wǎng)膜的橫截面圖像。OCT能夠高度準(zhǔn)確地測量黃斑厚度，被用于診斷黃斑水腫[9]。

光譜域OCT(SDOCT)是一種更加有效的OCT形式，可描繪神經(jīng)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，并提供視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)的高分辨率圖像。通過SDOCT測量的視網(wǎng)膜中央厚度是DME評估和管理的金標(biāo)準(zhǔn)。歐洲眼科高級研究院創(chuàng)建了一個純粹基于SDOCT的糖尿病黃斑病變分類方法，它基于穿過中心凹的OCT結(jié)構(gòu)圖像的七個不同特征進(jìn)行，包括中心凹厚度或黃斑體積、視網(wǎng)膜囊腫、橢圓體帶或外界膜狀態(tài)、視網(wǎng)膜內(nèi)層紊亂的存在、高反射灶的數(shù)量、視網(wǎng)膜下積液和玻璃體視網(wǎng)膜變化，每個特征都有單獨的數(shù)字評級標(biāo)準(zhǔn)，這有助于臨床實踐，包括初步評估和后續(xù)隨訪[10]。

OCT血管成像術(shù)(OCTA)能夠通過對同一部位重復(fù)進(jìn)行OCT，檢測其運動對比度，追蹤視網(wǎng)膜血流，將眼底血管的結(jié)構(gòu)可視化[11]，更重要的是，OCTA 能夠?qū)崿F(xiàn)視網(wǎng)膜血管叢可視化，而FFA卻無法做到這一點。Mirshahi等[12]應(yīng)用OCTA對92例(138眼)糖尿病患者進(jìn)行檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中49眼患有DME，多變量分析發(fā)現(xiàn)，深層和淺層毛細(xì)血管網(wǎng)的缺損和無灌注區(qū)對DME均具有診斷價值。然而，這種新穎的成像方式卻依然有一定的視野限制。OCTA可能形成偽影，且不能證明血管的滲漏。在對DME進(jìn)行診斷時，與FFA相比，OCTA能更好地描繪中心凹無血管區(qū)及血流障礙區(qū)域，而FFA則更擅長識別微動脈瘤[13]。

1.4 基于人工智能的診斷方法目前，DME的FFA自動識別系統(tǒng)已被研發(fā)。Jin等[14]通過研究221例DME患者的3014張F(tuán)FA圖像，提出了一種基于FFA的DME無灌注區(qū)自動檢測技術(shù)。與臨床工作者進(jìn)行的人工分析相比，自動檢測不僅能快速得到標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的結(jié)果，還能夠降低醫(yī)療成本。同時，DME的OCT自動分割系統(tǒng)已被研發(fā)[15]。DME疾病主要分為3種病理類型：漿液性視網(wǎng)膜脫離型(SRD)、黃斑囊樣水腫型(CME)和海綿狀彌漫性視網(wǎng)膜增厚型(DRT)。該系統(tǒng)通過對262張OCT圖像進(jìn)行識別，可對3種不同類型的DME進(jìn)行自動分割，有助于臨床實踐中調(diào)整診斷和治療方案，從而提高患者的生活質(zhì)量。此外，現(xiàn)有的DR篩查通?；谘鄣撞噬珗D像，DME檢測的假陽性率很高。有研究表明，目前能夠通過應(yīng)用人工智能算法，評估由智能手機(jī)視網(wǎng)膜攝像頭拍攝得到的眼底彩色圖像，以確定需要進(jìn)行進(jìn)一步OCT檢測的患者[16]。

2 DME的治療

2.1 控制血糖控制血糖是DME的理想治療方式。無論是胰島素依賴型(1型)糖尿病還是非胰島素依賴型(2型)糖尿病，其病程與視網(wǎng)膜病變患病率之間存在直接關(guān)聯(lián)[17]。近99%的1型糖尿病患者和60%的2型糖尿病患者在病程20年后均進(jìn)展為DR。嚴(yán)格控制患者的血糖和血壓可降低其視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展率及發(fā)生其他血管并發(fā)癥的風(fēng)險。鑒于DME與DR的預(yù)防密切相關(guān)，應(yīng)嚴(yán)格控制患者血糖和心血管危險因素，并建議吸煙患者戒煙[18]。

2.2 激光光凝治療激光光凝治療于25年前被引入眼科領(lǐng)域。在應(yīng)用玻璃體內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)藥物之前，由于較低成本，激光光凝治療曾是DME的一線療法[19]，激光能夠通過破壞缺血的視網(wǎng)膜，抑制VEGF的產(chǎn)生及Müller細(xì)胞與視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中細(xì)胞因子的釋放，改善周圍視網(wǎng)膜的氧合[20]。傳統(tǒng)激光光凝治療可分為局部直接激光光凝和格柵樣激光光凝。與格柵樣激光光凝治療相比，局部激光光凝治療使用的激光強(qiáng)度較弱，間距較大，主要應(yīng)用于局部病變，如滲漏的微動脈瘤或FFA顯示的缺血區(qū)域，但無論使用哪種傳統(tǒng)激光治療方法均有可能造成激光瘢痕，導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生，如治療后的黃斑水腫、旁中心暗點、視網(wǎng)膜下纖維增生及脈絡(luò)膜新生血管膜[21]。

與傳統(tǒng)激光光凝治療相比，新型亞閾值微脈沖激光治療的應(yīng)用能夠傳遞更少的熱能，因此，對神經(jīng)感覺和視網(wǎng)膜內(nèi)部造成的光熱損傷更小，不會產(chǎn)生激光瘢痕[22]。并且，有研究顯示，亞閾值微脈沖激光的應(yīng)用會對患者的最佳矯正視力(BCVA)有更好的改善效果[23]。NAVILAS光凝系統(tǒng)是一種視網(wǎng)膜激光治療的最新技術(shù)，能夠記錄發(fā)送到視網(wǎng)膜的激光點和圖案，從而進(jìn)行更精確的能量控制，避免過度治療。此外，與傳統(tǒng)激光光凝治療相比，NAVILAS治療DME具有更高的準(zhǔn)確性，治療微動脈瘤準(zhǔn)確率超過90%，而傳統(tǒng)激光光凝治療準(zhǔn)確率為72%[24]。

2.3 抗VEGF治療VEGF涉及DME的多個病理過程，包括血管生成，蛋白酶產(chǎn)生，內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移以及新血管的形成。在DR中，上調(diào)VEGF表達(dá)會造成血-視網(wǎng)膜屏障分解與血管通透性增加，導(dǎo)致DME發(fā)生[25]。目前，基于抗VEGF藥物療法是治療DME的主要方法，包括以下多種化合物的應(yīng)用：核酸適配體(如哌加他尼)、VEGF抗體(如貝伐單抗)、抗VEGF抗體片段(如雷珠單抗)和融合蛋白(如阿柏西普)[26]。

哌加他尼是首批治療DME的抗VEGF制劑之一，其有效性和安全性在一項II期臨床試驗中得到檢驗[27]。與對照組相比，3種不同劑量的哌加他尼均顯示出對視覺或眼部解剖結(jié)構(gòu)的改善作用。然而，由于哌加他尼僅能選擇性地抑制VEGF165的作用，臨床療效較其他抗VEGF藥物低，因此，較少在臨床實踐中使用，很大程度上已被貝伐單抗、雷珠單抗和阿柏西普所取代。在基礎(chǔ)視力較好的患者中，三種抗VEGF藥物的治療效果相似，但對基礎(chǔ)視力較差的患者，阿柏西普的療效優(yōu)于貝伐單抗[28]。

目前，貝伐單抗僅取得美國食品和藥物管理局(FDA)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的許可，未被準(zhǔn)許在眼部使用，因此，需要大量研究以確定其對DME的療效[29]。有研究顯示，與激光光凝治療相比，玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗能夠更有效地治療DME[30]。Sedziak-Marcinek等[31]通過對存在視網(wǎng)膜無灌注區(qū)的DME患眼(49眼)和不存在視網(wǎng)膜無灌注區(qū)的DME患眼(49眼)進(jìn)行12個月內(nèi)共9次貝伐單抗注射發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗對DME的治療效果與視網(wǎng)膜無灌注區(qū)是否存在無關(guān)，但對兩個研究組的DME和BCVA均有積極影響。然而，貝伐單抗存在安全性隱患。在治療某些惡性腫瘤時，靜脈注射貝伐單抗與多種全身性不良反應(yīng)有關(guān)，包括心血管和胃腸道問題[32]。治療DME時，眼部不良事件的發(fā)生風(fēng)險同樣增加，包括眼內(nèi)炎和高眼壓的發(fā)生[33]。

雷珠單抗作為一種被批準(zhǔn)用于治療DME的重組人源化單克隆抗體片段，能夠結(jié)合并抑制所有VEGF-A亞型。研究顯示，進(jìn)行長期玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療DME患者，其視網(wǎng)膜功能有所好轉(zhuǎn)[34]。雷珠單抗的治療效果與DME的類型有關(guān)。Chatziralli等[35]對58例不同類型的DME患者進(jìn)行雷珠單抗治療并隨訪至少12個月發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，CME類型的DME患者橢圓體區(qū)和交叉區(qū)的恢復(fù)效果最明顯。

阿柏西普作為一種可溶性誘騙受體，抑制VEGF表達(dá)，與VEGF-A的結(jié)合力不僅遠(yuǎn)高于抗體片段藥物，甚至還高于VEGFR1和VEGFR2。研究表明，經(jīng)玻璃體內(nèi)注射阿柏西普治療后，DME患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)生理學(xué)功能有顯著改善，視網(wǎng)膜的解剖和超微結(jié)構(gòu)完整性也得到恢復(fù)[36]。Ozcaliskan等[37]評估了1年內(nèi)阿柏西普對不同類型DME的療效，該研究根據(jù)OCT特征將115 例(115 眼)患者分為SRD(n=38)、CME(n=40)和DRT(n=37)，并記錄治療前和治療后3個月、6個月、12個月患者BCVA和黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CST)，與治療前相比，治療后3個月所有患者的平均BCVA均有所改善；而治療后12個月，患者的平均CST均顯著下降，BCVA均有所改善；為了達(dá)到理想的治療效果，DRT組需要注射的次數(shù)最少，SRD組需要的注射次數(shù)最多，這可能會對患者的就診方面造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2.4 皮質(zhì)類固醇治療在動物模型中，糖尿病導(dǎo)致的視力喪失已被證明與白細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥相關(guān)[38]。皮質(zhì)類固醇可通過穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障，并降低毛細(xì)血管通透性來抵抗炎癥[39]。目前，可用于治療DME的皮質(zhì)類固醇包括曲安奈德和地塞米松玻璃體內(nèi)植入物。曲安奈德的給藥方式包括玻璃體內(nèi)注射、結(jié)膜下注射、眼周注射和玻璃體內(nèi)緩釋植入，劑量范圍為4～25 mg。效果可在注射后1周達(dá)到峰值并只能維持3個月[40]，因此需要重復(fù)注射。此外，1/3患者會出現(xiàn)繼發(fā)性青光眼，繼發(fā)性白內(nèi)障也常出現(xiàn)，基于這些原因，皮質(zhì)類固醇常被用作替代治療方法[41]。地塞米松玻璃體內(nèi)植入物是FDA批準(zhǔn)的用于治療DME的緩釋植入物制劑，可提供長達(dá)4個月的治療效果，在治療后2個月時達(dá)到活性峰值[42]。Toto等[43]發(fā)現(xiàn)，地塞米松植入后視網(wǎng)膜毛細(xì)血管非灌注區(qū)域減少，且與藥物相關(guān)的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管再灌注在早期尤為明顯。研究表明，對于多次注射抗VEGF藥物后持續(xù)存在DME的患者，雷珠單抗和地塞米松聯(lián)合治療比雷珠單抗單藥治療效果更好；然而，在持續(xù)治療后6個月，2種治療方法之間患者的視力改變沒有顯著差異[44]。目前，玻璃體內(nèi)類固醇植入通常被作為抗VEGF后的二線治療或用于慢性DME患者和妊娠期DME患者。

2.5 手術(shù)治療DME患者玻璃體后脫離的發(fā)生率較未發(fā)生DME的DR患者低，表明玻璃體可能與DME發(fā)病機(jī)制相關(guān)[45]。目前，玻璃體切割術(shù)可被用于治療DME，保持患者最基本的視力[46]。玻璃體切割術(shù)的目的是去除混濁的玻璃體，使視網(wǎng)膜回到正常位置，為達(dá)到激光光凝治療的最佳療效奠定基礎(chǔ)[47]。有研究證實了手術(shù)治療的益處并確定了最佳手術(shù)時機(jī)，接受早期玻璃體切割術(shù)的患者視力明顯優(yōu)于1年后接受玻璃體切割術(shù)的患者[48]。近年來，由于現(xiàn)代顯微外科技術(shù)的發(fā)展，玻璃體切割術(shù)的手術(shù)時間縮短且無需縫合，這已成為常規(guī)手術(shù)。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體切割能夠降低大多數(shù)DME患眼的視網(wǎng)膜厚度，其中，68%患眼視網(wǎng)膜厚度降低幅度大于50%[49]。對于抗VEGF藥物和皮質(zhì)類固醇治療無效的頑固性DME，玻璃體切割術(shù)可以穩(wěn)定視網(wǎng)膜形態(tài)，并且可能在伴有玻璃體黃斑牽引綜合征的DME患者中發(fā)揮更佳的效果[50]。

2.6 聯(lián)合治療聯(lián)合治療可充分利用現(xiàn)有方法應(yīng)對DME長期治療過程中的具體表現(xiàn)。研究表明[51]，聯(lián)合治療方案的應(yīng)用能夠降低激光能量和用藥次數(shù)，從而避免對視網(wǎng)膜的損傷，提高有效率和安全性。醫(yī)生可將激光光凝與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。此外，激光光凝還可與抗VEGF藥物聯(lián)合使用，達(dá)到協(xié)同作用。Zhang等[52]通過對8篇文獻(xiàn)的meta分析調(diào)查了玻璃體內(nèi)注射曲安奈德和激光光凝這兩種治療方式相結(jié)合的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療對DME患者早期效果優(yōu)于單獨使用激光治療，而對于DME的長期治療，如果在激光治療前先給予患者玻璃體內(nèi)注射曲安奈德治療，治療效果優(yōu)于使用曲安奈德或激光光凝單獨治療。

2.7 新興治療

2.7.1 細(xì)胞因子抑制劑目前，有研究發(fā)現(xiàn)，DME患者玻璃體內(nèi)血管生成素-2(Ang2)顯著增加。Ang/Tie信號通路由血管特異性酪氨酸激酶受體構(gòu)成，該通路能夠參與血管發(fā)育，并且與視網(wǎng)膜微血管疾病有關(guān)。有研究顯示，Ang2和VEGF-A的共表達(dá)加速了缺血性視網(wǎng)膜模型中的新生血管形成[53]。2022年1月，法瑞西單抗被FDA批準(zhǔn)用于治療DME。法瑞西單抗由兩組不同的重鏈和輕鏈組成，一組重鏈和輕鏈與Ang2結(jié)合，另一組與VEGF-A結(jié)合，通過同時作用于Ang2和VEGF，法瑞西單抗能夠減少病變血管和丟失神經(jīng)元的數(shù)量、降低血管通透性、緩解視網(wǎng)膜水腫[54]。Sahni等[55]比較了法瑞西單抗與雷珠單抗對DME治療的安全性和有效性，每個月給藥1次，持續(xù)20周，觀察至第36周，在未接受過治療的患者中，與雷珠單抗治療組相比，法瑞西單抗治療組在第24周顯示出3.6個字母的平均視力增益。

2.7.2 黏附分子抑制劑在視網(wǎng)膜中，整合素在內(nèi)皮細(xì)胞上與各種生長因子相互作用并幫助調(diào)節(jié)它們的功能。Risuteganib是一種整合素拮抗劑，目前正對其進(jìn)行DME治療的臨床試驗，Risuteganib能夠拮抗4種與視網(wǎng)膜血管病理生成相關(guān)的整合素異二聚體，包括αVβ3、αVβ5、α5β1和αMβ2。藥物的II期臨床試驗顯示，注射貝伐單抗3個月后改用Risuteganib的治療效果同樣優(yōu)秀[56]。然而，迄今為止，Risuteganib的長期影響尚未在DME患者中得到證實。

2.7.3 激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)抑制劑血漿前激肽釋放酶(PPK)是一種絲氨酸蛋白酶酶原，可被XIIa因子催化為血漿激肽釋放酶(PK)。PK有助于炎癥反應(yīng)，可切割激肽原，產(chǎn)生緩激肽(BK)。BK是一種9肽，可刺激在血管、神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元細(xì)胞中大量表達(dá)的BK受體。BK受體激活誘導(dǎo)血管舒張并增加血管通透性。對DME患者玻璃體樣本的蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，與黃斑裂孔患者的玻璃體相比，DME患者玻璃體中PPK和PK升高了11倍[57]。在糖尿病小鼠中全身性、連續(xù)性地使用PK抑制劑可降低視網(wǎng)膜血管通透性和視網(wǎng)膜血流異常[58]。KVD001是一種PK抑制劑，目前主要針對DME進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射治療。KVD001的I期臨床試驗結(jié)果顯示，在完成為期12周試驗的12例患者中，與基線視力相比，在治療后7 d、14 d、28 d、56 d和84 d，單劑量KVD001的平均BCVA改善分別為0.7個字母、1.0個字母、1.9個字母、2.8個字母和4.1個字母。然而，71%的患者(11例)報告了至少1次不良反應(yīng)[59]。

3 總結(jié)

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，DME有了全新的診斷和治療方案。診斷方面，多種成像方式交替使用，相互補(bǔ)充。治療方面，抗VEGF治療已取代過去的激光光凝治療，成為目前的一線治療方案，并通過與皮質(zhì)類固醇或手術(shù)的聯(lián)合使用以提升治療效果。未來的研究旨在進(jìn)一步探究更加準(zhǔn)確便捷的診斷方法以及更好療效的治療方案以減輕治療負(fù)擔(dān)與社會經(jīng)濟(jì)成本。