闕涵韻，羅秋林，王 楠，張 鑫，顧 健*，龔普陽*

鹽黃柏炮制歷史沿革和機制的研究進展及其質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）預(yù)測分析

闕涵韻1，羅秋林1，王 楠1，張 鑫2，顧 健1*，龔普陽1*

1. 西南民族大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 610041 2. 四川省中醫(yī)藥發(fā)展服務(wù)中心，四川 成都 610011

鹽黃柏是黃柏經(jīng)鹽水加工后的炮制品，具有滋陰降火的功效，在我國具有廣泛且悠久的應(yīng)用歷史。通過查閱歷代本草典籍及現(xiàn)代研究文獻(xiàn)報道，梳理鹽黃柏的歷史沿革，并對其現(xiàn)代炮制機制的研究進展進行歸納。從藥性、鹽制后化學(xué)成分與功效變化、藥動學(xué)及體內(nèi)過程相關(guān)性等方面對鹽黃柏的質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）進行預(yù)測分析，初步確定小檗堿、小檗紅堿、黃柏堿等為其可能的Q-Marker，以期為鹽黃柏的質(zhì)量評價、臨床有效應(yīng)用及相關(guān)基礎(chǔ)研究提供科學(xué)依據(jù)。

鹽黃柏；歷史沿革；炮制機制；質(zhì)量標(biāo)志物；小檗堿；小檗紅堿；黃柏堿

黃柏是蕓香科植物黃皮樹Schneid.的干燥樹皮，習(xí)稱“川黃柏”，是一味常用的大宗藥材，具有“苦燥”且“性寒而沉”之藥性?！侗静菥V目》[1]記載：“黃檗性寒而沉，生用則降實火，熟用則不傷胃，酒制則治上，鹽制則治下，蜜制則治中”，指明了不同炮制方法可糾正黃柏的偏性。其中，鹽黃柏作為現(xiàn)代臨床主要的黃柏炮制品之一，在其悠久的應(yīng)用歷史中衍生出了繁雜多樣的炮制方法[2]。盡管歷版《中國藥典》均收錄了鹽黃柏的炮制方法，但仍存在各地炮制方法不一而致該飲片臨床均一性差、質(zhì)量難以有效控制等現(xiàn)象。

黃柏鹽制可引藥入腎，具有滋腎陰、瀉相火、清虛退熱的功效。然而，黃柏的“鹽炙入腎”及“鹽制治下”等傳統(tǒng)功效內(nèi)涵并未得到全面且深入的闡釋，對其炮制前后功效轉(zhuǎn)變機制亦缺乏現(xiàn)代系統(tǒng)研究。因此，厘清鹽黃柏炮制方法的歷史沿革，歸納總結(jié)其炮制前后藥性轉(zhuǎn)變規(guī)律，可為其現(xiàn)代炮制工藝的優(yōu)化提供中醫(yī)藥理論依據(jù)。從化學(xué)與生物學(xué)轉(zhuǎn)變角度系統(tǒng)總結(jié)其現(xiàn)代炮制機制的研究進展，并結(jié)合質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）理論[3]，預(yù)測并分析鹽黃柏可能的Q-Marker，為該飲片的規(guī)范炮制和臨床的合理應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 歷史沿革

1.1 歷代鹽制方法

據(jù)歷代典籍記載，黃柏主要有凈制、切制、蜜制、酒制、鹽制、炭制、乳汁制、童便制等10余種炮制方法[4]。經(jīng)考證，鹽黃柏初載于宋代《扁鵲心書》[5]，其中有黃柏“鹽水炒”這一用法；隨后，在元代《丹溪心法》[6]中記載有“鹽酒炒黑”的用法。至明代，陳嘉謨在《本草蒙筌》[7]中提出“入鹽走腎”的理論，李梴在《醫(yī)學(xué)入門》[8]中也提出“入腎用鹽”，進而使鹽制黃柏在該理論的指導(dǎo)下得到了廣泛應(yīng)用。

在繼承宋金元時期炮制方法的基礎(chǔ)上，明清時期有醫(yī)家補充了除單用鹽炮制黃柏以外，另加3種或3種以上輔料共制的方法，明代《本草綱目》（活人心統(tǒng)）[1]里有記載“酒蜜湯鹽水童便浸蒸”“醇酒鹽湯童便浸”以及《審視瑤函》[9]中所提到的“酒鹽人乳蜜浸炒”等炮制法。至清代，《串雅內(nèi)篇》[10]有記載“鹽酒人乳蜜制”等諸多輔料共制的炮制方法，可見將“鹽”與“酒”合制黃柏在明清時期盛行。

歷代記載鹽黃柏的炮制條件少見詳述，且收載的鹽黃柏大多是在方劑中作為組分藥材呈現(xiàn)，本文將其歷代鹽制黃柏的方法歸納如表1所示。從古人的炮制方法經(jīng)驗可以看出早期有鹽酒合制、鹽水泡、人乳童便共制等法，但古書記載鹽制黃柏的方法還是以鹽水炒占多數(shù)，由此可以推斷出歷代醫(yī)藥學(xué)家認(rèn)為鹽水炒能更好地發(fā)揮黃柏在臨床對應(yīng)病證的功效，這可能也與“鹽制入腎”理論的出現(xiàn)有關(guān)。此外，鹽水泡及另加酒、人乳、童便等多種輔料共制的方法已不多見。究其原因，可能是童便、人乳等炮制輔料來源和應(yīng)用范圍受限且合理性仍存在一定爭議。

表1 黃柏的歷代鹽制方法

1.2 鹽制前后的功效考證

黃柏生品性寒，具有解毒療瘡、瀉火除蒸、清熱燥濕的功效[21]，且其清熱燥濕、瀉火解毒之力強。而經(jīng)鹽制后的黃柏功效發(fā)生改變，主要功用于腎陰虛火旺所致的癥狀。食鹽性味咸、寒。本身具有清熱涼血、軟堅散結(jié)、潤燥、“引火歸元”、引藥入腎的作用[22-23]。由此可見，兩者藥性同為寒性，理應(yīng)發(fā)生“相須”作用，寒性增強，藥效也亦增強，并借鹽引藥入腎之功進而增強滋陰瀉相火之力。中藥炮制中往往有“炒以緩其性”的目的，鹽黃柏有經(jīng)文火炒這一過程，故黃柏鹽制后應(yīng)是增強其寒性還是緩和其偏性，需進一步結(jié)合現(xiàn)代研究論證。

至明清時期，黃柏不同炮制品的功能主治才有了不同的論述（表2）?！端幤坊x》[25]提到：“鹽水炒，使咸以入腎，主降陰火，以救腎水”，提示了黃柏鹽制后藥性的轉(zhuǎn)變。歷代醫(yī)藥學(xué)家對鹽黃柏功能主治的概括都大致為主降相火，滋腎水，用于陰虛盜汗、夢遺滑精[4]。中醫(yī)理論認(rèn)為黃柏自身具有清相火的作用，而相火通常指腎陰不足引起的虛熱，而咸味入腎，鹽黃柏的炮制目的“專治下焦之火”正符合該傳統(tǒng)理論，相互印證。在《本草求原》中對鹽黃柏功效的記載為：“味苦入骨，是以降火”“鹽制，治下，入骨”，以及《本草匯言》有云：“骨間之痛，鹽制乃神”，中醫(yī)理論認(rèn)為咸味入骨，苦味入血。又因腎主骨，其味咸，故有“鹽制入骨”的結(jié)論。綜上，鹽制黃柏后主要發(fā)揮了引藥下行，引藥入腎，增強療效的作用。然而，“鹽炙入腎”“鹽制治下焦之火”“鹽制治下”“入骨”等理論內(nèi)涵是否在鹽黃柏功用中得以體現(xiàn)仍需要借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段加以證實或闡明。

表2 明清時期鹽黃柏功效的總結(jié)

2 各地炮制規(guī)范現(xiàn)狀

通過查閱全國各省市中藥炮制規(guī)范，將有關(guān)鹽黃柏的炮制規(guī)范進行歸納整理，如表3所示。各省市主要在炮制輔料使用上存在差異，其中只有18個省市對鹽黃柏有收錄，云南、山西、河北等省市沒有鹽黃柏的收錄。

對比各省炮制規(guī)范的黃柏鹽制工藝發(fā)現(xiàn)，收錄的炮制方法分為2種，其一為先將黃柏鹽水拌勻后再文火炒干取出，其二則是先將黃柏文火炒后噴淋鹽水炒干再取出。其中，吉林省炮制規(guī)范里處理鹽水的過程中有濾過后再浸潤藥材，其余省市沒有濾過鹽水這一過程。目前，《中國藥典》2020年版上收錄的鹽黃柏炮制方法為鹽水炙法，即取待炮炙品，加鹽水（濾過）拌勻，悶透，置炒制容器內(nèi)，以文火加熱，炒至規(guī)定的程度[2]。

鹽黃柏在各省炮制規(guī)范中的用鹽量比例存在差異，其中以貴州、四川、河南省市輔料用量較其他省市有不同，其余省市炮制規(guī)范收錄的鹽黃柏輔料用量比例同《中國藥典》2020年版收錄的用量比例一致，即為100 kg待炮制品用食鹽2 kg。此外，《中國藥典》2020年版與各地炮制規(guī)范收錄的鹽黃柏同為使用食鹽進行炮制，而甘肅省的炮制規(guī)范里記載為大青鹽。

大部分省市炮制規(guī)范對鹽黃柏的切片規(guī)格要求，同目前藥典收錄的規(guī)格一致，即黃柏絲。但在廣西省炮制規(guī)范里對鹽黃柏切片規(guī)格的要求為塊或絲，湖南省鹽黃柏要求用黃柏絲或片。在炮制品炒制程度的評判上各地炮制規(guī)范與《中國藥典》2020年版稍顯不同，《中國藥典》2020年版要求鹽黃柏達(dá)到表面深黃色，偶有焦斑即可，各地炮制規(guī)范大都待置黃柏炒至呈深黃色或黃褐色來作為最后的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

由于鹽黃柏各地各法現(xiàn)象仍存在，炮制過程中相關(guān)參數(shù)難以做到精準(zhǔn)可控，該飲片的質(zhì)量均一性受到影響。此外，黃柏先鹽水拌勻后炒干與先炒后噴淋鹽水2種方法，哪種制法能使鹽黃柏發(fā)揮更佳效果還需深入研究。為使鹽黃柏在臨床應(yīng)用中更具有規(guī)范性、均一性、有效性、安全性，防止出現(xiàn)因炮制方法的差異而導(dǎo)致藥效的差異，應(yīng)結(jié)合傳統(tǒng)炮制方法的啟示，對食鹽的用量、鹽黃柏鑒定標(biāo)準(zhǔn)等進行炮制規(guī)范統(tǒng)一，保證臨床用藥的一致性。

表3 鹽黃柏各地炮制規(guī)范概況

3 炮制機制

基于對鹽黃柏炮制方法以及功效考證，提示黃柏鹽制前后發(fā)生了顯著的化學(xué)與藥理作用變化。本文進一步從化學(xué)成分、藥理作用2個方面總結(jié)其炮制機制的研究進展，為揭示這一炮制方法科學(xué)內(nèi)涵及質(zhì)量控制方法篩選提供參考。

3.1 鹽制前后化學(xué)成分的變化

研究表明，黃柏的化學(xué)成分主要為生物堿類、檸檬苦素類、酚酸類、萜類、苯丙素類、揮發(fā)性成分類等[62-63]。這些成分具有抗炎、抑菌、調(diào)節(jié)代謝、抗氧化等[64-65]藥理作用。小檗堿、黃柏堿是黃柏的主要活性成分，經(jīng)鹽制后，主要以生物堿類、檸檬苦素類、苯丙酸類的成分含量發(fā)生改變。

3.1.1 生物堿類 21世紀(jì)80年代有對黃柏不同炮制品小檗堿含量變化測定的研究，證實不同炮制方法下的黃柏小檗堿含量差異明顯，并認(rèn)為黃柏的寒性與其自身所含的小檗堿含量相關(guān)[66-68]。目前在研究黃柏鹽制機制過程中發(fā)現(xiàn)小檗堿的熔點低，高溫炮制后容易被破壞[69]。但有學(xué)者將高溫條件控制在160 ℃下進行了鹽制黃柏小檗堿的含量測定實驗，結(jié)果表明鹽制有利于黃柏生物堿成分的溶出[70]。

有研究者運用高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）針對黃柏不同炮制品中的小檗堿與黃柏堿的含量進行測定，結(jié)果表明鹽黃柏的小檗堿含量比黃柏絲含量高[71]。徐軍等[72]研究發(fā)現(xiàn)黃柏成分在鹽制后，部分鹽酸小檗堿發(fā)生化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成鹽酸的小檗紅堿，鹽酸黃柏堿含量也有所增加。

黃柏中含有的生物堿類成分在鹽制后會發(fā)生量或質(zhì)的變化。鹽制過程中，小檗堿成分會因受熱而轉(zhuǎn)化成為小檗紅堿[73]，但這種轉(zhuǎn)化并不是完全的有效成分流失，而是由一種活性成分轉(zhuǎn)化成另一種活性成分。在加熱炮制的過程中，鹽酸小檗堿C-9位脫去甲基會生成離子型小檗紅堿，但該結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，繼而會發(fā)生分子內(nèi)的結(jié)構(gòu)重排，即生成新的化學(xué)成分小檗紅堿，且鹽黃柏小檗紅堿含量較生品高[74]。李麗等[75]采用超高效液相色譜-三重四極桿質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)鹽炙后的黃柏小檗堿、巴馬汀、藥根堿、黃柏堿、木蘭花堿含量整體呈下降趨勢。對藥根堿和巴馬汀化學(xué)成分單體進行了模擬炮制研究，發(fā)現(xiàn)黃柏在鹽炙過程中藥根堿轉(zhuǎn)化為藥根紅堿，巴馬汀轉(zhuǎn)化為巴馬紅汀[76-78]。黃柏鹽制前后生物堿類成分的變化見圖1。

黃柏鹽制后化學(xué)成分發(fā)生變化可能與黃柏中鹽酸小檗堿和鹽酸黃柏堿的存在狀態(tài)及結(jié)構(gòu)相關(guān)，可能在提取時與鹽中的金屬離子如Na＋、Mg2＋、Al3＋等形成可溶性鹽而增加溶出[71]，進而證實了黃柏鹽制后生物堿含量的增加。所以，黃柏經(jīng)鹽制后，生物堿類成分小檗堿、巴馬汀、藥根堿等含量的減少可能是因為加熱過程中轉(zhuǎn)化為新的化學(xué)成分。

圖1 黃柏鹽制前后生物堿類成分的變化

3.1.2 檸檬苦素類與苯丙酸類 除生物堿類成分之外，有學(xué)者通過HPLC指紋圖譜對比黃柏絲與鹽黃柏的化學(xué)成分發(fā)現(xiàn)鹽黃柏中綠原酸含量較黃柏絲的低[79]。另有研究通過HPLC法測定鹽黃柏中檸檬苦素類化合物含量，發(fā)現(xiàn)當(dāng)炮制溫度達(dá)到160 ℃以上時，在相應(yīng)炮制溫度下的直接烘制品和水潤烘制品中檸檬苦素類成分含量未見明顯差異，鹽水潤烘制品中小檗堿和檸檬苦素類成分總和較生品的明顯增多[80]。

因此，鹽黃柏中苯丙素類化合物綠原酸在炮制過程中含量逐漸下降的原因尚未有相關(guān)的研究，可能在生品中含量少，鹽制加熱過程中被分解掉。而檸檬苦素類成分黃柏內(nèi)酯、黃柏酮鹽制后較生品增多，故有研究認(rèn)為鹽炙黃柏可增強其苦味，因而清熱燥濕作用較強[80]。

3.2 鹽制前后功效及藥理作用變化

鹽制后黃柏可入腎經(jīng)，進而達(dá)到增強滋養(yǎng)腎陰、瀉腎火的作用。腎藏精，為先天之本，受五臟六腑之精而藏之；腎主生長、發(fā)育與生殖；腎主水，腎主骨，藏骨髓之氣，腎開竅于耳，在志為恐等。從現(xiàn)代生理學(xué)的角度來看，這些功能包括了泌尿、內(nèi)分泌與生殖等多系統(tǒng)的功能，遠(yuǎn)超出了現(xiàn)代解剖學(xué)腎臟的概念[81-82]。因此，鹽黃柏“鹽制入腎”的炮制機制可能涉及多器官、多組織、多層次的功效或藥理作用變化。

3.2.1 滋陰降火 鹽黃柏傳統(tǒng)功效研究主要是基于腎陰虛的現(xiàn)代病理與生理學(xué)基礎(chǔ)。腎陰為命門之水，其生理作用是促進機體的滋潤以制約陽熱，若腎陰不足，則津液分泌不足，陰不制陽，新陳代謝相對亢進，出現(xiàn)熱象。

黃文慧等[83]通過建立甲亢大鼠模型模擬腎陰虛證，考察鹽黃柏對腎陰虛大鼠甲狀腺和腎上腺皮質(zhì)功能的影響，提示黃柏經(jīng)鹽制后其滋陰效果有所增強[84]。臨床上陰虛證患者的主要癥狀表現(xiàn)為手足多汗、臉紅、性情急躁等，血漿中的相關(guān)指標(biāo)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）、cAMP/環(huán)磷酸鳥苷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）水平升高，cGMP降低[85]。林彬[86]通過給大鼠ig甲狀腺片混懸液300 mg/kg建立陰虛模型，檢測不同炮制品對陰虛大鼠血漿中cAMP、cGMP、cAMP/cGMP水平的影響，結(jié)果表明鹽黃柏具有能改善陰虛模型大鼠的環(huán)核苷酸系統(tǒng)，提示有滋陰作用。

熱證大鼠能量代謝作用規(guī)律的研究發(fā)現(xiàn)，鹽黃柏能夠進一步改善熱證大鼠的能量代謝，且與甲狀腺途徑有關(guān)，可以有效降低熱證大鼠的血漿中甲狀腺功能軸和肝組織中能量代謝的指標(biāo)，并能增加熱證大鼠肝組織中糖原含量[87-88]。代謝抑制的活性也被認(rèn)為是鹽黃柏滋陰功用的藥理學(xué)體現(xiàn)，說明經(jīng)鹽炮制后黃柏滋陰功用加強。有實驗通過比較黃柏生品及其炮制品酒黃柏、鹽黃柏對大鼠宏觀體征（體質(zhì)量、肛溫）、物質(zhì)代謝、能量代謝等17種指標(biāo)來考察黃柏炮制前后寒熱藥性的變化情況，進而闡釋黃柏的炮制機制，通過實驗動物生理生化指標(biāo)變化的寒熱藥性共性特征分析，認(rèn)為黃柏是寒性中藥，能抑制代謝，鹽水為寒性輔料，故使黃柏寒性增強，屬于“寒者益寒”[89-90]。然而，亦有研究指出黃柏鹽制為緩和其苦寒之性[72]。因此，鹽制對黃柏“寒性”的調(diào)節(jié)作用如何仍需系統(tǒng)研究及表征。

綜上所述，現(xiàn)有研究主要針對甲狀腺、能量代謝、改善熱證（動物體溫）以及基于抗利尿激素（arginine vasopressin，AVP）-cAMP-水通道蛋白2（aquaporin 2，AQP2）這幾個方面來評估鹽黃柏滋腎陰的功效。這些研究部分說明了鹽黃柏具有滋腎陰之效，其中滋陰藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及深入的作用機制仍不明確。推測可能是由于生物堿類化學(xué)成分發(fā)生變化，部分小檗堿轉(zhuǎn)化為小檗紅堿，而且黃柏堿的含量同樣發(fā)生了變化，這種質(zhì)變和量變使黃柏生制品中生物堿成分的含量比例發(fā)生了改變，與鹽黃柏滋腎陰作用的增強可能相關(guān)。

3.2.2 “鹽制治下” 現(xiàn)有研究表明，鹽黃柏所含鹽酸小檗堿成分分布在大鼠體內(nèi)大腸、小腸、肝、胃、脾、肺、腎、心、胰組織中[91]，這提示小檗堿在下焦臟器中相對含量增加，進而說明黃柏經(jīng)鹽炙后的趨向作用。在此基礎(chǔ)上，有學(xué)者通過大鼠腎組織對鹽黃柏有效成分的吸收差異，對其“鹽制入腎”的理論進行驗證發(fā)現(xiàn)黃柏中的生物堿類成分黃柏堿、木蘭花堿、藥根堿、巴馬汀以及小檗堿類，經(jīng)過鹽制之后，更加趨向于腎組織臟器的分布[92]。

而黃柏經(jīng)過鹽制后如何使其生物堿類成分在腎組織吸收效率提高，還需要從有效成分與腎組織的靶標(biāo)以及生物堿類成分與腎小管上皮細(xì)胞的透過率進行深入研究。研究表明，“鹽制入腎”現(xiàn)象主要是由于黃柏經(jīng)鹽水炙法后，其體內(nèi)生物堿在腎臟的排泄能力減弱所致，所以鹽黃柏中的生物堿類成分大都集中在了腎臟部位，從而達(dá)到了“鹽炙入腎”的效果[93]，其研究思路見圖2。

圖2 驗證鹽黃柏促進其主要生物堿在腎臟吸收的方法

楊澄等[94]以小鼠血清尿酸水平和肝臟黃嘌呤氧化酶活性為指標(biāo)，評價黃柏生品和鹽制品抗痛風(fēng)作用，但實驗結(jié)果未能揭示黃柏鹽制“治下”，反而生品抗痛風(fēng)作用優(yōu)于鹽制品。因為痛風(fēng)屬于中醫(yī)的“熱痹”范疇，中藥治療痛風(fēng)應(yīng)用由來已久，多采用祛濕、止痛、滋陰利水的中藥治療，其中黃柏是治療痛風(fēng)常用中藥，但是鹽黃柏的效果不明顯，這可能與其成分炮制后變化差異有相關(guān)性。黃柏在鹽制后，小檗堿轉(zhuǎn)化生成了小檗紅堿，并且炮制過程中還有部分成分流失，因此仍需深入探討。另外，“治下”的原因還可能是因為食鹽，其主要含NaCl及微量MgCl2、CaCl2、KCl、NaI等，NaCl是維持人體組織正常滲透壓必不可少的物質(zhì)，進入胃部能促進胃液分泌并且能促進蛋白質(zhì)的吸收。因而推斷鹽由胃腸吸收入血而走腎臟，使腎臟之泌尿機能旺盛，宣化膀胱使利尿作用增加[95]。

雖然現(xiàn)有研究部分解釋了“鹽制入腎”理論的作用機制，在一定程度上揭示了鹽黃柏生物堿類成分含量在下焦臟器中增加的現(xiàn)象，進而說明了炮制具有趨向作用，為后續(xù)研究工作者提供了新的思路與可靠的理論依據(jù)。

3.2.3 抗炎、抗氧化 小檗紅堿是黃柏鹽炙加熱過程中新生成的化合物，目前國內(nèi)外對其的研究較多，發(fā)現(xiàn)其具有抗癌、抗炎、抗神經(jīng)系統(tǒng)疾病、抗心血管疾病、抗真菌、抗糖尿病的藥理作用，同時還有針對其結(jié)構(gòu)進行修飾改良的研究[96]。

巴馬紅汀是在鹽黃柏中首次發(fā)現(xiàn)的新化合物，且巴馬紅汀對脂多糖刺激下的小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病RAW264.7細(xì)胞有很好的抗炎作用[77]。而藥根紅堿也是鹽黃柏中發(fā)現(xiàn)的新化合物，具有很好的巨噬細(xì)胞吞噬作用，有免疫作用，可用于制備免疫調(diào)節(jié)的藥物[78]。

4 Q-Marker的預(yù)測分析

中藥Q-Marker是劉昌孝院士[3,97-100]提出的關(guān)于中藥質(zhì)量控制的概念，其定義是固有的或加工制備過程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，作為反映中藥安全性和有效性的標(biāo)示性物質(zhì)進行質(zhì)量控制。目前大部分研究以黃柏生品作為Q-Marker的預(yù)測分析對象，何巧玉等[101]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和指紋圖譜對黃柏進行Q-Marker預(yù)測分析，選擇以黃柏堿、4--阿魏?？鼘幩帷⑿￠迚A進行定量分析，確定其Q-Marker成分。然而，對鹽黃柏的質(zhì)量目前缺乏科學(xué)客觀的評價且沒有專一性。并且《中國藥典》2020年版只收錄了黃柏的含量測定成分，難以反映鹽黃柏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。故根據(jù)Q-Marker的核心理念，將中藥Q-Marker的研究思路與鹽黃柏的傳統(tǒng)功效、傳統(tǒng)藥性、炮制前后成分差異以及藥動學(xué)與體內(nèi)相關(guān)性相結(jié)合對其Q-Marker進行預(yù)測，有利于建立鹽黃柏飲片科學(xué)的質(zhì)量控制方法。

4.1 基于傳統(tǒng)藥性的Q-Marker預(yù)測分析

中藥藥性是對中藥作用的基本性質(zhì)和特征的高度概括，中藥的性味歸經(jīng)不僅是中藥的基本屬性，也是臨癥治法、遣藥組方的重要依據(jù)，理當(dāng)作為Q-Marker確定的依據(jù)之一[102]。

《中國藥典》2020年版記載黃柏經(jīng)鹽制后，味極苦、微咸?！翱唷薄跋獭钡奈镔|(zhì)基礎(chǔ)首先是應(yīng)具有苦味與咸味的味覺特征；同時，還應(yīng)具有“苦”“咸”的功能屬性。苦味中藥具有清熱、燥濕、堅陰的功效，結(jié)合中藥藥理理論分析，苦味成分就是苦味中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)，即生物堿、苷類等成分[103]?，F(xiàn)代研究表明鹽黃柏中小檗堿和檸檬苦素類成分總和較生品明顯增多，小檗堿與檸檬苦素類成分（主要以黃柏內(nèi)酯、黃柏酮為主）或許是鹽黃柏增強苦味的主要原因，也是清熱燥濕作用增強的原因[80]。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載：“谷味咸，先走腎”“咸生腎”“咸先入腎”的說法，在臨床治療用藥上也可以看出多用鹽引藥氣“入腎”以治其病[104-105]。黃柏經(jīng)鹽制后滋腎陰作用增強，且是典型的寒涼藥，其藥理作用主要體現(xiàn)為抑制性，能抑制熱證患者多個系統(tǒng)功能的病理性興奮[106]。其藥性相關(guān)研究表明鹽黃柏能抑制神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)如使異常cAMP/cGMP的值趨向正常；能夠進一步改善熱證大鼠的能量代謝，且與甲狀腺途徑即甲狀腺功能軸（三碘甲腺原氨酸、甲狀腺素、促甲狀腺激素釋放激素、促甲狀腺激素）有關(guān)[89-90]。

另外有學(xué)者采用HPLC法對黃柏不同炮制品中鹽酸小檗堿在大鼠體內(nèi)組織分布進行研究，在大鼠的大腸、小腸、肝、胃、脾、肺、腎、心、胰組織中均可以檢測到小檗堿，發(fā)現(xiàn)鹽制品入藥比生品入藥更能溶出多的生物堿成分[107]，并且鹽黃柏在腎臟中的成分主要以生物堿成分小檗堿與黃柏堿為主[92-93]，說明鹽制后的黃柏治療下焦的趨向性增強與鹽制過程中生物堿成分的析出有關(guān)。

根據(jù)以上分析，鹽黃柏中的生物堿成分鹽酸小檗堿、黃柏堿以及檸檬苦素類成分黃柏內(nèi)酯、黃柏酮應(yīng)是其“藥性”的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，故應(yīng)作為鹽黃柏的Q-Marker選擇的重要參考依據(jù)。

4.2 基于鹽制后化學(xué)成分與功效變化的Q-Marker預(yù)測分析

在鹽黃柏的歷史沿革及現(xiàn)代研究進展的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)其炮制前后的化學(xué)成分差異與傳統(tǒng)功效的轉(zhuǎn)變具有關(guān)聯(lián)性。黃柏經(jīng)鹽制后，“入腎”功效增強，主要表現(xiàn)為“滋腎陰”“瀉相火”?，F(xiàn)代與鹽黃柏功效相關(guān)的藥理研究多集中在神經(jīng)內(nèi)分泌免疫方面，其具有改善能量代謝、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂的作用[87-90]。

黃柏經(jīng)鹽制后，生物堿類成分發(fā)生變化，小檗堿受熱轉(zhuǎn)化為小檗紅堿，黃柏堿含量增多，這種質(zhì)變和量變使黃柏鹽制品中生物堿成分的含量比例發(fā)生了改變[108]。鹽黃柏滋腎陰、瀉相火作用增強可能與其成分變化相關(guān)。

中醫(yī)理論認(rèn)為腎為先天之本，發(fā)生免疫缺陷或免疫抑制性疾病時也和先天肝腎氣血不足有很大關(guān)系，小檗堿、小檗紅堿、黃柏堿均具有免疫抑制作用[109-112]。其中，小檗堿對脂多糖所誘導(dǎo)的小鼠RAW264.7細(xì)胞[111]和人慢性髓系白血病K562細(xì)胞[112]增殖也有明顯的抑制作用。小檗堿在多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎小管間質(zhì)性腎炎和結(jié)腸炎等自身免疫性疾病中發(fā)揮治療作用[115]。

從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度看，西醫(yī)糖尿病的特點與中醫(yī)消渴病基本一致，《實用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》將其定義為“消渴是指因稟賦不足、飲食失節(jié)、情志失調(diào)及勞欲過度等導(dǎo)致肺、胃（脾）、腎功能失調(diào)，出現(xiàn)陰虛燥熱，久則氣陰、陰陽兩虛或兼血瘀所引起的以多飲、多食、多尿、形體消瘦，或尿有甜味為特征的病證”。其中氣陰兩虛是發(fā)病因素之一[116]，鹽黃柏滋陰降火功效增強與之相關(guān)。而小檗紅堿具有減少肝臟糖異生、降低血糖的作用[117-118]，其抗糖尿病機制與活化蛋白激酶的激活、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的葡萄糖轉(zhuǎn)運活性急性啟動以及培養(yǎng)細(xì)胞中胰島素抵抗肌管中胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)改善相關(guān)[119]。

因此，小檗堿、小檗紅堿、黃柏堿是黃柏鹽制后的主要變量，聯(lián)系傳統(tǒng)功效的變化，可能是其發(fā)揮主要藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，根據(jù)以上分析，推測黃柏鹽制后發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)可能是小檗堿、小檗紅堿及黃柏堿，也可能是鹽黃柏Q-Marker篩選主要途徑和重要依據(jù)。

4.3 基于藥動學(xué)及體內(nèi)過程相關(guān)性的Q-Marker預(yù)測分析

根據(jù)“鹽制治下焦之火”以及“鹽制入腎”理論，聚焦于黃柏炮制前后其特征性化學(xué)成分在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄差異，可為鹽黃柏Q-Marker預(yù)測提供一定依據(jù)。

目前有研究者已證實鹽黃柏中生物堿是腎臟的主要吸收成分，并且黃柏堿與小檗堿在腎靶向結(jié)合實驗（體外模擬腎臟對生物堿成分吸收差異）中，結(jié)合率高于木蘭堿、藥根堿和巴馬汀等成分，這揭示黃柏經(jīng)鹽制后，在腎臟中對生物堿成分具有選擇性作用[92-93]。另有體內(nèi)實驗表明鹽黃柏在大鼠腎組織臟器中的生物堿（黃柏堿、小檗堿）含藥濃度較高，證明鹽制后各組分有增強趨向腎組織作用效果[91]。故可將生物堿類成分以黃柏堿、小檗堿為主作為篩選鹽黃柏Q-Marker的重要參考。

雷雪霏[107]研究表明，黃柏經(jīng)鹽制后明顯增加黃柏內(nèi)酯、黃柏酮、木蘭堿的血藥峰濃度和血漿藥物濃度-時間曲線下面積，表明鹽制黃柏可增加3者的生物利用度，其中黃柏內(nèi)酯與黃柏酮是檸檬苦素類成分，木蘭堿作為異阿樸啡型生物堿成分，在藥動學(xué)上表現(xiàn)為藥時曲線出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象，故上述3種成分在體內(nèi)存在肝腸循環(huán)。后有研究者發(fā)現(xiàn)少部分生物堿如巴馬汀、小檗堿在大鼠ig給藥約6 h后其濃度又有小幅升高，故推測黃柏生物堿成分在大鼠體內(nèi)的吸收可能也是存在肝腸循環(huán)的原因[92]。從另一方面也揭示了黃柏鹽炙后有效成分在體內(nèi)的分布都主要集中在“下焦”，與“鹽制治下”理論相呼應(yīng)。

綜上對分析黃柏鹽炙給藥后原型成分及其代謝產(chǎn)物，通過藥動學(xué)篩選出鹽黃柏主要活性成分黃柏堿、小檗堿作為進入體內(nèi)的藥效成分，并將其作為Q-Marker的參考指標(biāo)。

5 結(jié)語

鹽黃柏是從古至今仍應(yīng)用廣泛的經(jīng)典炮制品，具有瀉相火之力，多用于腎陰不足而致的虛火上炎、陰虛盜汗、夢遺滑精等證，臨床療效確切，現(xiàn)今多出現(xiàn)在處方之中用以配伍。

“鹽制入腎”現(xiàn)象主要是黃柏經(jīng)鹽制后，促使體內(nèi)生物堿成分在腎臟的排泄能力減弱，致使鹽黃柏中的活性成分在腎臟中滯留從而被充分吸收在一定程度上闡釋了其“鹽制入腎”的科學(xué)內(nèi)涵。鹽黃柏成分復(fù)雜，其研究仍存在諸多問題，如對其寒性增強或減弱存在歧義，另外有關(guān)其單體成分的藥效研究也不夠深入，缺乏毒理學(xué)和藥動學(xué)的相關(guān)研究，并且其安全性及藥效物質(zhì)也有待進一步的驗證與挖掘，還應(yīng)重點圍繞“滋陰降火”經(jīng)典功效，強化鹽黃柏的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制研究，并加強產(chǎn)品開發(fā)，提升其炮制品資源的利用。

本文在鹽黃柏歷代的炮制方法、功效變化的基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)代各地炮制規(guī)范總結(jié)出炮制工藝對臨床的影響?；诂F(xiàn)有鹽黃柏的研究進展，以中藥Q-Marker的理論為指導(dǎo)對鹽黃柏Q-Marker進行可行性預(yù)測分析，建議將生物堿類成分小檗堿、黃柏堿、小檗紅堿以及檸檬苦素類成分黃柏內(nèi)酯、黃柏酮作為鹽黃柏Q-Marker的參考。但其Q-Marker及其炮制機制，還有待更深入系統(tǒng)的研究及確證。鹽黃柏Q-Marker的預(yù)測，為建立質(zhì)量控制方法奠定了基礎(chǔ)，保證了鹽黃柏在臨床使用的一致性，對其產(chǎn)業(yè)良性的發(fā)展具有重要意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on processing historical evolution and mechanism of salt-processedand predictive analysis on its quality marker (Q-Marker)

QUE Han-yun1, LUO Qiu-lin1, WANG Nan1, ZHANG Xin2, GU Jian1, GONG Pu-yang1

1. College of Pharmacy, Southwest Minzu University, Chengdu 610041, China 2. Sichuan Development Service Center for Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610011, China

Salt-processed Huangbai () is a processed product ofafter being scorched in salt water, which has the effect of nourishing yin and purging away fire. It has a wide and long application history in China. By reviewing the textual research of ancient herbal books and local Chinese herbal decoction pieces processing specifications, and the historical evolution of salt-processedwas summarized, and research progress on processing mechanism of it was also summarized. The quality markers (Q-Markers) of salt-processedwere predicted and analyzed from the aspects of medicinal properties, changes of chemical composition and effect after salt preparation, and pharmacokinetics andprocess correlation. Berberine, berberrubine, and phellodendrine were preliminarily identified as possible Q-Markers, in order to provide scientific basis for the quality evaluation, clinical effective application and related basic research of salt-processed

salt-processed; historical evolution; processing mechanism; quality marker; berberine; berberrubine; phellodendrine

R283.1

A

0253 - 2670(2022)22 - 7242 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.22.029

2022-06-29

四川省中醫(yī)藥發(fā)展服務(wù)中心—中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展重大項目（第三包）（510201202109711）；西南民族大學(xué)中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金項目（2022NYXXS004）

闕涵韻（1996—），女，碩士研究生，研究方向為中藥藥理學(xué)。E-mail: 821985085@qq.com

顧 健（1967—），教授，博士生導(dǎo)師，從事研究方向為中藥藥理學(xué)。E-mail: gujiancd@163.com

龔普陽（1990—），講師，博士，主要從事中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究。E-mail: gongpuyang1990@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]