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        周劑量白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合SOX方案一線治療晚期胃癌的臨床觀察

        2022-11-17 13:15:16蔡培培
        吉林醫(yī)學(xué) 2022年11期
        關(guān)鍵詞:紫杉醇胃癌劑量

        繆 敏,丁 倩,蔡培培,王 磊

        (1.揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬揚州市江都區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科,江蘇 揚州 225200;2.揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬揚州市江都區(qū)人民醫(yī)院藥劑科,江蘇 揚州 225200)

        2020年全球癌癥報告顯示,胃癌(GC)發(fā)病率、病死率在全球分別位于第5位、第4位。我國GC也是臨床消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,超過70%的患者確診時已處于晚期,錯失了最佳的手術(shù)時機(jī)[1]。主體為化療的綜合療法能夠使晚期GC患者的生存期延長,并可使其生活質(zhì)量(QOL)提升。多項臨床試驗顯示,多西他賽(DXT)+奧沙利鉑(OXA)與替吉奧治療晚期GC可獲得較好效果[2-4]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇(PTX)是一類新型抗微管藥物,其借助納米技術(shù)使疏水性PTX結(jié)合人血白蛋白,而傳統(tǒng)PTX的助溶劑是聚乙烯蓖麻油,存在高過敏風(fēng)險,因此應(yīng)用白蛋白結(jié)合型PTX前不需要對其實施預(yù)處理,另外特殊結(jié)構(gòu)決定了它較普通紫杉類藥物有更高的療效,同時也保證了安全性,因此成為臨床應(yīng)用研究的熱點。三藥聯(lián)合方案可能會導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制,且晚期GC患者體質(zhì)狀況相對較差,常有并發(fā)癥導(dǎo)致貧血、營養(yǎng)不良、納差等,給予周劑量使用白蛋白結(jié)合型PTX,加強(qiáng)監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能等以保證患者療效及安全性。周劑量白蛋白結(jié)合型PTX+SOX方案用于晚期GC的一線治療,可實現(xiàn)一定療效。

        1 資料與方法

        1.1一般資料:對我院2017年1月~2019年12月期間醫(yī)治的38例晚期GC展開回顧性分析,本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患者均需胃鏡和病理學(xué)組織檢查確診,Her-2陰性;②均為不能手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性GC(Ⅳ期);③CT、MRI等影像學(xué)檢查證實至少有一個可測量的病灶。④根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組ECOG體能情況評分(由0~1 分構(gòu)成);⑤預(yù)期的生存時間≥3個月;⑥既往從未接受過化療,且無嚴(yán)重并發(fā)癥及化療禁忌證;⑦未干預(yù)時血常規(guī)、心電圖(ECG)基本無異常,肝腎功能≤正常水平1.5倍。⑧此項研究得到揚州市江都區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會準(zhǔn)可,患者與其家屬皆于《知情同意書》上簽字。涉及患者合計38例,女17例,男21例;年齡46~68歲,平均58.5歲;骨、肝、附件、腹膜、肺與淋巴結(jié)等單部位轉(zhuǎn)移12例,另有26例為多發(fā)部位轉(zhuǎn)移。

        1.2治療方法:每例患者皆采取周劑量白蛋白結(jié)合型PTX+SOX治療方案。排除化療禁忌證,用藥詳情為:白蛋白結(jié)合型PTX 125 mg/m2,靜脈滴注,無需抗過敏預(yù)處理,時間0.5 h,第1天、第8天給藥;OXA(130 mg/m2,靜脈滴注時間在2 h以上,第1天);替吉奧[40~60 mg/次(若體表面積1.25 m2以下,為40 mg/次,若為1.25~1.5 m2,為50 mg/次,若在1.5 m2以上,為60 mg/次)],2次/d,不間斷口服2 w,1個周期為3 w。每周期均評價不良反應(yīng),每2個周期進(jìn)行療效評估,若患者發(fā)生美國國立癌癥研究所常見毒副反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTCAE5.0版規(guī)定的Ⅳ度化療毒副反應(yīng),則需下調(diào)化療藥物劑量,為上一個周期劑量的75%。每例患者的化療周期應(yīng)≥2個,化療有效的患者治療周期不得超過8個?;熎陂g予止吐、保護(hù)胃黏膜等對癥支持治療。隨訪截止日期為2021年3月30日,在隨訪期間觀察治療效果及毒副反應(yīng),定期復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、腫瘤指標(biāo)、肝腎功能、凝血功能、心電圖、免疫功能、CT和MRI。

        1.3觀察指標(biāo)

        1.3.1近期療效:每2個周期對相關(guān)影像學(xué)檢查(含CT、MRI等)展開復(fù)查,同時評估療效,療效評估的標(biāo)準(zhǔn)參考RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)(實體瘤客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)),其中CR為目標(biāo)病灶消失;PR為基線病灶長徑總和下降30%;SD為基線病灶長徑總和有所下降然未實現(xiàn)PR或有提高但未實現(xiàn)PD;PD為基線病灶長徑總和提高20%或見1個或若干個新病灶。總有效率(RR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%,疾病控制率(DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。

        1.3.2遠(yuǎn)期療效:無進(jìn)展生存期(PFS):自隨機(jī)化分組治療起到PD或死亡之間的時間。總生存期(OS)即自隨機(jī)化分組治療起到死亡(或末次隨診時間)。

        1.3.3安全評定標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)NCI-CTCAE 5.0化療藥物毒副反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn),由0~Ⅳ級構(gòu)成。觀察患者的血液學(xué)與非血液學(xué)毒性。

        1.4免疫功能檢測:測定方法為流式細(xì)胞法(FCM),患者化療前、化療結(jié)束分別采集2 ml外周靜脈血,放到EDTA-二鉀抗凝管內(nèi),充分搖動,使均勻,待用。加入20 μl標(biāo)記抗體于TruCOUNT 試管,取抗凝血100 μl,加入試管中,混勻后避光染色20 min,加入FACS裂解液450 μl,搖勻,避光15 min,流式細(xì)胞儀(美國BD公司,F(xiàn)ACS Calibur)檢測外周血中CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及CD4+、CD8+,利用Cellquest軟件獲取并分析相關(guān)數(shù)據(jù);所有標(biāo)本在送檢后4 h內(nèi)完成檢測分析。

        1.5統(tǒng)計學(xué)方法:采用SPSS22.0進(jìn)行t及χ2檢驗;用 Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

        2 結(jié)果

        2.1近期療效:所有入組38例患者均可評估療效,共完成149個周期化療,平均3.92個周期。CR 2例(5.3%),PR 14例(36.8%),SD 15例(39.5%),PD 7例(18.4%),RR 42.1%。

        2.2遠(yuǎn)期療效:截止2021年3月30日,OS 6~21個月,中位OS 15個月;PFS、中位PFS各是3~17個月、7個月。

        2.3血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較:待治療結(jié)束,在血清CA125、CEA與CA19-9水平上,與未干預(yù)時相比,皆明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

        表1 化療前后血清CEA、CA199和CA125水平比較

        2.4淋巴細(xì)胞亞群在外周血中的變化:干預(yù)結(jié)束CD8+T細(xì)胞相較未干預(yù)時為降低明顯,CD4+/CD8+比值與未干預(yù)時相比為明顯上升,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。干預(yù)前后CD4+T細(xì)胞未見明顯改變,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

        表2 化療前后淋巴細(xì)胞亞群在外周血中變化情況

        2.5毒副反應(yīng):在血液毒性上,以血小板(PLT)減少、貧血與中性粒細(xì)胞(NEC)減少為主;在非血液毒性上,以脫發(fā)、乏力、神經(jīng)毒性、便秘、嘔吐與惡心為主。見表3。

        表3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%),n=38]

        3 討論

        胃癌早期癥狀隱匿,進(jìn)展迅速,易發(fā)生轉(zhuǎn)移,大多數(shù)患者確診時已為晚期而失去了根治手術(shù)機(jī)會,只能采取內(nèi)科為主的綜合治療?;熤委熗砥贕C的主要途徑,相較最佳支持治療,其能夠使OS延長,使QOL得到改善[5]。

        晚期胃癌的化療目前尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。胃癌化療臨床上常應(yīng)用氟尿嘧啶類、奧沙利鉑、紫杉醇類、蒽環(huán)類等化療藥物,單藥治療晚期胃癌效果欠佳,采用多藥聯(lián)合化療方案提高晚期胃癌患者的臨床預(yù)后[6]。研究發(fā)現(xiàn),免疫療法、分子靶向藥物的出現(xiàn)可顯著延長GC患者的OS。

        普通紫杉醇具有疏水性,需聚乙烯蓖麻油作為助溶劑,同時導(dǎo)致一些患者發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)。白蛋白結(jié)合型(PTX)是一類新型納米PTX,其載體為人血白蛋白,紫杉醇是活性成分,利用白蛋白的自然生物特性,通過gp-60介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞跨膜轉(zhuǎn)運和蛋白SPARC的相互作用可增加腫瘤組織對紫杉醇的攝取和蓄積,其獨特的作用機(jī)制顯著增加了腫瘤細(xì)胞內(nèi)有效藥物濃度,從而顯示出更強(qiáng)的抗腫瘤活性[7],且毒副作用較輕[8]。總之,PTX憑借自身獨特結(jié)構(gòu)能夠使腫瘤組織內(nèi)PTX濃度大幅提升,增強(qiáng)抗腫瘤效果,無需抗過敏與激素預(yù)處理,對輸液設(shè)備也無特殊要求,0.5 h可完成輸液,應(yīng)用具有安全性與便捷性。

        本研究予以三藥聯(lián)合方案化療治療晚期胃癌的總有效率為42.1%,疾病控制率為81.6%,中位OS 15個月,中位PFS 7個月,與國內(nèi)報道大致相似。患者治療完成后的腫瘤指標(biāo)(CEA、CA199、CA125)較治療前明顯下降,說明周劑量白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合SOX方案治療晚期胃癌療效可,降低相關(guān)腫瘤標(biāo)志物。一般情況下,機(jī)體內(nèi)部CD4+、CD8+T細(xì)胞呈動態(tài)平衡狀態(tài),若此動態(tài)平衡被打破,如CD4+T細(xì)胞減少,而CD8+T細(xì)胞增多,CD4+/CD8+之比降低,使得機(jī)體免疫機(jī)能減弱,由此引發(fā)腫瘤。研究發(fā)現(xiàn),干預(yù)結(jié)束CD8+T細(xì)胞為降低表現(xiàn),患者干預(yù)結(jié)束CD4+/CD8+比值與未干預(yù)時相比顯著上升,可見晚期GC患者經(jīng)過干預(yù)機(jī)體細(xì)胞免疫機(jī)能有所提升與恢復(fù)。CD4+T細(xì)胞比例在治療前、后無明顯變化,可能與我們研究中入組人群有關(guān)。患者不良反應(yīng)一般為Ⅰ~Ⅱ級,Ⅲ~Ⅳ級少,血液毒性方面中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少較為常見,非血液毒性主要為乏力、便秘、惡心、嘔吐、神經(jīng)毒性、脫發(fā),大部分患者經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn),均能耐受。入組病例中無嚴(yán)重過敏反應(yīng)及嚴(yán)重心血管事件發(fā)生。

        綜上所述,周劑量使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合SOX方案患者安全性較好,療效肯定,值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。因本研究中選擇入組患者年齡<70歲,ECOG 0-1分體質(zhì)較好的患者,相對更易耐受三藥聯(lián)合方案,本研究病例數(shù)相對較少,后期仍需進(jìn)行大樣本隨機(jī)對照實驗評估其療效及安全性。

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