候玉龍
(佳木斯市中心醫(yī)院腫瘤外一科,黑龍江 佳木斯 154002)
胃癌是發(fā)生率、死亡率均較高的一種惡性腫瘤[1]。近年來隨著臨床治療手段的不斷增加,有效提高了疾病治愈率,但是進展期胃癌的預(yù)后較差。在進展期胃癌患者根治性治療中,手術(shù)是重要手段,但術(shù)后的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)風(fēng)險較高,遠期生存率并不高[2]。圍手術(shù)期化療對于人表皮生長因子受體-2(HER-2)陽性進展期胃癌患者預(yù)后的改善具有重要作用,但不同化療方案所取得療效存在差異[3],另外化療藥物聯(lián)合靶向藥物能夠進一步提升療效,故本文就FLOT方案聯(lián)合曲妥珠單抗應(yīng)用在可手術(shù)HER-2陽性進展期胃癌患者圍手術(shù)期中的效果進行分析,以SOX方案為對照,旨在為臨床選擇更加理想的治療方案提供參考。
1.1一般資料:選取2018年6月~2021年6月本院收治可手術(shù)HER-2陽性進展期胃癌患者92例為研究對象,隨機分為對照組與觀察組各46例。對照組:男30例,女16例;年齡42~70歲,平均(56.54±4.71)歲。腫瘤原發(fā)部位:胃竇26例,胃底7例,胃體9例,全胃4例。病理鑒別:高分化12例,中度分化15例,分化差或未分化19例。臨床分期:Ⅱ期11例,Ⅲa期10例,Ⅲb期22例,Ⅲc期3例。HER-2狀態(tài):免疫組化(2+)和熒光原位雜交技術(shù)檢測(+)10例,免疫組化(3+)36例。觀察組:男28例,女18例;年齡44~71歲,平均(56.65±4.80)歲。腫瘤原發(fā)部位:胃竇25例,胃底8例,胃體8例,全胃5例。病理鑒別:高分化11例,中度分化14例,分化差或未分化21例。臨床分期:Ⅱ期10例,Ⅲa期11例,Ⅲb期21例,Ⅲc期4例。HER-2狀態(tài):免疫組化(2+)和熒光原位雜交技術(shù)檢測(+)9例,免疫組化(3+)37例。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。具有可比性。
納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)胃鏡病理學(xué)檢查確診為胃腺癌,經(jīng)免疫組化、熒光原位雜交技術(shù)檢測顯示HER-2陽性;②影像學(xué)檢查證實為進展期,未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移,且病灶可測量;③預(yù)計生存期超過3個月者;④入組前未接受過放化療者;⑤無手術(shù)禁忌證者。
排除標(biāo)準(zhǔn):①血常規(guī)異?;蚋?、腎等臟器功能障礙者;②既往存在心肌梗死、充血性心力衰竭病史者;③存在消化道大出血、胃腸梗阻或穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥者;④左心室射血分數(shù)低于50%者;⑤因嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出此次研究者。
1.2方法:對照組:采用SOX方案。第1天,將奧沙利鉑注射液130 mg/m2溶入濃度為5%的葡萄糖溶液500 ml中,在3 h內(nèi)完成靜脈滴注,1次/d。第1~14天,替吉奧膠囊2片/次,口服,2次/d。一個周期為21 d,在術(shù)前、術(shù)后各治療3個周期。
觀察組:采用曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT方案。第1天,多西他賽注射液50 mg/m2、奧沙利鉑注射液85 mg/m2、注射用亞葉酸鈣200 mg/m2、5-氟尿嘧啶注射液2 600 mg/m2持續(xù)泵入,1次/d,靜脈滴注2 h/次,第2周重復(fù)用藥,2 w為1個周期,術(shù)前、術(shù)后均治療4個周期。第1天,首次靜脈滴注曲妥珠單抗8 mg/kg,1次/d,后續(xù)給藥劑量為6 mg/kg,3 w為1個周期,術(shù)前、術(shù)后各治療3個周期。
兩組在治療期間若經(jīng)影像學(xué)檢查顯示腫瘤增大,可進行手術(shù)治療,圍術(shù)期3 w進行化療。根據(jù)腫瘤部位選擇近遠端或全胃切除術(shù)聯(lián)合D2清掃術(shù)。按照病理結(jié)果選擇后續(xù)治療方案,如療效為完全緩解、部分緩解或穩(wěn)定患者,采用原方案治療,若是疾病進展,則采用mFOLFOX6方案治療3個月,結(jié)合患者耐受情況調(diào)整化療藥物劑量。
1.3評價指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn):①抽取兩組患者治療前、治療后的空腹靜脈血10 ml。其中5 ml血液樣本進行離心處理,速率為3 000 r/min,離心時間為10 min,取上層血清,應(yīng)用全自動生化分析儀、電化學(xué)發(fā)光法測定血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199);應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定單核細胞趨化因子-1(MCP-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、趨化因子受體-4(CXCR4)、基質(zhì)衍生因子-1(SDF-1)、骨髓相關(guān)蛋白-14(MRP-14)、纖維母細胞特異性蛋白-1(FSP-1)。另外5 ml血液樣本應(yīng)用流式細胞儀對T淋巴細胞進行測定。②根據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.0)評估兩組的近期療效,具體標(biāo)準(zhǔn):病灶消失且持續(xù)4 w以上為完全緩解;病灶最長徑之和減少超過30%為部分緩解;病灶最長徑之和變化≤20%即為疾病穩(wěn)定;病灶最長徑之和增加超過20%,出現(xiàn)新病灶,即為疾病進展。療效控制率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+疾病穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。③觀察兩組患者治療期間的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。④應(yīng)用PCR-直接測序法測量兩組患者治療前、治療后外周血中的基因突變情況,計算P53、EGFR表達陽性率。⑤應(yīng)用癌癥患者生活質(zhì)量評分量表(FACT-G v4.0)評估兩組患者治療前、治療后的生存質(zhì)量,共計4個領(lǐng)域27個條目,每個條目分值范圍為0~4分,總分為108分,分值越低,則生存質(zhì)量越差。
1.4統(tǒng)計學(xué)處理:采用SPSS25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行t檢驗與χ2檢驗。
2.1兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較:兩組患者治療前的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);兩組患者組內(nèi)治療前后、組間治療后的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。
表1 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較
2.2兩組T淋巴細胞水平比較:治療前,兩組T淋巴細胞水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組T淋巴細胞水平與對照組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表2 兩組T淋巴細胞水平比較
2.3兩組近期療效比較:與對照組比較,觀察組的疾病控制率更高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。
表3 兩組近期療效比較[n(%),n=46]
2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較:兩組不良反應(yīng)分級主要為Ⅰ級~Ⅱ級,觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。
表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%),n=46]
2.5兩組P53、EGFR表達陽性率比較:兩組患者治療前的P53、EGFR表達陽性率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者的P53、EGFR表達陽性率均低于治療前,且觀察組低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。
表5 兩組P53、EGFR表達陽性率比較[n(%),n=46]
2.6兩組生存質(zhì)量評分比較:治療前,兩組生存質(zhì)量評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組生存質(zhì)量評分均較治療前增高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),且觀察組更高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。
表6 兩組生存質(zhì)量評分比較分,n=46)
進展期胃癌在胃癌患者中占80%左右[4]。手術(shù)治療該疾病的5年生存率為30%左右。HER-2在健康人體內(nèi)的少量表達,在機體組織出現(xiàn)癌變時會出現(xiàn)異常高表達狀態(tài)[5],會促使癌細胞增殖過快,增加侵襲性,還會加重腫瘤惡性程度,促使腫瘤細胞對化療藥物的敏感性下降,對療效、預(yù)后產(chǎn)生不利影響[6-7]。
臨床在HER-2陽性進展期胃癌患者圍術(shù)期應(yīng)用SOX方案雖然能夠在一定程度上對癌細胞浸潤、生長、轉(zhuǎn)移進行抑制[8-9],但是疾病控制率并不理想。FLOT方案中通過多西他賽、奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶可起到較好的抗腫瘤作用,但是不良反應(yīng)較大,部分患者難以耐受,會導(dǎo)致治療依從性、臨床療效下降。靶向治療可使腫瘤細胞特異性死亡,不會損傷正常組織細胞,同化療相比具有特異性抗腫瘤作用、不良反應(yīng)少等特點[10-11]。
此次研究中,治療后,觀察組的腫瘤標(biāo)志物水平、T淋巴細胞水平均更優(yōu),疾病控制率更高,不良反應(yīng)少、P53、EGFR表達陽性率更低,生存質(zhì)量評分更高,充分表明了FLOT方案聯(lián)合曲妥珠單抗的效果顯著。曲妥珠單抗作為一種靶向治療藥物,能對HER-2介導(dǎo)的生物學(xué)功能進行拮抗[12],對細胞周期進展以及HER-2的轉(zhuǎn)錄、表達進行抑制,阻止血管生成,從而可提升化療效果。同時曲妥珠單抗能夠抑制HER-2、P53、EGFR的異常表達水平,對腫瘤細胞增殖活性進行抑制,減少腫瘤局部新生血管的形成[13-14],促使癌細胞凋亡,有利于增強免疫球蛋白的抗腫瘤活性,因此與FLOT方案聯(lián)用能夠減少對免疫功能影響的同時更好地提升抗腫瘤效果,減輕化療藥物的不良反應(yīng),提升患者的生存質(zhì)量。同時根據(jù)血清腫瘤標(biāo)志物水平的變化可判斷該病患者的病程進展、療效[15],有助于后續(xù)治療方案的調(diào)整,以更好地改善預(yù)后。
綜上所述,曲妥珠單抗與FLOT方案聯(lián)合應(yīng)用在可手術(shù)HER-2陽性進展期胃癌患者中具有較高的有效性和安全性。