候玉龍

(佳木斯市中心醫(yī)院腫瘤外一科，黑龍江 佳木斯 154002)

胃癌是發(fā)生率、死亡率均較高的一種惡性腫瘤[1]。近年來隨著臨床治療手段的不斷增加，有效提高了疾病治愈率，但是進展期胃癌的預(yù)后較差。在進展期胃癌患者根治性治療中，手術(shù)是重要手段，但術(shù)后的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，遠期生存率并不高[2]。圍手術(shù)期化療對于人表皮生長因子受體-2(HER-2)陽性進展期胃癌患者預(yù)后的改善具有重要作用，但不同化療方案所取得療效存在差異[3]，另外化療藥物聯(lián)合靶向藥物能夠進一步提升療效，故本文就FLOT方案聯(lián)合曲妥珠單抗應(yīng)用在可手術(shù)HER-2陽性進展期胃癌患者圍手術(shù)期中的效果進行分析，以SOX方案為對照，旨在為臨床選擇更加理想的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2018年6月～2021年6月本院收治可手術(shù)HER-2陽性進展期胃癌患者92例為研究對象，隨機分為對照組與觀察組各46例。對照組：男30例，女16例；年齡42～70歲，平均(56.54±4.71)歲。腫瘤原發(fā)部位：胃竇26例，胃底7例，胃體9例，全胃4例。病理鑒別：高分化12例，中度分化15例，分化差或未分化19例。臨床分期：Ⅱ期11例，Ⅲa期10例，Ⅲb期22例，Ⅲc期3例。HER-2狀態(tài)：免疫組化(2+)和熒光原位雜交技術(shù)檢測(+)10例，免疫組化(3+)36例。觀察組：男28例，女18例；年齡44～71歲，平均(56.65±4.80)歲。腫瘤原發(fā)部位：胃竇25例，胃底8例，胃體8例，全胃5例。病理鑒別：高分化11例，中度分化14例，分化差或未分化21例。臨床分期：Ⅱ期10例，Ⅲa期11例，Ⅲb期21例，Ⅲc期4例。HER-2狀態(tài)：免疫組化(2+)和熒光原位雜交技術(shù)檢測(+)9例，免疫組化(3+)37例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胃鏡病理學(xué)檢查確診為胃腺癌，經(jīng)免疫組化、熒光原位雜交技術(shù)檢測顯示HER-2陽性；②影像學(xué)檢查證實為進展期，未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，且病灶可測量；③預(yù)計生存期超過3個月者；④入組前未接受過放化療者；⑤無手術(shù)禁忌證者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①血常規(guī)異?；蚋?、腎等臟器功能障礙者；②既往存在心肌梗死、充血性心力衰竭病史者；③存在消化道大出血、胃腸梗阻或穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥者；④左心室射血分數(shù)低于50%者；⑤因嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出此次研究者。

1.2方法：對照組：采用SOX方案。第1天，將奧沙利鉑注射液130 mg/m2溶入濃度為5%的葡萄糖溶液500 ml中，在3 h內(nèi)完成靜脈滴注，1次/d。第1～14天，替吉奧膠囊2片/次，口服，2次/d。一個周期為21 d，在術(shù)前、術(shù)后各治療3個周期。

觀察組：采用曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT方案。第1天，多西他賽注射液50 mg/m2、奧沙利鉑注射液85 mg/m2、注射用亞葉酸鈣200 mg/m2、5-氟尿嘧啶注射液2 600 mg/m2持續(xù)泵入，1次/d，靜脈滴注2 h/次，第2周重復(fù)用藥，2 w為1個周期，術(shù)前、術(shù)后均治療4個周期。第1天，首次靜脈滴注曲妥珠單抗8 mg/kg，1次/d，后續(xù)給藥劑量為6 mg/kg，3 w為1個周期，術(shù)前、術(shù)后各治療3個周期。

兩組在治療期間若經(jīng)影像學(xué)檢查顯示腫瘤增大，可進行手術(shù)治療，圍術(shù)期3 w進行化療。根據(jù)腫瘤部位選擇近遠端或全胃切除術(shù)聯(lián)合D2清掃術(shù)。按照病理結(jié)果選擇后續(xù)治療方案，如療效為完全緩解、部分緩解或穩(wěn)定患者，采用原方案治療，若是疾病進展，則采用mFOLFOX6方案治療3個月，結(jié)合患者耐受情況調(diào)整化療藥物劑量。

1.3評價指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)：①抽取兩組患者治療前、治療后的空腹靜脈血10 ml。其中5 ml血液樣本進行離心處理，速率為3 000 r/min，離心時間為10 min，取上層血清，應(yīng)用全自動生化分析儀、電化學(xué)發(fā)光法測定血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)；應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定單核細胞趨化因子-1(MCP-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、趨化因子受體-4(CXCR4)、基質(zhì)衍生因子-1(SDF-1)、骨髓相關(guān)蛋白-14(MRP-14)、纖維母細胞特異性蛋白-1(FSP-1)。另外5 ml血液樣本應(yīng)用流式細胞儀對T淋巴細胞進行測定。②根據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.0)評估兩組的近期療效，具體標(biāo)準(zhǔn)：病灶消失且持續(xù)4 w以上為完全緩解；病灶最長徑之和減少超過30%為部分緩解；病灶最長徑之和變化≤20%即為疾病穩(wěn)定；病灶最長徑之和增加超過20%，出現(xiàn)新病灶，即為疾病進展。療效控制率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+疾病穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。③觀察兩組患者治療期間的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。④應(yīng)用PCR-直接測序法測量兩組患者治療前、治療后外周血中的基因突變情況，計算P53、EGFR表達陽性率。⑤應(yīng)用癌癥患者生活質(zhì)量評分量表(FACT-G v4.0)評估兩組患者治療前、治療后的生存質(zhì)量，共計4個領(lǐng)域27個條目，每個條目分值范圍為0～4分，總分為108分，分值越低，則生存質(zhì)量越差。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行t檢驗與χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較：兩組患者治療前的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者組內(nèi)治療前后、組間治療后的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.2兩組T淋巴細胞水平比較：治療前，兩組T淋巴細胞水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組T淋巴細胞水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組T淋巴細胞水平比較

2.3兩組近期療效比較:與對照組比較，觀察組的疾病控制率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組近期療效比較[n(%),n=46]

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較:兩組不良反應(yīng)分級主要為Ⅰ級～Ⅱ級，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%),n=46]

2.5兩組P53、EGFR表達陽性率比較:兩組患者治療前的P53、EGFR表達陽性率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的P53、EGFR表達陽性率均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組P53、EGFR表達陽性率比較[n(%),n=46]

2.6兩組生存質(zhì)量評分比較:治療前，兩組生存質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組生存質(zhì)量評分均較治療前增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組生存質(zhì)量評分比較分,n=46)

3 討論

進展期胃癌在胃癌患者中占80%左右[4]。手術(shù)治療該疾病的5年生存率為30%左右。HER-2在健康人體內(nèi)的少量表達，在機體組織出現(xiàn)癌變時會出現(xiàn)異常高表達狀態(tài)[5]，會促使癌細胞增殖過快，增加侵襲性，還會加重腫瘤惡性程度，促使腫瘤細胞對化療藥物的敏感性下降，對療效、預(yù)后產(chǎn)生不利影響[6-7]。

臨床在HER-2陽性進展期胃癌患者圍術(shù)期應(yīng)用SOX方案雖然能夠在一定程度上對癌細胞浸潤、生長、轉(zhuǎn)移進行抑制[8-9]，但是疾病控制率并不理想。FLOT方案中通過多西他賽、奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶可起到較好的抗腫瘤作用，但是不良反應(yīng)較大，部分患者難以耐受，會導(dǎo)致治療依從性、臨床療效下降。靶向治療可使腫瘤細胞特異性死亡，不會損傷正常組織細胞，同化療相比具有特異性抗腫瘤作用、不良反應(yīng)少等特點[10-11]。

此次研究中，治療后，觀察組的腫瘤標(biāo)志物水平、T淋巴細胞水平均更優(yōu)，疾病控制率更高，不良反應(yīng)少、P53、EGFR表達陽性率更低，生存質(zhì)量評分更高，充分表明了FLOT方案聯(lián)合曲妥珠單抗的效果顯著。曲妥珠單抗作為一種靶向治療藥物，能對HER-2介導(dǎo)的生物學(xué)功能進行拮抗[12]，對細胞周期進展以及HER-2的轉(zhuǎn)錄、表達進行抑制，阻止血管生成，從而可提升化療效果。同時曲妥珠單抗能夠抑制HER-2、P53、EGFR的異常表達水平，對腫瘤細胞增殖活性進行抑制，減少腫瘤局部新生血管的形成[13-14]，促使癌細胞凋亡，有利于增強免疫球蛋白的抗腫瘤活性，因此與FLOT方案聯(lián)用能夠減少對免疫功能影響的同時更好地提升抗腫瘤效果，減輕化療藥物的不良反應(yīng)，提升患者的生存質(zhì)量。同時根據(jù)血清腫瘤標(biāo)志物水平的變化可判斷該病患者的病程進展、療效[15]，有助于后續(xù)治療方案的調(diào)整，以更好地改善預(yù)后。

綜上所述，曲妥珠單抗與FLOT方案聯(lián)合應(yīng)用在可手術(shù)HER-2陽性進展期胃癌患者中具有較高的有效性和安全性。