孫 鐸

(佳木斯市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江 佳木斯 154000)

糖尿病酮癥酸中毒是糖尿病最常見的急性嚴重并發(fā)癥之一，亦屬于高血糖危象，以嚴重代謝紊亂和酮體蓄積為顯著病理特征[1]。隨著糖尿病的發(fā)病率不斷攀升，導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒患者越來越多，由于此病極為兇險，病死率較高，能否早期準確評估病情嚴重程度，評估早期預(yù)后，是制定有效治療方案的關(guān)鍵所在。關(guān)于糖尿病酮癥酸中毒的發(fā)病機制尚未十分清楚，臨床尚缺乏確切有效的實驗指標，用于判斷糖尿病酮癥酸中毒的病情演變。近年來，越來越多研究顯示，在糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生、發(fā)展過程中，患者存在炎性反應(yīng)，尤其在病情惡化時，出現(xiàn)炎性反應(yīng)失控[2-3]。由此推測，微炎性反應(yīng)可能是引起糖尿病酮癥酸中毒的重要因素，是指患者在沒有明顯感染征象的基礎(chǔ)上，持續(xù)存在低水平的炎性反應(yīng)狀態(tài)，以炎性因子水平升高為主要表現(xiàn)[4]。然而微炎性反應(yīng)是否與糖尿病酮癥酸中毒嚴重程度有關(guān)，仍存在廣泛爭議，能否用于評估早期預(yù)后，有待明確，且相關(guān)研究鮮有報道。對此，本研究目的在于探討微炎性反應(yīng)與糖尿病酮癥酸中毒嚴重程度的關(guān)系及對早期預(yù)后的評估效能。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年1月～2021年10月接診的209例糖尿病酮癥酸中毒患者作為研究對象。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。納入標準：①年齡18～80歲；②符合糖尿病酮癥酸中毒的診斷標準[5]；③神志清楚，知悉研究內(nèi)容，簽署知情同意書，配合治療和隨訪。排除標準：①合并惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、嚴重的基礎(chǔ)性疾病者；②長期服用糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑者；③近期有全身感染史者。根據(jù)酸中毒程度分為輕度組102例(pH：7.25-7.3，HCO3-：15～18 mmol/L)、中度組75例(pH：7.0～7.25，HCO3-：10～15 mmol/L)和重度組32例(pH：<7.0，HCO3-：<10 mmol/L)[6]。其中輕度組男58例,女44例；年齡41～78歲，平均(61.53±4.87)歲；糖尿病病程2～18年，平均(5.43±2.37)年；中度組男35例,女30例；年齡42～77歲，平均(59.86±5.01)歲；糖尿病病程2～19年，平均(6.13±1.98)年；重度組男17例,女15例；年齡45～76歲，平均(63.84±5.27)歲；糖尿病病程4～18年，平均(6.42±2.06)年；三組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2檢測方法:所有患者在入組12 h內(nèi)采集肘靜脈血10 ml，放置于抗凝管中，以轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心5 min，分離血清，放置在-80 ℃冰箱中待測，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測微炎性指標[腫瘤壞死因子α(TNF-α)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、降鈣素原(PCT)、白細胞介素(IL)-6、IL-10]，檢測試劑盒均來源于上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴格按照操作說明書進行檢測操作，檢測儀器為美國Biotek伯騰 800TS吸收光酶標儀。并進行急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分，記錄血清乳酸(Lac)水平、血氣分析中堿剩余(BE)絕對值。

1.3觀察指標:分析血清TNF-α、hs-CRP、PCT、IL-6、IL-10水平在輕度組、中度組和重度組中差異性，使用Pearson相關(guān)性分析微炎性指標與APACHE Ⅱ評分、血清Lac水平、血氣分析中BE絕對值的相關(guān)性；隨訪觀察28 d預(yù)后情況，通過多因素Logistic回歸分析28 d病死預(yù)后的獨立預(yù)測因素，利用受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)評價微炎性指標預(yù)測28 d病死預(yù)后的效能。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析:采用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行t檢驗，三組間比較使用方差分析；采用MedCalc17.0軟件，通過Delong檢驗比較兩組ROC曲線下AUC；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1微炎性指標在輕度組、中度組和重度組中差異性分析：血清TNF-α、hs-CRP、PCT、IL-6、IL-10水平均隨糖尿病酮癥酸中毒嚴重程度增大而升高，在輕度組、中度組和重度組中差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 微炎性指標在輕度組、中度組和重度組中差異性分析

2.2APACHE Ⅱ評分、血清Lac水平、BE絕對值在輕度組、中度組和重度組中差異性分析：APACHE Ⅱ評分、血清Lac水平、BE絕對值在輕度組、中度組和重度組中差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 APACHE Ⅱ評分、血清Lac水平、BE絕對值在輕度組、中度組和重度組中差異性分析

2.3相關(guān)性分析：經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，糖尿病酮癥酸中毒患者血清TNF-α、IL-6水平與APACHE Ⅱ評分、血清Lac水平、BE絕對值均呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 相關(guān)性分析

2.4多因素Logistic回歸分析：所有患者均獲得隨訪28 d，病死28例，占13.40%。經(jīng)多因素Logistic回歸分析,血清TNF-α、IL-6和APACHE Ⅱ評分均是糖尿病酮癥酸中毒患者28 d病死的獨立預(yù)測因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析

2.5血清TNF-α聯(lián)合IL-6預(yù)測28 d病死預(yù)后的ROC曲線分析：經(jīng)ROC曲線分析，血清TNF-α、IL-6預(yù)測糖尿病酮癥酸中毒患者28 d病死預(yù)后0.658、0.689，兩者聯(lián)合預(yù)測的AUC為0.912，明顯大于APACHE Ⅱ評分的0.712，經(jīng)Delong檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z值為2.645，P值為0.000)；ROC曲線見圖1。

圖1 血清TNF-α聯(lián)合IL-6預(yù)測28d病死預(yù)后的ROC曲線

3 討論

糖尿病酮癥酸中毒的發(fā)生、發(fā)展與長期血糖代謝紊亂、體內(nèi)酮體蓄積、血液pH值減小有關(guān)，具有起病突然、病情兇險、進展迅速的特點[7]。在糖尿病酮癥酸中毒診治期間，若能尋找與病情嚴重程度密切相關(guān)的敏感指標，能夠早期準確地評估預(yù)后，是當(dāng)前臨床研究的熱點和難點。鑒于全身炎性反應(yīng)綜合征是糖尿病酮癥酸中毒患者病情惡化的重要指征，亦是導(dǎo)致多臟器功能障礙的獨立危險因素[8]。由此推測，在糖尿病酮癥酸中毒發(fā)病初期，機體即已存在微炎性反應(yīng)，若不能在早期予以治療和控制，微炎性反應(yīng)可能會進一步進展，引起炎性反應(yīng)“瀑布”樣反應(yīng)，而這一過程很可能由多種細胞因子介導(dǎo)的。也有研究顯示，糖尿病的本質(zhì)是一種慢性炎性反應(yīng)性疾病，微炎性反應(yīng)可能參與其并發(fā)癥的發(fā)病機制[9]。本研究與Aikaterini等的研究[10]結(jié)果相符，提示微炎性反應(yīng)參與糖尿病酮癥酸中毒病情演變，究其原因，考慮在于糖尿病酮癥酸中毒是一種非感染性全身炎性反應(yīng)的表現(xiàn)形式，而上述TNF-α、IL-6等細胞因子對胰島β細胞具有直接毒性作用，抑制胰島素分泌，進而加劇病情。

一直以來，APACHE Ⅱ評分、血清Lac水平、BE絕對值均廣泛用于評價糖尿病酮癥酸中毒嚴重程度[11]。然而上述指標仍難以解釋此病的病理機制，在評估病情嚴重程度和早期預(yù)后上具有一定的滯后性，不能證明微炎性反應(yīng)與糖尿病酮癥酸中毒的關(guān)系。近年來，有研究顯示，糖尿病酮癥酸中毒患者機體存在系統(tǒng)性炎性反應(yīng)與過高水平的血糖和酮體有關(guān)，在一定程度上說明微炎性指標與病情嚴重程度有關(guān)[12]。對此，本研究使用Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果與吳曉艷等研究[13]表明動態(tài)監(jiān)測血清TNF-α、IL-6水平，可以反映糖尿病酮癥酸中毒嚴重程度變化的這一觀點相符，提示了血清TNF-α、IL-6水平均與患者病情嚴重程度呈正相關(guān)。出現(xiàn)上述結(jié)果的原因，考慮如下：①IL-6是一種在炎性反應(yīng)刺激下由巨噬細胞釋放能介導(dǎo)急性炎性反應(yīng)的細胞因子，具有廣泛的促炎反應(yīng)作用，如促進血管平滑肌細胞增生、增加內(nèi)皮細胞通透性、誘導(dǎo)C-反應(yīng)蛋白等急性炎性反應(yīng)蛋白合成、釋放，導(dǎo)致炎性細胞向胰島β細胞浸潤，引起胰島β細胞凋亡，因此IL-6能更為早期升高，敏感地預(yù)測糖尿病酮癥酸中毒嚴重程度[14]。②TNF- α對胰島β細胞具有損傷作用，與其能促進多種細胞因子合成、釋放，激活白細胞、內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致過度炎性反應(yīng)，增大血管通透性，加重損傷過程[15]。

盡管糖尿病酮癥酸中毒患者經(jīng)規(guī)范治療，但病死率仍居高不下，這與早期未積極予以強化治療有關(guān)，若能夠準確地評估早期預(yù)后并指導(dǎo)治療方案的制定，可能是增加患者臨床獲益的關(guān)鍵所在。在本研究中，糖尿病酮癥酸中毒患者的病死率為13.40%，與既往研究[16]報道結(jié)果相符。然而血清TNF-α、IL-6是否與糖尿病酮癥酸中毒患者早期預(yù)后有關(guān)，有待商榷。Keles等研究[17]顯示，TNF-α早期應(yīng)答靈敏而迅速，是糖尿病酮癥酸中毒病情進展的重要細胞因子。也有研究顯示，在糖尿病酮癥酸中毒發(fā)病、持續(xù)發(fā)展時，IL-6可迅速啟動和釋放，其血清水平始終處于高水平狀態(tài)[18]。由此推測，當(dāng)糖尿病酮癥酸中毒病情進展，血清TNF-α、IL-6水平隨之持續(xù)升高，病死風(fēng)險增大在所難免。提示TNF-α和IL-6可以作為早期判斷預(yù)后的理想指標?；诒狙芯拷Y(jié)果，認為在糖尿病酮癥酸中毒治療期間，若患者血清TNF-α、IL-6水平均較高，預(yù)示著早期預(yù)后較差，應(yīng)積極控制微炎性反應(yīng)，防止過度全身炎性反應(yīng)發(fā)生，有望因此阻止病情的發(fā)展，提高存活率。

綜上所述，微炎性反應(yīng)參與糖尿病酮癥酸中毒病情演變，血清TNF-α、IL-6水平均與患者病情嚴重程度呈正相關(guān)，聯(lián)合預(yù)測28 d病死預(yù)后的效能較好，臨床上應(yīng)引起重視。當(dāng)然，本研究也存在一些不足之處，如樣本量偏少、缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，入選病例在疾病嚴重程度上相對較輕，有待日后擴大研究規(guī)模，改進研究設(shè)計，動態(tài)監(jiān)測糖尿病酮癥酸中毒患者診治期間微炎性指標的變化情況，深入分析TNF-α、IL-6在糖尿病酮癥酸中毒發(fā)病中的作用機制，以進一步驗證本研究結(jié)論，為此病的診治提供高級別證據(jù)支持。