隋璽仲，霍承瑜

(民航總醫(yī)院胸外科，北京 100123)

肺癌是發(fā)病率和死亡率均較高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌為最常見(jiàn)的組織學(xué)癌癥亞型，早期診斷極為困難，75%的患者在確診時(shí)已進(jìn)展至晚期，放化療為這部分患者主要治療方法，可降低腫瘤負(fù)荷，提高完全緩解率，改善患者預(yù)后[1-2]。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)在臨床治療非小細(xì)胞肺癌中表現(xiàn)出良好的療效和耐受性，患者中位生存期明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療[3]。但許多治療有效的患者在一段時(shí)間后發(fā)生耐藥，原本對(duì)TKI治療有效的患者出現(xiàn)病情進(jìn)展。目前關(guān)于引起肺癌患者EGFR-TKI耐藥臨床影響因素尚不清楚，本研究分析經(jīng)EGFR-TKI治療后出現(xiàn)耐藥的肺癌患者210例的臨床資料，探討耐藥發(fā)生的影響因素，并建立預(yù)測(cè)模型。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2021年1月～2021年12月本院經(jīng)EGFR-TKI治療后出現(xiàn)耐藥的肺癌患者210例為耐藥組，本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。入組標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合臨床關(guān)于肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②年齡18～80歲；③臨床病歷資料完整；④患者及家屬均知情同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位原發(fā)性腫瘤；②轉(zhuǎn)移性肺癌；③入院前或入院后48 h內(nèi)出現(xiàn)感染；④合并嚴(yán)重肝腎功能異常。另選取同期在本院經(jīng)EGFR-TKI治療后非耐藥的肺癌患者150例為對(duì)照組。

1.2研究方法：采用本院自制調(diào)查表，收集所有患者年齡、性別、吸煙指數(shù)(每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù))、腫瘤位置、腫瘤直徑、腫瘤TNM分期、病理類(lèi)型、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等一般資料。抽取兩組患者靜脈血，采用微粒子捕捉免疫發(fā)光技術(shù)檢測(cè)血清CA125水平，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平。

2 結(jié)果

2.1單因素分析肺癌患者耐藥的影響因素：耐藥組與非耐藥組患者在吸煙指數(shù)、腫瘤直徑、腫瘤TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、CA125及血清NSE水平方面比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 單因素分析肺癌患者耐藥的影響因素[n(%)]

2.2Logistic回歸分析肺癌患者耐藥的影響因素：以肺癌患者是否發(fā)生耐藥作為因變量，將表1中吸煙指數(shù)、腫瘤直徑、腫瘤TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、CA125及血清NSE作為自變量納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示吸煙指數(shù)、腫瘤直徑、血清NSE均為影響肺癌患者EGFR-TKI治療后出現(xiàn)耐藥的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 Logistic回歸分析肺癌患者耐藥的影響因素

2.3預(yù)測(cè)模型ROC曲線：ROC曲線分析結(jié)果表明：構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型用于肺癌EGFR-TKI治療后出現(xiàn)耐藥患者中的曲線下面積(AUC)為0.843(95%CI0.800～0.886)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，敏感性為89.50%，特異性為66.00%。見(jiàn)圖1。

圖1 肺癌EGFR-TKI治療后出現(xiàn)耐藥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型曲線圖

3 討論

肺癌發(fā)病率持續(xù)上升，已成為全世界最常見(jiàn)的惡性腫瘤，同時(shí)也是全球?qū)е掳┌Y相關(guān)性死亡的主要原因，嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命安全和生活質(zhì)量，除手術(shù)、放化療外，分子靶向治療改變了肺癌治療的格局，其中EGFR-TKI對(duì)改善晚期肺癌患者生存期有突出作用，為最具代表性的靶向治療[5]。肺癌患者雖然存在EGFR敏感突變，但隨著TKI的長(zhǎng)期使用，病灶可在治療后又迅速進(jìn)展，使得EGFR-TKI的耐藥問(wèn)題成為臨床治療的一大挑戰(zhàn)[6]。因此比較肺癌EGFR-TKI耐藥患者和非耐藥患者的臨床特征，可為預(yù)測(cè)EGFR突變的肺癌患者是否對(duì)EGFR-TKI耐藥提供治療依據(jù)。

本研究經(jīng)Logistic回歸分析，結(jié)果顯示吸煙指數(shù)、腫瘤直徑、血清NSE均為影響肺癌患者EGFR-TKI治療后出現(xiàn)耐藥的危險(xiǎn)因素。已有研究證實(shí)每天吸煙支數(shù)及年限與肺癌發(fā)病率及死亡率密切相關(guān)[7-8]。全基因組測(cè)序分析表明，肺腺癌吸煙患者突變負(fù)荷比非吸煙肺腺癌患者高10倍左右。國(guó)外學(xué)者Togashi研究發(fā)現(xiàn)[9]，尼古丁雖然本身不致癌，但其可誘導(dǎo)增殖、血管生成和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，且證實(shí)香煙煙霧中的尼古丁慢性暴露通過(guò)EGFR信號(hào)介導(dǎo)了對(duì)EGFR-TKI的耐藥性。腫瘤直徑為影響肺癌耐藥的危險(xiǎn)因素，可能是隨著病灶直徑的增大，化療藥物滲透能力有限，肺間質(zhì)壓力的增加病灶得不到充足氧供并進(jìn)一步誘導(dǎo)藥物外排泵P-糖蛋白升高，產(chǎn)生耐藥[10]。Pan等學(xué)者研究[11]發(fā)現(xiàn)，在激活EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，較大的腫瘤(>5 cm)與一線EGFR-TKI治療后較差中位生存期相關(guān)。血清NSE檢測(cè)對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的診斷價(jià)值已基本得到公認(rèn)。EGFR-TKI治療后腺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌也是耐藥機(jī)制之一。本研究中血清NSE為影響肺癌患者EGFR-TKI治療后出現(xiàn)耐藥的危險(xiǎn)因素，推測(cè)相關(guān)原因可能為肺癌組織中可能同時(shí)存在腺癌和小細(xì)胞肺癌兩種成分，小細(xì)胞肺癌在血清NSE含量高的患者中占比較多，因此更易出現(xiàn)早期耐藥[12]。

綜上所述，肺癌患者治療后耐藥發(fā)生的影響因素眾多，不同影響因素間相互作用，相互影響，構(gòu)建肺癌患者EGFR-TKI治療后出現(xiàn)耐藥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，可較好地預(yù)測(cè)是否發(fā)生耐藥，有助于臨床治療指導(dǎo)。