劉 水 岑志敏 蘇定旺

(中山火炬開(kāi)發(fā)區(qū)人民醫(yī)院 廣東 中山 528400)

干眼是由于瞼板腺功能障礙、手術(shù)、糖尿病等復(fù)雜因素引起的淚液質(zhì)量異?；顒?dòng)力學(xué)異常，出現(xiàn)淚膜穩(wěn)定性降低，并表現(xiàn)出眼部不適、干燥感、異物感等臨床癥狀。近年來(lái)隨著生活方式及生存環(huán)境的改變，其患病率也逐漸呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，且呈現(xiàn)年輕化態(tài)勢(shì)。若不及時(shí)治療，可能誘發(fā)眼部感染，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)角膜潰瘍、角膜穿孔、視力改變等。臨床治療策略首選保守治療，常用藥物包括人工淚液、雙氯芬酸鈉等。隨著干眼疾病負(fù)擔(dān)的快速增長(zhǎng)，臨床對(duì)疾病新療法的需求也不斷提高，仍需尋找更加安全有效的治療策略。地夸磷索鈉(DQS)屬P2Y2受體激動(dòng)劑，廣泛分布于眼表，其通過(guò)激活結(jié)膜中的P2Y2受體和促進(jìn)淚液中水液和粘蛋白組分的分泌發(fā)揮作用，從而改善淚液的質(zhì)和量，該藥物應(yīng)用于伴隨淚液異常的眼表上皮損傷患者中安全性較高。近年來(lái)DQS應(yīng)用效果及安全性逐漸得到臨床驗(yàn)證，其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也日益完善，在干眼治療方面具有廣闊的前景。鑒于此，本研究運(yùn)用Meta分析探討DQS治療干眼的有效性與安全性，為DQS臨床應(yīng)用及推廣提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略

采用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、SinoMed、EMBASE、CNKI、萬(wàn)方、維普等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)自中的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為2000年1月至2022年8月，英文檢索詞“dry eye/dry eye disease/dry eye syndrome” “diquafosol sodium/diquafosol Tetrasodium”和中文檢索詞“干眼癥/干眼/干眼綜合征”“地夸磷索鈉/地夸磷索四鈉”，同時(shí)使用自由詞檢索和主題詞檢索，遵循PICO原則，收集DQS治療干眼的國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照研究或回顧性研究。

1.2 文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨機(jī)對(duì)照或回顧性研究；(2)研究對(duì)象為干眼患者；(3)治療措施為地夸磷索鈉滴眼液；(4)結(jié)局指標(biāo)為有效率，次要指標(biāo)為安全性或不良反應(yīng)發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)類(lèi)型為個(gè)案報(bào)道、基礎(chǔ)研究、綜述、會(huì)議研究；(2)納入病患<30人；(3)干預(yù)措施分析將DQS作為對(duì)照組；(4)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、同一批患者資料或無(wú)詳細(xì)數(shù)據(jù)研究文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)鑒

考慮到證據(jù)強(qiáng)度，需要完成文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)鑒，并納入證據(jù)強(qiáng)度較高、相關(guān)性較高的文獻(xiàn)。由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并完成文獻(xiàn)內(nèi)容提取及交叉核對(duì)；若存在意見(jiàn)分歧，則與第三方協(xié)商共同解決。評(píng)鑒及數(shù)據(jù)提取流程如下：(1)按統(tǒng)一資料提取表提取原始文獻(xiàn)資料：包括作者名、發(fā)表年份、病例數(shù)、患者特征、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等；(2)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)鑒：工具選擇Cochrane Handbook 5.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完成偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)結(jié)果。內(nèi)容包括內(nèi)在及外在真實(shí)性、影響結(jié)果解釋因素三個(gè)維度，具體細(xì)分為隨機(jī)分配方案、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整、選擇性報(bào)告結(jié)果及無(wú)其他偏倚六個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目均為三級(jí)：是(低風(fēng)險(xiǎn))、不清楚、否(高風(fēng)險(xiǎn))。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane中的Review Manager5.3軟件完成Meta分析。二分類(lèi)變量資料采用OR及95%CI，連續(xù)變量資料選用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及95%CI，P<0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q和I2檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.1，χ2≤50%時(shí)，表明不具有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之表明具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 研究結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出345篇文獻(xiàn)，使用EndNote X9軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)獲得72篇；瀏覽文獻(xiàn)題目和摘要，初篩排除25篇。獲取納入的47篇文獻(xiàn)，閱讀全文，并采用文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)鑒內(nèi)容，提取相關(guān)信息，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，剔除相關(guān)文獻(xiàn)后，最終符合標(biāo)準(zhǔn)的共6篇文獻(xiàn)[1-10]。

2.2 納入文獻(xiàn)特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

6項(xiàng)研究共納入干眼患者989例。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。納入文獻(xiàn)中5篇中文文獻(xiàn)[1-5]，1篇英文文獻(xiàn)[6]，其中1篇隨機(jī)序列產(chǎn)生方式為高風(fēng)險(xiǎn)[2]，其余文獻(xiàn)在研究對(duì)象實(shí)施盲法、結(jié)局完整性、選擇性報(bào)告可能、其他偏倚方面均為低風(fēng)險(xiǎn)或不清楚。結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

療效指標(biāo)：①臨床療效；②眼表疾病指數(shù)(OSDI)；③淚膜破裂時(shí)間(BUT)；④基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)(SIt)；⑤淚河高度(TMH)；⑥角膜熒光素染色(CFS)；⑦安全性(包括不良反應(yīng)及并發(fā)癥)；⑧日常生活問(wèn)卷；⑨標(biāo)準(zhǔn)干眼癥狀評(píng)估；⑩淚膜客觀散射指數(shù)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效性

2項(xiàng)研究[1,4]報(bào)道了臨床有效率，其異質(zhì)性分析顯示無(wú)異質(zhì)性(I2=24%，P=0.47)，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta研究結(jié)果顯示，DQS治療組患者總有效率(95.6%、95%)高于對(duì)照組(81.7%、60%)(P<0.05)。

2.3.2安全性

4項(xiàng)研究提到了不良反應(yīng)或并發(fā)癥[2-3,5-6]，其異質(zhì)性分析顯示無(wú)異質(zhì)性(I2=26%，P=0.49)，采用固定效應(yīng)模型分析。其中1篇顯示[2]，DQS治療出現(xiàn)短暫結(jié)膜充血；另1篇顯示[3]，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，并發(fā)癥事件包括眼癢、刺痛、結(jié)膜充血、眼黏性分泌物。1項(xiàng)研究報(bào)道[5]，常見(jiàn)不良反應(yīng)為眼部刺激，且為輕度。另1項(xiàng)研究報(bào)道[6]，DQS治療組患者不良反應(yīng)率為26.4%，其中不良反應(yīng)包括眼部刺激、眼部分泌物、眼痛、異物感、結(jié)膜充血、眼睛瘙癢、眼部不適分別為2.8%、6.3%、1.4%、2.8%、1.4%、1.4%、1.4%。Meta分析結(jié)果顯示: 兩組不良反應(yīng)或并發(fā)癥發(fā)生率對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

干眼發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，可能與眼表、主淚腺及神經(jīng)連接等破壞淚液完整性及功能存在密切聯(lián)系；且年齡、職業(yè)、眼部疾病史、每日持續(xù)用眼時(shí)間等均為干眼發(fā)病主要因素。隨著工作及娛樂(lè)方式轉(zhuǎn)變，大眾每日持續(xù)用眼時(shí)間大幅度提高，眼部疲勞、眼球濕潤(rùn)度降低等，使得干眼患病率居高不下。一旦患病，將可能對(duì)患者日常生活、學(xué)習(xí)及工作質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。而滴眼液治療為該類(lèi)型患者最理想的治療策略，可以有效緩解干眼癥狀，改善病理特征。但目前滴眼液類(lèi)型較多，且不同滴眼液治療靶點(diǎn)、臨床療效及安全性存在較大差異，仍需對(duì)特定滴眼液有效性及安全性做進(jìn)一步分析。目前，P2Y2受體激動(dòng)劑在干眼治療中的有效性及安全性獲得諸多認(rèn)可。DQS為干眼治療新藥物，其藥理作用是通過(guò)激動(dòng)結(jié)膜杯狀細(xì)胞膜及上皮細(xì)胞膜中P2Y2受體，提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，激活氯離子通道，促進(jìn)液體跨濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，繼而加速細(xì)胞黏蛋白及水液分泌，維持淚膜穩(wěn)定性，改善干眼癥狀。近年來(lái)DQS在干眼患者治療中應(yīng)用較為廣泛，可以增強(qiáng)杯狀細(xì)胞的粘蛋白分泌，促進(jìn)淚膜穩(wěn)定性提高和眼表的水合作用。

本文納入文獻(xiàn)的Meta分析結(jié)果顯示，2項(xiàng)研究[1,4]報(bào)道了臨床有效率，DQS治療組患者總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。4項(xiàng)研究提到了不良反應(yīng)或并發(fā)癥[2-3,5-6]，DQS治療常見(jiàn)不良反應(yīng)包括眼部刺激、眼部分泌物、眼痛、異物感、結(jié)膜充血、眼睛瘙癢、眼部不適，而兩組不良反應(yīng)或并發(fā)癥發(fā)生率對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說(shuō)明DQS治療效果良好，且安全性較高。本研究Meta分析仍存在不足 ：①總體納入文獻(xiàn)、病例數(shù)均較少，方法學(xué)質(zhì)量仍有待提高；②納入研究評(píng)估干眼用藥過(guò)程中不良反應(yīng)事件較多，且無(wú)統(tǒng)一評(píng)價(jià)指標(biāo)；③CFS數(shù)據(jù)合成時(shí)， I2>50%，異質(zhì)性較大，采用了隨機(jī)效應(yīng)的模型；仍需多中心、大樣本研究證實(shí)。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明，DQS應(yīng)用于干眼患者中有效率較高，且未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥，安全性較高。但受納入研究數(shù)量、質(zhì)量限制，上述結(jié)論仍需要得到更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。