吳孫思 程塞淵 高尚璞 李詠梅 楊 波

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院皮膚科，上海 200032

銀屑病是以紅斑、鱗屑為主要表現(xiàn)的免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚病，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，該病的全球患病率為0.09%～5.10%，我國患病率達(dá)0.47%，該病嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。銀屑病的西醫(yī)治療多以緩解臨床癥狀為主，效果不穩(wěn)定。中醫(yī)認(rèn)為銀屑病屬于“白疕”“干癬”范疇，并強(qiáng)調(diào)“血熱”是銀屑病發(fā)病的首推因素，故而中醫(yī)治療主張清熱涼血解毒[2]。瀉肝涼血解毒方具有瀉火解毒、清熱涼血的功效，是馬紹堯教授治療銀屑病的經(jīng)驗方[3]。有研究報道，瀉肝涼血解毒方能有效改善銀屑病小鼠的皮損[4]。研究認(rèn)為，患者輔助性T 細(xì)胞17（helper T cell 17，Th17）細(xì)胞的異?；罨?，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）23/Th17 軸的失調(diào)，可促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，參與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展[5]。鑒于此，本研究通過觀察瀉肝涼血解毒方治療此類疾病的效果，以期指導(dǎo)臨床工作。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020 年1 月至2021 年3 月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的尋常性銀屑病患者80 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）西醫(yī)診斷參考《中國銀屑病診療指南（2018 完整版）》[6]，中醫(yī)診斷參考《尋常性銀屑?。ò庄H）中醫(yī)藥循證臨床實踐指南（2013 版）》[7]，辨證分型為血熱證，具備主癥和1 項以上次癥確診，主癥：①皮損鮮紅；②新出皮疹不斷增多或迅速擴(kuò)大。次癥：①心煩易怒；②小便黃；③舌質(zhì)紅或絳；④脈弦滑或數(shù)。（2）血、尿常規(guī)及肝腎功能檢查均正常。（3）簽署知情者同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已知對本研究中所用藥物過敏；（2）合并有內(nèi)分泌、呼吸、消化、循環(huán)、血液系統(tǒng)、腫瘤等嚴(yán)重疾病；（3）妊娠及哺乳期婦女；（4）合并精神疾；（5）近期有免疫抑制劑使用史；（6）急性進(jìn)展期紅皮傾向或皮損明顯消退。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對照組，各40 例。研究組女17 例，男23 例；病程2 個月～10 年，平均（4.76±2.89）年；年齡21～60 歲，平均（38.05±7.89）歲。對照組女18 例，男22 例；病程3 個月～11 年，平均（4.89±2.79）年；年齡20～59 歲，平均（38.23±7.70）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（倫20200124）。

1.2 研究方法

對照組口服復(fù)方青黛膠囊（陜西醫(yī)藥控股集團(tuán)天寧制藥有限責(zé)任公司，規(guī)格：0.5 g/粒，生產(chǎn)批號：20191012），4 粒/次，3 次/d，飯后服用；同時外用卡泊三醇軟膏（愛爾蘭利奧制藥有限公司，規(guī)格：15 g∶0.75 mg，生產(chǎn)批號：20190824）于皮損部位，1 次/d。研究組口服瀉肝涼血解毒方（我院藥劑科制備），方藥組成：牡丹皮、赤芍各9 g，大青葉、紫草各15 g，丹參、土茯苓、水牛角、生地黃、白花蛇舌草、白茅根各30 g，水煎溫服，早、晚餐后各200 ml；同時外用卡泊三醇軟膏于皮損部位，1 次/d。兩組治療周期均為8 周。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效評估：采用銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis lesion area and severity index，PASI）[6]評價治療前后兩組皮損的浸潤、紅斑、鱗屑及面積情況，計算療效指數(shù)[8]。療效指數(shù)=（治療前PASI-治療后PASI）/治療前PASI 評分×100%。其中療效指數(shù)＜30%為無效，30%≤療效指數(shù)＜60%為好轉(zhuǎn)，60%≤療效指數(shù)＜90%為顯效，療效指數(shù)≥90%為痊愈。②中醫(yī)證候積分：評價治療前后的皮損鮮紅、新出皮疹不斷增多或迅速擴(kuò)大、心煩易怒、小便黃及皮膚瘙癢癥狀。根據(jù)無、輕、中、重評分0～3 分，分?jǐn)?shù)越高，癥狀越嚴(yán)重[7]。③炎癥因子檢測：治療前后，抽取肘靜脈血5 ml，以離心半徑10 cm，3 600 r/min 離心6 min，取上清液置于低溫冰箱（-40℃）內(nèi)待測。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測IL-17、IL-22、IL-23，操作方法嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。④記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0 對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后PASI 及中醫(yī)證候積分比較

兩組治療前PASI 及中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組PASI 及中醫(yī)證候積分均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后PASI 及中醫(yī)證候積分比較（分，）

表2 兩組治療前后PASI 及中醫(yī)證候積分比較（分，）

注 PASI：銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)

2.3 兩組治療前后血清IL-17、IL-23、IL-22 水平比較

治療前，兩組血清IL-17、IL-23、IL-22 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組血清IL-17、IL-23、IL-22 水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清IL-17、IL-23、IL-22 水平比較（pg/ml，）

表3 兩組治療前后血清IL-17、IL-23、IL-22 水平比較（pg/ml，）

注 IL：白細(xì)胞介素

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

在本研究過程中，兩組均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

目前西醫(yī)治療尋常性銀屑病的主要手段包括生物制劑、免疫抑制劑、外用藥和光療等，具有一定的效果，但難以徹底改善臨床癥狀。中醫(yī)認(rèn)為，尋常性銀屑病多由血分熱毒熾盛，營血虧耗，瘀血阻滯，化燥生風(fēng)，肌膚失養(yǎng)所致，治療主張瀉火解毒，清熱涼血，并提出瀉肝涼血解毒方。方中水牛角重用為君藥，其性寒、味苦咸，主入心、肝經(jīng)，善瀉心、肝二經(jīng)之火，清熱涼血解毒之力卓。赤芍性微寒，味苦，能清肝熱涼血，且善活血祛瘀；牡丹皮性微寒，味苦辛，可清肝熱涼血，還能疏肝行瘀；生地黃性寒、味甘苦，能涼血滋陰；三藥秉寒涼之性，入肝經(jīng)輔以清肝、滋肝、疏肝之法而有清熱涼血、活血滋陰之效。紫草、大青葉入肝經(jīng)以清熱解毒、涼血消斑；丹參入心、肝經(jīng)，能涼血活血、清心除煩；土茯苓、白花蛇舌草入肝經(jīng)，可清熱解毒利濕；白茅根能涼血止血、清熱利尿。縱觀全方共奏瀉肝火而解毒，清肝熱而涼血之功[3,9]。本研究結(jié)果顯示，研究組的臨床效果優(yōu)于對照組，中醫(yī)證候積分低于對照組，提示與常規(guī)中成藥治療比較，瀉肝涼血解毒方治療尋常性銀屑病血熱證患者，可促進(jìn)癥狀改善，效果顯著。

既往有研究證實[10-13]，銀屑病是Th17 細(xì)胞介導(dǎo)，由IL-23 作為驅(qū)動因素的免疫性皮膚病，IL-23/Th-17 軸是導(dǎo)致銀屑病發(fā)病的主要信號通路。在尋常性銀屑病發(fā)病的初始階段，耐受性喪失（如自身抗原活化）或未知的環(huán)境刺激會導(dǎo)致皮膚樹突細(xì)胞的活化，隨后刺激IL-23 大量增加，在此基礎(chǔ)上，Th17 細(xì)胞數(shù)量增加，并產(chǎn)生大量IL-17、IL-22，這些細(xì)胞因子大量分泌并參與這以下病理過程：①形成炎癥反應(yīng)，參與中性粒細(xì)胞的成熟增殖；②促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖[14-16]；③刺激機(jī)體細(xì)胞合成IL 類細(xì)胞因子，加快患者微血管形成、表皮增生；④通過促成表皮增生和終末分化改變，導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞過度增生，形成尋常性銀屑病血熱證的特征性肥厚皮損[17-19]。而IL-23 雖不是Th17 細(xì)胞分化過程中的必需因子，但其可通過IL-23R 信號通路活化細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子STAT3，進(jìn)而參與著Th17 表型穩(wěn)定、存活及增殖等過程，從而形成了IL-23/Th17 軸免疫應(yīng)答途徑[20-22]。本研究結(jié)果顯示，瀉肝涼血解毒方可有效降低血清IL-17、IL-23、IL-22 水平，提示瀉肝涼血解毒方可能通過調(diào)節(jié)血清IL-17、IL-23、IL-22 水平來減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)作用，從而緩解角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖、減慢患者微血管形成、表皮增生速度、防止角質(zhì)細(xì)胞過度增生，有效緩解尋常性銀屑病血熱證患者的臨床癥狀?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[23-25]，牡丹皮有效成分槲皮素具有抗增殖、抗炎、抗氧化的作用；白花蛇舌草具有抗菌消炎、抗氧化、抵抗化學(xué)誘變等作用；土茯苓可抑菌抗炎，還具有免疫調(diào)節(jié)功能。

綜上所述，尋常性銀屑病血熱證患者采用瀉肝涼血解毒方治療，可促進(jìn)癥狀改善，效果顯著，同時還可降低血清IL-17、IL-23、IL-22 水平。本研究的局限性在于納入患者來源單一，且樣本量偏少，遠(yuǎn)期療效和安全性也有待研究。