邢躍櫳 曲 賽 倪德生 陳國梁 張 凱 楊 佳

1.浙江省金華市人民醫(yī)院肝膽胰胃腸外二科，浙江金華 321000；2.浙江省金華市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江金華 321000；3.甘肅省人民醫(yī)院普外科，甘肅蘭州 730000

膽囊癌是發(fā)生于膽囊的惡性腫瘤，在全世界范圍內(nèi)消化道系統(tǒng)腫瘤種中居第三位，常見于發(fā)展中國家及一些經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)，癌癥惡性程度高，患者預(yù)后極差，5 年總生存率低于5%[1-2]。目前膽囊癌的確切發(fā)病機(jī)制仍不明確，且因患者患病早期并無特異性臨床癥狀，早期診斷較為困難，易被忽視或者誤診，大部分患者就診時(shí)已屬于局部晚期[3]。目前手術(shù)仍是膽囊癌的首選治療方案，也是膽囊癌患者可能獲得治愈的唯一途徑[4]。但手術(shù)切除屬于創(chuàng)傷性操作，患者術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)較高，加之該癌癥患者年齡偏高、術(shù)后發(fā)并發(fā)癥較多，在圍手術(shù)期進(jìn)行輸血有時(shí)難以避免[5]。而圍手術(shù)期輸血對(duì)惡性腫瘤患者術(shù)后生存及無瘤生存的影響仍存在爭(zhēng)議。有研究指出[6-7]，圍手術(shù)期輸血對(duì)胰腺癌、胃癌等惡性腫瘤患者術(shù)后無瘤生存、總生存期均存在不良影響，但也有報(bào)道[8]顯示圍手術(shù)期輸血對(duì)惡性腫瘤術(shù)后生存及無瘤生存并無明顯影響，而關(guān)于圍手術(shù)期輸血對(duì)膽囊癌患者術(shù)后生存及無瘤生存情況的影響如何則尚無針對(duì)性報(bào)道?；诖?，本研究分析膽囊癌切除術(shù)圍手術(shù)期輸血對(duì)患者生存及無瘤生存的影響，為膽囊癌手術(shù)治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015 年6 月至2019 年6 月于浙江省金華市人民醫(yī)院和甘肅省人民醫(yī)院接受膽囊癌切除術(shù)治療的72 例患者臨床資料，根據(jù)圍手術(shù)期是否輸血分為輸血組33 例、非輸血組39 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：順利完成膽囊癌切除術(shù)，且經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為膽囊癌；原發(fā)性膽囊癌；臨床資料完整，隨訪至術(shù)后＞24 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前接受其他抗腫瘤治療；術(shù)前存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；同期合并其他惡性腫瘤；既往有肝膽手術(shù)病史；術(shù)前6 個(gè)月內(nèi)有輸血史；心肺肝腎功能不全；死因與膽囊癌進(jìn)展或腫瘤復(fù)發(fā)無關(guān)；隨訪失聯(lián)。本研究輸血組包括在圍手術(shù)期輸懸浮紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿或兩者均有輸注，未輸血組患者未接受任何血制品的輸注。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（IBR-2017008-R）。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集患者臨床資料、術(shù)中資料和術(shù)后病理資料，統(tǒng)計(jì)患者的基本情況[性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、臨床表現(xiàn)、合并癥、圍手術(shù)期輸血情況等]、病理特點(diǎn)（腫瘤部位、臨床TNM 分期、組織學(xué)分級(jí)、組織侵犯）等。TNM 分期、組織學(xué)分級(jí)、組織侵犯參照美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)與國際抗癌聯(lián)盟聯(lián)合制定的標(biāo)準(zhǔn)[9]。

1.2.2 隨訪 患者術(shù)后通過電話、住院病歷、門診等形式隨訪腫瘤復(fù)發(fā)情況及術(shù)后生存情況，術(shù)后第1 年每個(gè)月隨訪1 次，后每3 個(gè)月隨訪1 次，隨訪截至2021 年10 月。統(tǒng)計(jì)患者無瘤生存率、總生存率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。患者一般資料的傾向性匹配評(píng)分法按1∶1 最近鄰匹配法匹配。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier 法，生存率比較采用log-rank 檢驗(yàn)，預(yù)后多因素分析采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

由于基線資料，年齡、TNM 分期在兩組中分布不均勻，經(jīng)傾向性匹配評(píng)分法按1∶1 比例排除相關(guān)混雜因素，最終獲得30 對(duì)基線資料均衡可比的患者。經(jīng)傾向性匹配后，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 生存分析

隨訪截至2021 年10 月，輸血組中位生存期為12 個(gè)月，未輸血組中位生存期為24 個(gè)月；輸血組術(shù)后1、2 年總生存率分別為50.00%和36.67%，未輸血組術(shù)后1、2 年總生存率分別為73.33%和60.00%。兩組總生存期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.338，P ＜0.05）。見圖1。輸血組術(shù)后1、2 年無瘤生存率分別為40.00%和26.67%，未輸血組術(shù)后1、2 年無瘤生存率分別為63.33%和46.67%。兩組無瘤生存期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.179，P ＜0.05）。見圖2。

圖1 兩組術(shù)后2 年Kaplan-Meier 生存曲線

圖2 兩組術(shù)后2 年Kaplan-Meier 無瘤生存曲線

2.3 影響膽囊癌切除術(shù)后患者總生存、無瘤生存的Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

將性別（男=1、女=2），年齡（＞60 歲=1、≤60 歲=2），BMI（＞21.39 kg/m2=1、≤21.39 kg/m2=2），圍手術(shù)期是否輸血（輸血=1、未輸血=2），臨床癥狀（各項(xiàng)癥狀中是=1、否=2），合并癥（各項(xiàng)疾病中是=1、否=2），腫瘤部位（膽囊體底部=1、頸部和膽囊管=2），TNM 分期（Ⅲ期=1、Ⅳ期=2），組織學(xué)分級(jí)（G1～G2=1、G3～G4=2），分化程度（低分化=1、中分化=2、高分化=3），肝侵犯（是=1、否=2），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（有=1、無=2）情況納入Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。結(jié)果顯示，在校正TNM 分期、肝侵犯因素后，圍手術(shù)期輸血使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.021 倍，使患者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加1.762 倍。見表2。繪制Schoenfeld 殘差與實(shí)踐t 的關(guān)系圖判定比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)，提示滿足風(fēng)險(xiǎn)比例假設(shè)。見圖3～4。

表2 影響膽囊癌切除術(shù)后患者總生存、無瘤生存的Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

圖3 總生存期Cox 回歸模型的Schoenfeld 殘差趨勢(shì)檢驗(yàn)

圖4 無瘤生存期Cox 回歸模型的Schoenfeld 殘差趨勢(shì)檢驗(yàn)

3 討論

膽囊癌起病隱匿，具有高度惡性，且易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝臟轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后差[10]。近年來，膽囊癌發(fā)病率有逐年升高趨勢(shì)，備受外科界關(guān)注[11]。手術(shù)仍是膽囊癌患者獲得長期生存的首要治療手段，但通過手術(shù)治療后患者仍存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[12]。針對(duì)行膽囊癌根治術(shù)的患者，術(shù)后如何延長其生存期及提高其生活質(zhì)量仍是臨床研究的重點(diǎn)內(nèi)容之一。而李利紅等[13]報(bào)道顯示，圍手術(shù)期輸血可能通過影響機(jī)體免疫功能、增加惡性腫瘤患者術(shù)后感染及其他并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等方面，增加患者腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)、影響患者術(shù)后生存率。但目前圍手術(shù)期輸血在不同惡性腫瘤中的影響情況報(bào)道不一，部分學(xué)者[14-15]研究結(jié)果與李利紅等[13]一致，認(rèn)為輸血會(huì)影響機(jī)體免疫、凝血等機(jī)制，進(jìn)而影響患者預(yù)后；也有研究認(rèn)為圍手術(shù)期輸血對(duì)惡性腫瘤患者預(yù)后來說是一個(gè)混雜因素[16]，且關(guān)于行膽囊癌根治術(shù)的患者影響如何也少有報(bào)道，值得臨床探究。

因腫瘤手術(shù)創(chuàng)傷性大，患者失血量大，大量失血后可造成患者術(shù)后體液紊亂、營養(yǎng)不良、免疫功能下降等不良影響，而輸血?jiǎng)t可增強(qiáng)患者攜氧能力、改善患者血液微循環(huán)，進(jìn)而能夠改善患者術(shù)后的貧血癥狀和生活質(zhì)量，故圍手術(shù)期輸血在惡性腫瘤手術(shù)中較為常見[17-18]。但現(xiàn)有研究顯示[19]，圍手術(shù)期輸血雖可改善患者術(shù)后貧血，但并不能提高疾病預(yù)后，甚至影響患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率和生存率。本研究回顧性分析膽囊癌切除術(shù)患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)輸血組與未輸血組年齡、臨床分期的資料存在明顯差異，提示膽囊癌根治術(shù)后輸血的多為高齡、臨床分期晚的患者。通過傾向性匹配評(píng)分法排除混雜因素后，分析輸血組和未輸血患者總體生存情況和無瘤生存情況發(fā)現(xiàn)，輸血組術(shù)后1、2 年總生存率、無瘤生存率低于未輸血組，提示膽囊癌根治術(shù)患者圍手術(shù)期輸血可增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低患者術(shù)后生存率。圍手術(shù)期輸血對(duì)患者術(shù)后生存及無瘤生存的影響可能與輸血對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響和發(fā)生輸血相關(guān)并發(fā)癥的等因素有關(guān)，尤其是圍手術(shù)期輸血可能會(huì)抑制機(jī)體免疫功能[20-21]。機(jī)體發(fā)揮正常的免疫功能需要淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞相互作用，而有研究[22-23]指出，圍手術(shù)期輸血時(shí)，在輸注的紅細(xì)胞中不能完全清除白細(xì)胞，殘留的白細(xì)胞和凋亡的細(xì)胞可能影響相關(guān)因子的生成，從而抑制激活Treg 細(xì)胞、抑制自然殺傷細(xì)胞，使機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，從而增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但具體機(jī)制仍有待深入探究。本研究Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示，校正TNM 分期、肝侵犯后，圍手術(shù)期輸血使患者死亡和腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)分別增加2.021、1.762 倍，但溫志堅(jiān)等[24]在分析BMI 與膽囊癌患者預(yù)后的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，有無輸血并非影響膽囊癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與其研究納入部分姑息治療的患者有關(guān)。TNM 分期大、肝侵犯均意味著患者病情更為嚴(yán)重[25-26]，針對(duì)此類患者應(yīng)在術(shù)中仔細(xì)清掃淋巴組織，明確肝切除范圍，術(shù)中合理使用止血工具進(jìn)行充分止血，避免不必要的輸血，術(shù)后則可考慮通過補(bǔ)充鐵劑、葉酸等方式糾正患者術(shù)后貧血，且輸血時(shí)盡可能避免異體輸血。

綜上所述，膽囊癌切除術(shù)后圍手術(shù)期輸血是影響患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和生存情況的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待患者圍手術(shù)期輸血，盡可能避免不必要的輸血。但本研究樣本量較少、隨訪時(shí)間較短，且未能細(xì)分不同輸血量對(duì)患者生存和無瘤生存的情況影響是否存在差異，仍有待在后續(xù)研究中加以改進(jìn)。