姜潤(rùn)芝 葛超 姜蘭芳 曹倩倩 宋婷婷 王壽世

[摘要] 目的 探討復(fù)合芬太尼時(shí)瑞馬唑侖抑制病人胃鏡置入反應(yīng)的半數(shù)有效劑量（ED0）。

方法 選擇擇期擬行無(wú)痛胃鏡檢查病人為研究對(duì)象，性別不限，年齡18～60歲，體質(zhì)量指數(shù)18～30 kg/m，ASA分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)。所有病人均給予芬太尼1 μg/kg復(fù)合瑞馬唑侖靜脈麻醉，根據(jù)改良Dixon序貫法確定瑞馬唑侖的劑量。瑞馬唑侖初始劑量0.20 mg/kg，根據(jù)胃鏡置入反應(yīng)確定下一例病人瑞馬唑侖劑量，出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)時(shí)下一例病人采用高一級(jí)劑量，出現(xiàn)陰性反應(yīng)時(shí)采用低一級(jí)劑量，劑量梯度為0.02 mg/kg，直至出現(xiàn)7次陽(yáng)性反應(yīng)轉(zhuǎn)陰性反應(yīng)轉(zhuǎn)折點(diǎn)則停止試驗(yàn)。置入胃鏡時(shí)病人出現(xiàn)皺眉、吞咽、體動(dòng)或嗆咳反應(yīng)判定為陽(yáng)性。采用Probit概率法計(jì)算瑞馬唑侖抑制胃鏡置入反應(yīng)的ED0及其95%可信區(qū)間（CI）。

結(jié)果 共30例病人完成試驗(yàn)。復(fù)合芬太尼1 μg/kg時(shí)，瑞馬唑侖抑制病人胃鏡置入反應(yīng)的ED0及其95%CI為0.157（0.140～0.171）mg/kg。

結(jié)論 復(fù)合芬太尼1 μg/kg時(shí)，瑞馬唑侖抑制病人胃鏡置入反應(yīng)的ED0為0.157 mg/kg。

[關(guān)鍵詞] 芬太尼；苯二氮類(lèi)；胃鏡檢查；劑量效應(yīng)關(guān)系，藥物

[中圖分類(lèi)號(hào)] R614;R971.4

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2022）05-0730-03doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.171

[開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.r.20221031.1727.001.html;2022-11-01 15：57：01

MEDIAN EFFECTIVE DOSE OF REMIMAZOLAM IN INHIBITING REACTIONS TO GASTROSCOPE INSERTION WHEN USED IN COMBINATION WITH FENTANYL

JIANG Runzhi， GE Chao， JIANG Lanfang， CAO Qianqian， SONG Tingting， WANG Shoushi

（Department of Anesthesia and Perioperative Medicine， The Affiliated Qingdao Central Hospital of Qingdao University， Qingdao 266042， China）

[ABSTRACT] Objective To determine the median effective dose （ED0） of remimazolam in inhibiting reactions to gastroscope insertion when used in combination with fentanyl.

Methods Both male and female patients who planned to undergo elective painless gastroscopy were enrolled as subjects， with an age of 18-60 years， a body mass index of 18-30 kg/m， and an ASA grade of Ⅰ or Ⅱ. All patients were given fentanyl 1 μg/kg combined with remimazolam for intravenous anesthesia， and the dose of remimazolam was determined by the modified Dixon’s up-and-down method. The initial dose of remimazolam was 0.20 mg/kg， and the dose of remimazolam for the next patient was determined according to the reactions to gastroscope insertion. A higher dose level was adopted in case of positive reactions， and a lower dose level was adopted in case of negative reactions， with a dose gradient of 0.02 mg/kg. The trial was stopped at the turning point when positive reactions became negative reactions for the 7th time. Positive reactions were defined as the occurrence of frowning， swallowing， body movement， or bucking during gastroscope insertion. The Probit method was used to calculate the ED0 and 95% confidence interval （CI） of remimazolam in inhibiting reactions to gastroscope insertion.

Results A total of 30 patients completed the trial. When used in combination with fentanyl 1 μg/kg， remimazolam had an ED0 of 0.157 （95%CI=0.140-0.171） mg/kg in inhibiting reactions to gastroscope insertion.

Conclusion Remimazolam has an ED0 of 0.157 mg/kg in inhibiting reactions to gastroscope insertion when used in combination with fentanyl 1 μg/kg.

[KEY WORDS] fentanyl; benzodiazepines; gastroscopy; dose-response relationship， drug

胃鏡檢查被認(rèn)為是診斷上消化道疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，但胃鏡檢查會(huì)給病人帶來(lái)不適感，甚至引起吞咽、嗆咳等強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)。無(wú)痛胃鏡檢查可抑制病人胃鏡置入時(shí)的咽喉反射及交感神經(jīng)興奮，從而降低胃鏡檢查的風(fēng)險(xiǎn)。瑞馬唑侖是一種新型超短效苯二氮類(lèi)鎮(zhèn)靜藥物，較傳統(tǒng)靜脈麻醉藥物具有起效快、代謝快、無(wú)注射痛、對(duì)呼吸循環(huán)抑制作用較小等優(yōu)勢(shì)，可安全用于病人消化道內(nèi)鏡檢查靜脈麻醉。消化道內(nèi)鏡檢查時(shí)單次靜脈注射瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜效果確切，但瑞馬唑侖無(wú)鎮(zhèn)痛作用，病人易出現(xiàn)體動(dòng)反應(yīng)。芬太尼為阿片類(lèi)短效強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥，在常規(guī)靜脈麻醉基礎(chǔ)上給予芬太尼，能夠起到較好的鎮(zhèn)痛作用，減少術(shù)中鎮(zhèn)靜藥物用量。本研究探討復(fù)合芬太尼時(shí)瑞馬唑侖抑制病人胃鏡置入反應(yīng)的半數(shù)有效劑量（ED0），為臨床用藥提供參考?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取擬行無(wú)痛胃鏡檢查病人，性別不限，年齡為18～60歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI） 18～30 kg/m，ASA分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)。病人無(wú)鎮(zhèn)靜藥物濫用史，無(wú)苯二氮類(lèi)藥物過(guò)敏史，無(wú)嚴(yán)重心肺疾病病史，無(wú)哮喘病史，無(wú)精神疾病病史，無(wú)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征病史。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與病人簽署知情同意書(shū)。

1.2 麻醉方法

病人術(shù)前禁食8 h，禁飲2 h，入手術(shù)室后開(kāi)放外周靜脈，面罩吸入純氧（氧流量為4 L/min），連續(xù)監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、無(wú)創(chuàng)血壓（NIBP）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）、呼吸次數(shù)（RR）和血氧飽和度（SpO），輸注乳酸鈉林格液（500 mL，山東齊都藥業(yè)有限公司）。病人取左側(cè)臥位。所有病人均靜脈注射芬太尼（國(guó)藥準(zhǔn)字H42022076，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）1 μg/kg，1 min后靜脈注射瑞馬唑侖（國(guó)藥準(zhǔn)字H20200006，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司），待睫毛反射消失后行胃鏡檢查。所有胃鏡檢查均由同一高年資醫(yī)師進(jìn)行。依據(jù)改良Dixon序貫法確定瑞馬唑侖的劑量：根據(jù)前一例病人胃鏡置入反應(yīng)確定下一例病人瑞馬唑侖劑量。置入胃鏡時(shí)病人出現(xiàn)皺眉、吞咽、體動(dòng)或嗆咳判定為胃鏡置入反應(yīng)陽(yáng)性，若無(wú)則為胃鏡置入反應(yīng)陰性。第1例病人瑞馬唑侖劑量為0.20 mg/kg，劑量梯度為0.02 mg/kg。若發(fā)生胃鏡置入反應(yīng)陽(yáng)性，則下一例病人劑量增加0.02 mg/kg；若胃鏡置入反應(yīng)陰性，胃鏡置入成功，則下一例病人劑量減少0.02 mg/kg。重復(fù)此過(guò)程，直至連續(xù)出現(xiàn)7次陽(yáng)性反應(yīng)轉(zhuǎn)陰性反應(yīng)轉(zhuǎn)折點(diǎn)停止試驗(yàn)。按照劑量梯度，瑞馬唑侖的劑量依次為0.20、0.18、0.16、0.14、0.12 mg/kg。若胃鏡置入反應(yīng)明顯，則靜脈注射瑞馬唑侖每次2.50 mg進(jìn)行補(bǔ)救處理，每15 min內(nèi)追加不超過(guò)5次。

若病人血壓低于10.64/5.32 kPa，則靜脈注射麻黃堿6 mg；若HR<50 min，則靜注阿托品0.4 mg；若SpO <90%和（或）RR<10 min，則給予輔助通氣。

1.3 觀察指標(biāo)

①病人年齡、性別、BMI；②靜脈注射瑞馬唑侖前（T）、靜脈注射瑞馬唑侖睫毛反射消失后（T）病人的MAP、HR和SpO；③胃鏡置入時(shí)病人有無(wú)出現(xiàn)皺眉、吞咽、體動(dòng)或嗆咳等胃鏡置入反應(yīng)；④檢查期間及檢查術(shù)后低氧血癥、呼吸抑制、心動(dòng)過(guò)緩、呃逆、惡心、嘔吐、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。用Probit概率法計(jì)算ED0及其95%CI，用GraphPad Prism 5軟件制作序貫試驗(yàn)圖及擬合量-效關(guān)系曲線(xiàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 T、T時(shí)間點(diǎn)MAP、HR和SpO比較

研究共納入30例病人，男16例，女14例，平均年齡（53.0±8.7）歲，平均BMI （24.1±3.0）kg/m。與T時(shí)比較，T時(shí)MAP、HR、SpO差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 復(fù)合芬太尼時(shí)瑞馬唑侖抑制病人胃鏡置入反應(yīng)的ED0及其95%CI

復(fù)合芬太尼1 μg/kg時(shí)瑞馬唑侖抑制病人胃鏡置入反應(yīng)的ED0及其95%CI為0.157（0.140～0.171）mg/kg。復(fù)合芬太尼時(shí)瑞馬唑侖抑制病人胃鏡置入反應(yīng)的序貫試驗(yàn)圖和量-效關(guān)系擬合曲線(xiàn)見(jiàn)圖1、2。

2.3 不良反應(yīng)

全部病人均未出現(xiàn)低氧血癥、呼吸抑制、心動(dòng)過(guò)緩、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，1例病人出現(xiàn)呃逆，2例病人術(shù)后出現(xiàn)頭暈。

3 討 論

藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱與藥物劑量大小或濃度高低呈一定的關(guān)系，即量-效關(guān)系，可以用量-效曲線(xiàn)表示。ED0是研究藥物量-效關(guān)系的常用指標(biāo)，ED0位于量-效曲線(xiàn)的中點(diǎn)，反映藥物的效價(jià)強(qiáng)度。改良Di-xon序貫法是一種簡(jiǎn)便、快速確定ED0的經(jīng)典方法，其優(yōu)勢(shì)為納入病例少，可節(jié)約樣本量，一般僅需要出現(xiàn)6～8個(gè)陽(yáng)性反應(yīng)轉(zhuǎn)陰性反應(yīng)轉(zhuǎn)折點(diǎn)即可計(jì)算出ED0。本研究選擇出現(xiàn)7個(gè)陽(yáng)性反應(yīng)轉(zhuǎn)陰性反應(yīng)轉(zhuǎn)折點(diǎn)停止試驗(yàn)，共納入16例男性病人、14例女性病人。

瑞馬唑侖是一種超短效苯二氮類(lèi)藥物，具有起效迅速、半衰期短、持續(xù)輸注無(wú)蓄積、不依賴(lài)于器官代謝、對(duì)呼吸循環(huán)影響小、能被氟馬西尼拮抗等特點(diǎn)，可安全用于消化道內(nèi)鏡檢查鎮(zhèn)靜麻醉。序貫法設(shè)計(jì)要求初始劑量應(yīng)選取為鎮(zhèn)靜效果最佳劑量，本研究根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果設(shè)定瑞馬唑侖首劑量為0.20 mg/kg。

消化道內(nèi)鏡檢查時(shí)單次靜脈注射瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜效果確切，但瑞馬唑侖無(wú)鎮(zhèn)痛作用，病人易出現(xiàn)體動(dòng)反應(yīng)。芬太尼為阿片類(lèi)短效強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥，在常規(guī)靜脈麻醉基礎(chǔ)上給予芬太尼，能夠起到較好的鎮(zhèn)痛作用，減少術(shù)中鎮(zhèn)靜藥物用量。本研究結(jié)果顯示，復(fù)合使用芬太尼，靜注瑞馬唑侖后對(duì)病人呼吸功能及血流動(dòng)力學(xué)影響輕微，表現(xiàn)為對(duì)SpO無(wú)影響，雖然出現(xiàn)HR升高、MAP降低，但均在20%以?xún)?nèi)波動(dòng)，T、T時(shí)間點(diǎn)差異無(wú)顯著性。全部病人均未出現(xiàn)低氧血癥、呼吸抑制、心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)，僅有1例病人出現(xiàn)呃逆，2例病人術(shù)后出現(xiàn)頭暈，不良反應(yīng)發(fā)生率低。提示復(fù)合芬太尼1 μg/kg時(shí)瑞馬唑侖對(duì)胃鏡置入病人呼吸功能、循環(huán)功能影響較小，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

綜上所述，復(fù)合芬太尼1 μg/kg時(shí)瑞馬唑侖抑制病人胃鏡置入反應(yīng)的ED0及其95%CI為0.157（0.140～0.171）mg/kg，該劑量對(duì)病人呼吸功能、循環(huán)功能影響較小，不良反應(yīng)發(fā)生率低，鎮(zhèn)靜效果確切，可安全用于無(wú)痛胃鏡檢查病人。本文研究結(jié)果可為臨床用藥提供參考。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）