亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        肝細(xì)胞癌腫瘤免疫微環(huán)境中T淋巴細(xì)胞的功能與調(diào)控機(jī)制

        2022-11-16 08:01:20韓孟奎楊小華
        臨床肝膽病雜志 2022年11期
        關(guān)鍵詞:肝癌功能研究

        韓孟奎,李 晉,楊小華

        1 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 普通外科,江蘇 蘇州 215031;2 蘇州市第五人民醫(yī)院 檢驗(yàn)中心,江蘇 蘇州 215131

        肝細(xì)胞癌(HCC)是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一,占原發(fā)性肝癌的75%~85%[1]。在肝癌早期階段,肝切除或肝移植是標(biāo)準(zhǔn)治療手段,術(shù)后5年生存率可達(dá)70%;而對(duì)于多數(shù)失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期患者,盡管采取局部消融、放療和分子靶向治療等非手術(shù)療法,肝癌的5年總體生存率僅為18%[2]。近年來,隨著對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境(tumor immune microenvironment,TIME)研究的不斷深入,腫瘤免疫治療相關(guān)研究和臨床實(shí)驗(yàn)取得較大進(jìn)展,HCC晚期患者的非手術(shù)治療有了更多選擇。TIME主要由免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子和物理成分等組成,其中T淋巴細(xì)胞作為主要的免疫細(xì)胞,在TIME調(diào)控中發(fā)揮腫瘤清除、細(xì)胞因子分泌等多重效應(yīng)[3]。本文對(duì)參與肝癌TIME中T淋巴細(xì)胞功能調(diào)控的關(guān)鍵免疫細(xì)胞和信號(hào)通路的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述,為進(jìn)一步研究TIME免疫調(diào)控反應(yīng)對(duì)HCC發(fā)生發(fā)展的作用以及未來肝癌免疫治療策略提供理論依據(jù)。

        1 TIME中主要T淋巴細(xì)胞亞型及作用機(jī)制

        T淋巴細(xì)胞作為TIME中的關(guān)鍵免疫細(xì)胞,其中CD8+T、CD4+T、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)等亞群在肝癌發(fā)生發(fā)展、免疫治療等領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。CD8+T淋巴細(xì)胞是腫瘤研究領(lǐng)域最受關(guān)注的T淋巴細(xì)胞亞群。研究[4]表明,HCC腫瘤組織中CD8+T淋巴細(xì)胞可分化為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞,繼而產(chǎn)生細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性酶(穿孔素、顆粒酶B)從而清除癌細(xì)胞并可發(fā)展為記憶T淋巴細(xì)胞。也有研究[5-6]指出腫瘤組織中高浸潤(rùn)C(jī)D8+T淋巴細(xì)胞提示HCC患者高復(fù)發(fā)率和預(yù)后不良,其機(jī)制可能是在長(zhǎng)期抑制性TIME的背景下,腫瘤特異性CD8+T淋巴細(xì)胞容易進(jìn)入“T淋巴細(xì)胞耗竭”階段,表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞活化基因3(lymphocyte activation gene-3,LAG-3)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)、T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白3(T cell immunoglobulin-3,TIM-3)等細(xì)胞表面抑制性受體表達(dá)增加,細(xì)胞因子如IL-2、TNFα、IFNγ的產(chǎn)生和腫瘤殺傷能力受損。綜上可知,浸潤(rùn)的CD8+T淋巴細(xì)胞能夠通過增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫功能,緩解或控制腫瘤的進(jìn)程,與HCC良好的預(yù)后相關(guān)。

        除CD8+T淋巴細(xì)胞外,CD4+T淋巴細(xì)胞也被證明在控制腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。研究[7]表明,在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的小鼠模型中,誘導(dǎo)CD4+T淋巴細(xì)胞凋亡可以促進(jìn)HCC的發(fā)生。首先,CD4+T淋巴細(xì)胞能通過分泌細(xì)胞因子和激活CD8+T淋巴細(xì)胞從而發(fā)揮免疫功能。同時(shí),幼稚CD4+T淋巴細(xì)胞可在特定細(xì)胞因子誘導(dǎo)下表達(dá)T-bet、GATA-3和Bcl6等轉(zhuǎn)錄因子,進(jìn)而分化為Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Tfh等多種亞群[8]。此外,在抗腫瘤反應(yīng)中也可檢測(cè)到具有細(xì)胞毒性的CD4+T淋巴細(xì)胞,提示這些細(xì)胞可能在體內(nèi)表現(xiàn)出與CD8+T淋巴細(xì)胞互補(bǔ)的功能,共同發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[9]。綜上所述,腫瘤組織中CD4+T浸潤(rùn)減少或功能受損能夠引起CD8+T淋巴細(xì)胞功能受損并與HCC預(yù)后不佳相關(guān)。

        作為一類調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)的T淋巴細(xì)胞亞群,Treg在HCC腫瘤免疫過程中發(fā)揮重要作用。Huang等[10]的Meta分析證明在HCC患者中,高Treg浸潤(rùn)組的1、3、5年生存率比低Treg浸潤(rùn)組要差。首先,Treg作為免疫抑制和抗炎細(xì)胞,可以抑制各種細(xì)胞因子(如IL-6、IL-17)對(duì)T淋巴細(xì)胞的作用[11]。其次,Treg還能通過高表達(dá)相關(guān)免疫抑制分子(LAG-3、TIM-3等)抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)胞抗腫瘤功能[12]。當(dāng)前研究表明,高Treg浸潤(rùn)與HCC預(yù)后不良相關(guān),Treg對(duì)肝癌預(yù)后調(diào)節(jié)的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

        2 TIME中影響T淋巴細(xì)胞功能的關(guān)鍵免疫細(xì)胞及作用機(jī)制

        樹突狀細(xì)胞(DC)作為抗原遞呈細(xì)胞,因能夠在攝取、加工和處理腫瘤抗原后特異性激活T淋巴細(xì)胞,普遍認(rèn)為與HCC患者預(yù)后良好相關(guān)。然而,有研究表明CD14+CTLA-4+DC可以產(chǎn)生IL-10和吲哚胺2,3雙加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO),從而抑制CD4+T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)[13],并誘導(dǎo)Treg在腫瘤區(qū)域的增殖分化進(jìn)而促進(jìn)HCC進(jìn)展[14]。同時(shí),Treg可誘導(dǎo)DC表達(dá)IDO,進(jìn)而抑制T淋巴細(xì)胞反應(yīng)并促進(jìn)免疫耐受[15]。此外,有研究[16]證實(shí)CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞表面的抑制受體如程序性死亡受體-1(programmed cell death protein-1,PD-1)、TIM-3、CTLA-4在腫瘤組織中的表達(dá)高于非腫瘤組織和外周血,這些抑制受體能與DC抑制配體結(jié)合,誘導(dǎo)CD4+T淋巴細(xì)胞功能異常或抑制CD8+T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng)(圖1)。因此,由于對(duì)效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的抑制功能增加,DC也被證明與HCC患者的不良結(jié)局相關(guān)。

        巨噬細(xì)胞是肝組織中重要免疫細(xì)胞,在肝癌TIME中發(fā)揮作用的主要為M1(IFNγ、脂多糖誘導(dǎo))和M2(IL-4、IL-13誘導(dǎo))兩種亞型。一方面,Yu等[17]研究表明,TIME中 M1巨噬細(xì)胞能夠通過釋放一氧化氮(nitric oxide,NO),增加抗腫瘤因子IL-12、TNFα、IFNγ的產(chǎn)生;同時(shí),極化的M1巨噬細(xì)胞下調(diào)免疫抑制因子IL-10和TGFβ的表達(dá),促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞和CD4+Th1細(xì)胞的招募和激活,促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)[17]。另一方面,由趨化因子CCL2/CCR2R軸誘導(dǎo)的M2巨噬細(xì)胞可通過分泌各種抑制因子和趨化因子如IL-6、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1(macrophage inflammatory protein 1,MIP-1)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2(macrophage inflammatory protein 2,MIP-2)抑制CD8+T淋巴細(xì)胞增殖進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[18]。也有研究[19]表明,M2巨噬細(xì)胞可以通過上調(diào)miR-21-5p表達(dá),激活YAP/β-catenin通路促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞表面抑制性受體(PD-1、TIM-3)表達(dá)和減少抗腫瘤因子(IFNγ、IL-2、TNFα)產(chǎn)生抑制抗腫瘤反應(yīng)。同時(shí),M2巨噬細(xì)胞也可分泌IL-10或在缺氧情況下通過ERK/NF-κB通路促進(jìn)Treg在腫瘤部位積累[20]。Peranzoni等[21]研究表明巨噬細(xì)胞還可以形成相對(duì)靜態(tài)的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)以減少CD8+T淋巴細(xì)胞在腫瘤組織浸潤(rùn)(圖1)。當(dāng)前研究表明,肝癌TIME中浸潤(rùn)的主要是促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的M2巨噬細(xì)胞,該種巨噬細(xì)胞能夠通過影響T淋巴細(xì)胞功能來促進(jìn)免疫耐受和癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移來維持HCC的發(fā)生和發(fā)展。

        髓樣抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)被稱為腫瘤調(diào)節(jié)的關(guān)鍵免疫細(xì)胞,在HCC腫瘤免疫過程中能夠表現(xiàn)出抑制T淋巴細(xì)胞功能和促進(jìn)腫瘤發(fā)生的能力。首先,癌細(xì)胞能夠產(chǎn)生大量活性氧導(dǎo)致補(bǔ)體C3分泌,誘導(dǎo)MDSC通過P38/MAPK途徑產(chǎn)生IL-10抑制CD8+T淋巴細(xì)胞的增殖和激活[22]。其次,MDSC可以通過PD-1/PD-L1通路、精氨酸酶-Ⅰ(Arginase-1)的表達(dá)來抑制CD8+T淋巴細(xì)胞的功能或誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡[22-23]。除上述致瘤活性外,MDSC還能通過IL-10、TGFβ、TNFγ誘導(dǎo)腫瘤組織中Treg的分化從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展[24](圖1)。上述研究表明,MDSC在HCC中起到促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用,充分研究MDSC-T淋巴細(xì)胞免疫抑制軸或許能為HCC靶向治療提供創(chuàng)新途徑。

        B淋巴細(xì)胞作為TIME細(xì)胞成分之一,在HCC進(jìn)展中的作用仍有待進(jìn)一步探究。有研究[25]指出腫瘤邊緣區(qū)域CD20+B淋巴細(xì)胞的增加與HCC的良好預(yù)后相關(guān)。根據(jù)Shi等[26]的研究,浸潤(rùn)B淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生IFNγ和IL-12p40來刺激CD8+T淋巴細(xì)胞發(fā)揮腫瘤直接殺傷作用,同時(shí)促進(jìn)Th1免疫反應(yīng)而產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤活性。Garnelo等[27]研究發(fā)現(xiàn)在B淋巴細(xì)胞耗盡時(shí),CD8+T淋巴細(xì)胞上的PD-1表達(dá)上調(diào),這表明CD8+T淋巴細(xì)胞的激活受到CD20+B淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)。也有研究[28-29]表明,調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞(regulatory B cell,Breg)可通過分泌TGFβ和IL-10限制Th1和Th2的發(fā)育并促進(jìn)Treg分化來負(fù)向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),并導(dǎo)致CD4+T淋巴細(xì)胞耗竭和CD8+T淋巴細(xì)胞免疫功能受損(圖1)。多數(shù)研究顯示,B淋巴細(xì)胞對(duì)于不同亞群T淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用主要取決于HCC TIME的變化階段,因而還需進(jìn)一步深入研究相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制。

        圖1 HCC免疫微環(huán)境中T淋巴細(xì)胞及其相關(guān)免疫細(xì)胞的調(diào)控作用及分子機(jī)制

        3 TIME中影響T淋巴細(xì)胞功能的關(guān)鍵信號(hào)通路及調(diào)控機(jī)制

        Wnt/β-catenin通常位于細(xì)胞連接處和細(xì)胞質(zhì)中,該通路突變?cè)贖CC中頻繁發(fā)生。首先,趨化因子CCL5在β-catenin信號(hào)驅(qū)動(dòng)中表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致HCC TIME中DC和特異性CD8+T淋巴細(xì)胞水平顯著提高,而CCL5下調(diào)能夠引起該信號(hào)通路的免疫抑制[30]。Wnt/β-Catenin信號(hào)通路激活會(huì)擾亂CD8+T淋巴細(xì)胞的作用,誘導(dǎo)TIME中耗竭CD4+或CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加,有助于建立腫瘤免疫抑制[31]。同時(shí),β-catenin信號(hào)通路還可以通過上調(diào)T淋巴細(xì)胞表面抑制性受體PD-1的表達(dá)進(jìn)而抑制CD8+T淋巴細(xì)胞毒性和浸潤(rùn)水平[19]。Zhu等[32]研究表明,抑制Wnt/β-catenin途徑激活能夠促進(jìn)HCC腫瘤組織招募更多的CD8+T淋巴細(xì)胞,顯著改善PD-1阻斷治療效果??傊琖nt/β-catenin信號(hào)通路能夠在HCC進(jìn)展中頻繁激活,并通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)T淋巴細(xì)胞功能來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

        TGFβ通路是一個(gè)由細(xì)胞膜到細(xì)胞核的經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)過程,在HCC中,TGFβ通路能通過T淋巴細(xì)胞來調(diào)節(jié)腫瘤的進(jìn)展。首先,TGFβ能夠通過調(diào)節(jié)TBET、STAT4兩種轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá),抑制幼稚T淋巴細(xì)胞向Th1分化或通過激活SMAD依賴途徑來介導(dǎo)Treg的分化形成促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[33]。其次,TGFβ能夠通過由Smad蛋白家族中Smad3、Smad4與輔助因子TOB1共同介導(dǎo)的路徑抑制CD4+T淋巴細(xì)胞增殖;或使T淋巴細(xì)胞線粒體中Smad蛋白磷酸化,通過調(diào)節(jié)能量代謝抑制T淋巴細(xì)胞增殖和免疫功能[34-35]。此外,TGFβ還能夠通過Smad3選擇性地增強(qiáng)PD-1基因轉(zhuǎn)錄,上調(diào)PD-1在CD8+T淋巴細(xì)胞上的表達(dá),誘導(dǎo)CD8+T淋巴細(xì)胞耗竭促進(jìn)HCC進(jìn)展[36]。另一方面,TGFβ能夠通過腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer associated fibroblasts,CAF)抑制Treg在腫瘤微環(huán)境浸潤(rùn)[37]。TGFβ還能夠上調(diào)αE和β7亞單位在HCC腫瘤組織中的表達(dá),促進(jìn)記憶CD8+T淋巴細(xì)胞在腫瘤組織中駐留,增強(qiáng)腫瘤免疫功能。研究表明,TGFβ信號(hào)通路廣泛參與T淋巴細(xì)胞的功能調(diào)節(jié),并在HCC中主要發(fā)揮促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用。

        另外,其他相關(guān)信號(hào)通路,包括JAK/STAT、VEGF等在HCC TIME中也發(fā)揮著重要作用。研究[38]表明,約60%的肝癌組織樣本中可以檢測(cè)到磷酸化的STAT3,且多與預(yù)后不良有關(guān)。一方面,HCC腫瘤細(xì)胞和CAF分泌的IL-6可以與DC上的IL-6R結(jié)合,啟動(dòng)STAT3通路的下游磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng),以抑制T淋巴細(xì)胞增殖并增加Treg的產(chǎn)生[39]。另一方面,IL-12可以通過STAT4信號(hào)通路增加抗凋亡基因的表達(dá)并能夠減少促凋亡基因在T淋巴細(xì)胞中的表達(dá)[40]。HCC腫瘤組織缺氧可以誘導(dǎo)VEGF產(chǎn)生,該通路不僅可以通過誘導(dǎo)免疫抑制受體(PD-1、TIM-3)的表達(dá)來介導(dǎo)CD8+T淋巴細(xì)胞耗竭,還可通過誘導(dǎo)Fas配體的表達(dá)降低CD8+T淋巴細(xì)胞毒性并引起細(xì)胞耗竭[41]。

        TIME中與T淋巴細(xì)胞相關(guān)的信號(hào)通路在HCC發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵調(diào)控作用,所涉及機(jī)制仍然有待進(jìn)一步研究。

        4 基于T淋巴細(xì)胞的免疫療法在HCC中的應(yīng)用

        免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)作為新型的腫瘤治療模式,能夠顯著改善腫瘤患者的臨床預(yù)后。目前正在廣泛研究的HCC相關(guān)免疫檢查點(diǎn)有PD-1、CTLA-4、LAG3和TIM-3等。一項(xiàng)納入262例患者的研究[42]評(píng)估了尼伏倫布(PD-1單抗)在晚期HCC患者中的效果,結(jié)果顯示尼伏倫布具有良好的安全性和有效性[客觀緩解率(objective response rate,ORR)=20%]。Agdashian等[43]研究發(fā)現(xiàn),CTLA-4阻斷劑tremelimumab可以引起腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞的激活以及促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)。盡管當(dāng)前單一ICI療法在HCC治療中取得一定的成果,但其有效率(10%~20%)仍不能令人滿意[44]。因此,有研究[45]將CTLA-4抑制劑與PD-1抑制劑相結(jié)合用于治療HCC患者,數(shù)據(jù)表明ICI聯(lián)合治療有可能在免疫治療中實(shí)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng),增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。

        過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法(adoptive cell transfer-based therapies,ACT)由于能夠提供持續(xù)抗腫瘤能力,在HCC免疫療法的研究中引起高度關(guān)注。目前基于ACT的HCC治療主要包括細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞療法(cytokine-induced killer,CIK)和嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞療法[46]。在一項(xiàng)評(píng)估由IL-2和CD3抗體孵育的CIK細(xì)胞作為HCC輔助治療有效性的試驗(yàn)[47]中,CIK細(xì)胞治療能夠延長(zhǎng)患者無復(fù)發(fā)生存時(shí)間,免疫治療組相比對(duì)照組為44.0 vs 30.0個(gè)月。Szoor等[48]發(fā)現(xiàn),在小鼠肝癌異種移植模型中,GPC3-CAR-T淋巴細(xì)胞能夠有效地抑制高度表達(dá)GPC3+的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。以下為已注冊(cè)的采用CAR-T療法對(duì)HCC患者進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的項(xiàng)目編號(hào):NCT02723942、NCT02395250、NCT03084380、NCT02541370、NCT03899415(ClinicalTrials.gov)。

        腫瘤疫苗是利用腫瘤自身相關(guān)抗原,如AFP、GPC3、人端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶等刺激免疫系統(tǒng),促進(jìn)幼稚T淋巴細(xì)胞增殖和抗原特異性T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生,進(jìn)而有效誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)HCC產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)。Li等[49]使用腺相關(guān)病毒載體將AFP轉(zhuǎn)移到DC細(xì)胞中刺激產(chǎn)生DC衍生外泌體,這些外泌體不僅能夠促進(jìn)幼稚T淋巴細(xì)胞增殖和抗原特異性T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生,還可以有效誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)HCC的特異性免疫反應(yīng)。一項(xiàng)以評(píng)價(jià)GPC3衍生的多肽疫苗療效的二期試驗(yàn)[50]顯示,對(duì)比只接受手術(shù)的患者,同時(shí)接受疫苗接種和手術(shù)的HCC患者術(shù)后1年復(fù)發(fā)率下降15%,5年和8年生存率分別提高了10%和30%。

        值得注意的是,盡管基于T淋巴細(xì)胞的腫瘤免疫療法提高了HCC治療的反應(yīng)率,但仍有多數(shù)患者未能從這種有前景的治療中受益。因此,迫切需要發(fā)現(xiàn)新的HCC免疫治療靶點(diǎn),以提高腫瘤免疫治療效果。

        5 總結(jié)與展望

        綜上所述,在多種信號(hào)通路及B淋巴細(xì)胞、DC等細(xì)胞調(diào)節(jié)下,T淋巴細(xì)胞作為TIME中主要成分,對(duì)于HCC免疫耐受的形成有重要作用。隨著對(duì)TIME在HCC發(fā)生機(jī)制及治療作用中的研究不斷深入,理解與腫瘤免疫相關(guān)的T淋巴細(xì)胞亞群及其分子機(jī)制將有利于開發(fā)出新的治療策略,提高HCC患者免疫治療的有效性和安全性。但目前關(guān)于HCC TIME的研究尚未完全明晰:首先,多數(shù)已報(bào)道的數(shù)據(jù)主要聚焦于HCC外周血中T淋巴細(xì)胞亞型及相關(guān)功能,而TIME中T淋巴細(xì)胞功能由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞因子等多種因素共同影響,因此尚缺乏對(duì)肝癌組織原位免疫細(xì)胞相互作用的機(jī)制研究。其次,肝臟是一個(gè)相對(duì)免疫豁免的器官,T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是腫瘤監(jiān)測(cè)和清除的核心,如何增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞對(duì)肝癌細(xì)胞的特異性免疫反應(yīng)仍然有待進(jìn)一步研究。最后,由于現(xiàn)有免疫療法對(duì)于癌細(xì)胞殺傷的局限性和單一性,以致HCC仍存在復(fù)發(fā)和進(jìn)化的可能,目前基于T淋巴細(xì)胞的免疫療法所獲得的臨床療效仍十分有限。因此,更加深入地了解肝癌TIME,增進(jìn)對(duì)不同亞群T淋巴細(xì)胞功能的認(rèn)識(shí),將對(duì)于闡明HCC免疫調(diào)控機(jī)制和研發(fā)更有效的治療手段具有重要意義。

        利益沖突說明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

        作者貢獻(xiàn)聲明:韓孟奎負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料收集分析,論文撰寫;李晉負(fù)責(zé)論文修改,對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容做出批評(píng)性審閱;楊小華負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。

        猜你喜歡
        肝癌功能研究
        也談詩的“功能”
        中華詩詞(2022年6期)2022-12-31 06:41:24
        FMS與YBT相關(guān)性的實(shí)證研究
        遼代千人邑研究述論
        視錯(cuò)覺在平面設(shè)計(jì)中的應(yīng)用與研究
        科技傳播(2019年22期)2020-01-14 03:06:54
        LCMT1在肝癌中的表達(dá)和預(yù)后的意義
        EMA伺服控制系統(tǒng)研究
        關(guān)于非首都功能疏解的幾點(diǎn)思考
        microRNA在肝癌發(fā)生發(fā)展及診治中的作用
        Rab27A和Rab27B在4種不同人肝癌細(xì)胞株中的表達(dá)
        microRNA在肝癌診斷、治療和預(yù)后中的作用研究進(jìn)展
        永久免费观看国产裸体美女| 久久精品免费视频亚洲| 凌辱人妻中文字幕一区 | 久久久久国产一区二区| 最新精品亚洲成a人在线观看| 精品国产成人一区二区不卡在线| 国产情侣亚洲自拍第一页| 国产精品毛片一区二区三区 | 高清偷自拍亚洲精品三区| 天天做天天爱天天综合网| 人妻少妇中文字幕久久69堂| 久久国产亚洲精品一区二区三区| 午夜免费福利小电影| 久久精品夜夜夜夜夜久久| 国产av91在线播放| 青青草在线免费播放视频| 久久视频在线| 久久99国产精品尤物| 少妇人妻字幕一区二区| 最新露脸自拍视频在线观看| 亚洲欧洲∨国产一区二区三区| 2021国产精品一区二区在线| 日本视频一区二区三区| 丰满少妇弄高潮了www| 香蕉久久人人97超碰caoproen| 久久久久亚洲AV无码专区一区| 日韩人妻久久中文字幕| 国语对白做受xxxxx在| 国产成人久久综合热| 久久久人妻一区精品久久久| 老女老肥熟女一区二区| 亚洲啪啪综合av一区| 免费无遮挡毛片中文字幕| 风流熟女一区二区三区| 米奇7777狠狠狠狠视频影院| 五月中文字幕| 在线亚洲精品免费视频| 国产办公室秘书无码精品99| .精品久久久麻豆国产精品| 亚洲视频在线观看青青草| 一区二区三区人妻少妇|