劉婉姝，申力軍，翟慶慧，辛紹杰，游紹莉

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部 肝病科，北京 100039

慢加急性肝衰竭(ACLF)預(yù)后差，病死率高[1]。急性靜脈曲張出血(AVB)是ACLF患者的常見并發(fā)癥[2-3]。由于ACLF患者表現(xiàn)出多種臨床特征，這些臨床特征對(duì)患者的預(yù)后有著巨大的影響，但至今缺乏證據(jù)支持。目前少有靜脈曲張出血對(duì)ACLF預(yù)后影響的研究，ACLF和AVB之間的關(guān)系、ACLF患者AVB的患病率及其對(duì)ACLF預(yù)后的影響尚不清楚[4-5]?，F(xiàn)利用本中心國(guó)家“十二五”“十三五”科技重大專項(xiàng)課題“肝衰竭(重型肝炎)” 隨訪隊(duì)列，觀察了HBV相關(guān)ACLF AVB發(fā)生率、危險(xiǎn)因素及其對(duì)預(yù)后的影響，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與診斷標(biāo)準(zhǔn) 本中心2009年1月—2015年12月收治肝衰竭患者及國(guó)家“十二五”及“十三五”科技重大專項(xiàng)課題“肝衰竭(重型肝炎)” 隨訪隊(duì)列，隨訪時(shí)間6個(gè)月以上。慢加急性肝衰竭的定義和診斷符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[6]的標(biāo)準(zhǔn)，參考WCOG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行ABC分型[6-7]。排除合并肝細(xì)胞癌、臨床資料各項(xiàng)檢驗(yàn)資料有缺失及肝移植患者。共納入在慢性肝病、代償期及失代償期肝硬化基礎(chǔ)上，出現(xiàn)急性肝功能失代償臨床表現(xiàn)的患者1409例。AVB診斷依據(jù)出血史和內(nèi)鏡檢查結(jié)果確定，并除外其他原因消化道出血[8-9]。

1.2 治療方法 所有患者常規(guī)靜脈應(yīng)用甘草酸制劑等護(hù)肝藥物，HBV相關(guān)ACLF應(yīng)用恩替卡韋或拉米夫定等抗病毒藥物，根據(jù)病情進(jìn)行血漿置換等人工肝治療。依據(jù)病情及并發(fā)癥的發(fā)生情況積極抗感染等治療。AVB患者及時(shí)恢復(fù)和維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，常規(guī)抗菌藥物預(yù)防感染并早期診斷內(nèi)鏡檢查，根據(jù)出血情況內(nèi)鏡下注射組織膠或局部噴灑止血?jiǎng)┑?；立即開始靜脈應(yīng)用生長(zhǎng)抑素或特利加壓素等止血藥物治療3～5 d；符合輸血指征者給予輸血等治療。

1.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)及預(yù)后評(píng)分 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)由本中心檢驗(yàn)科及原302醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心完成。使用希斯美康XN-2000全自動(dòng)五分類血細(xì)胞分析儀測(cè)量血小板計(jì)數(shù)等，采用貝克曼5800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定總膽紅素、總蛋白、白蛋白、肌酐、尿素等。MELD、MELD-Na評(píng)分參照文獻(xiàn)[10-11]。

2 結(jié)果

2.1 ACLF臨床特征 1409例ACLF患者男1192例，女217例；平均(47.5±9.1)歲。病因分類：病毒性肝炎(HBV、HCV及HBV/HCV重疊感染)1163例，酒精性肝病134例，其他(藥物、自身免疫性肝病等)112例。根據(jù)是否出現(xiàn)AVB分為AVB組和非AVB組，基線特征見表1。

表1 1409例ACLF基線特征

2.2 ACLF患者AVB和預(yù)后 1409例患者發(fā)生AVB 167例，占11.85%。其中失血性休克41例。ACLF AVB患者30 d存活率43.42%,非AVB患者30 d存活率67.79%(χ2=33.558，P<0.001)。ACLF AVB患者180 d存活率18.91%,非AVB患者180 d存活率53.97%(χ2=76.881，P<0.001)。AVB與非AVB 30 d生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=40.950，P<0.001；180 d生存率差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=89.320，P<0.001)(圖1a、b)。

注：a，30 d累積生存率生存曲線；b，180 d累積生存率生存曲線。

2.3 AVB發(fā)生的危險(xiǎn)因素 單因素分析中，AVB與非AVB基線特征存在顯著差異。AVB與性別、年齡無(wú)明顯相關(guān)。肝硬化代償期及肝硬化失代償基礎(chǔ)上發(fā)生的B、C型ACLF患者，AVB比例明顯高于A型ACLF患者(14.71%、21.77% vs 4.17%，χ2=47.069，P<0.001)。晚期ACLF患者發(fā)生率20.30%，顯著高于早期及中期ACLF患者(20.30% vs 7.61%、8.82%，χ2=47.902，P<0.001)。在單因素分析基礎(chǔ)上，采用二元Logistic回歸分析AVB發(fā)生的危險(xiǎn)因素。白蛋白、PTA、膽堿酯酶、血小板計(jì)數(shù)、尿素、肌酐和胸腔積液、自發(fā)性腹膜炎(SBP)、急性腎損傷(AKI)、肝性腦病、ABC分型、ACLF分期等納入多變量分析。在向后排除后，最終胸腔積液、AKI、ABC分型、ACLF分期以及尿素進(jìn)入多變量模型。胸腔積液、AKI、ABC分型、ACLF分期及尿素與ACLF患者AVB的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)(P值均<0.05)(表2)。

表2 Logistic回歸方程中的變量

3 討論

ACLF和AVB之間相互影響的關(guān)系還不清楚。ACLF具有不同的血流動(dòng)力學(xué)特征，患者的肝靜脈壓基線梯度較高，發(fā)生AVB的概率也較高，與穩(wěn)定型肝硬化相比，影響也更大[5]。然而這些臨床特征對(duì)患者生存和預(yù)后的影響還有待確定。AVB是ACLF患者常見的伴隨表現(xiàn), 30%的患者出現(xiàn)AVB[2]。ACLF患者AVB的發(fā)生率高于無(wú)ACLF的肝硬化患者[12]，然而，Kar等[13]發(fā)現(xiàn)肝硬化和ACLF患者AVB的比例幾乎相等。本研究采用我國(guó)ACLF的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，1409例患者發(fā)生AVB 167例，占11.85%。但肝硬化代償期及肝硬化失代償基礎(chǔ)上發(fā)生的B、C型ACLF患者，AVB比例明顯高于A型ACLF患者(14.71%、21.77% vs 4.17%，χ2=47.069，P<0.001)。本研究中的A型ACLF患者均為非肝硬化慢性肝病患者，在歐美ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)中并不包括此類患者[14]，因此AVB發(fā)生率的差異可能與東西方ACLF的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)等差異有關(guān)。

盡管對(duì)于ACLF患者AVB的影響還缺乏共識(shí)，而且很少有研究表明AVB影響ACLF的病死率。但越來(lái)越多的證據(jù)支持AVB在ACLF預(yù)后中的重要作用，AVB可能會(huì)導(dǎo)致肝衰竭患者的病情惡化，ACLF的自然進(jìn)程可能會(huì)因?yàn)锳VB而改變。本文統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示AVB患者30 d、180 d存活率較非AVB患者存活率降低，表明AVB是影響ACLF近期生存的重要因素，這些患者出現(xiàn)AVB，可以預(yù)測(cè)其病情會(huì)進(jìn)一步惡化。AVB后可發(fā)生低氧性肝炎，而低氧肝炎伴AVB患者的6周病死率為83.3%，非低氧肝炎僅為24.6%。因此，ACLF患者可能在AVB發(fā)作后發(fā)生低氧性肝炎，嚴(yán)重影響ACLF患者的自然病程[15]。

ACLF患者肝靜脈壓梯度(HVPG)增加，HVPG高的ACLF患者和肝纖維化程度較高的患者容易發(fā)生靜脈曲張，增加了AVB的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。Garg等[12]研究表明，基線高HVPG是ACLF患者病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。本文結(jié)果顯示，肝硬化代償期及肝硬化失代償基礎(chǔ)上發(fā)生的B、C型ACLF患者AVB比例明顯高于A型ACLF患者；晚期ACLF患者發(fā)生率顯著高于早期及中期ACLF患者。此外，統(tǒng)計(jì)分析顯示患者胸腔積液、AKI、ABC分型、ACLF分期及尿素與ACLF患者AVB的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。同時(shí)值得注意的是，ACLF還存在再出血風(fēng)險(xiǎn)[18]，因此對(duì)此類患者適時(shí)應(yīng)用β受體阻滯劑干預(yù)，可能有助于降低ACLF患者近期病死率[1]。但急性出血期間應(yīng)避免使用β受體阻滯劑和血管擴(kuò)張劑。ACLF靜脈曲張出血是由門靜脈高壓升高引起的，不同于消化性潰瘍出血，因此需要不同的處理方法[14]。ACLF患者AVB如果沒有通過(guò)內(nèi)鏡檢查得到控制，則有很高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，早期介入和內(nèi)鏡治療可能會(huì)降低與AVB相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)[19]。但ACLF患者的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，可能由于低血壓等而影響內(nèi)鏡檢查，同時(shí)由于ACLF凝血功能障礙，AVB難以通過(guò)內(nèi)鏡方法控制，搶救性TIPS可提高生存率[20]。

本文回顧性研究了ACLF患者AVB發(fā)生率、危險(xiǎn)因素及其對(duì)預(yù)后的影響，結(jié)果有一定局限性，需要進(jìn)一步前瞻性研究。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)過(guò)原解放軍第302醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)：2013005D、2019085D。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉婉姝、申力軍負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；翟慶慧參與收集及分析數(shù)據(jù)；辛紹杰、游紹莉負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。