張 群，時 克，王憲波

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心，北京 100015

食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)是肝硬化門靜脈高壓常見且嚴(yán)重危及生命的并發(fā)癥之一[1]。近年來，隨著電子胃鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，EVB急性期的控制措施日益完善，但急性出血控制后患者再次出血的風(fēng)險仍然很高，1～2年內(nèi)再出血率約為60%，病死率高達(dá)33%[2]。因此，構(gòu)建一種評分模型對EVB患者的再出血風(fēng)險進(jìn)行準(zhǔn)確評估，對開展二級預(yù)防時機(jī)和策略選擇具有重要的指導(dǎo)意義。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network，ANN)是指由大量的處理單元互相連接而形成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，是基于模仿大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能而建立的一種信息處理系統(tǒng)[3]。ANN已廣泛應(yīng)用于醫(yī)療決策中，其優(yōu)勢在于可以完成線性、邏輯或非線性復(fù)雜關(guān)系的統(tǒng)計分析[4]。本研究目的是使用ANN構(gòu)建EVB患者再出血早期預(yù)警模型，用于預(yù)測EVB患者1年內(nèi)再出血風(fēng)險，以準(zhǔn)確識別再出血高危人群，對于改善EVB患者預(yù)后具有重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2008年8月—2017年10月于本院住院的肝硬化EVB患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合EVB的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，即內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)下列之一的陽性表現(xiàn)，(1)曲張靜脈活動性出血；(2)曲張靜脈表面有“白色乳頭”狀隆起；(3)曲張靜脈上覆蓋血凝塊；(4)伴有曲張靜脈但是沒有另外的潛在出血來源。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往EVB病史患者；(2)住院前或第1次住院期間發(fā)現(xiàn)肝癌或其他部位惡性腫瘤；(3)妊娠或哺乳期婦女；(4)合并有其他可以導(dǎo)致出血的疾病(如：潰瘍性疾病、胃黏膜性病變、血小板減少性紫癜或其他血液系統(tǒng)疾病)；(5)肝脾切除患者；(6)隨訪未滿1年和基線信息不全者。

1.2 數(shù)據(jù)采集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者入院時的基本信息，主要包括年齡、性別、基礎(chǔ)病因、細(xì)菌感染情況；記錄患者基線時常規(guī)檢查結(jié)果，包括血常規(guī)、生化、血凝等；此外，記錄患者隨訪過程中采取的預(yù)防措施。肝功能的評價主要依據(jù)Child-Pugh評分[6]和MELD評分[7]。

1.3 隨訪和結(jié)局 以患者入院后經(jīng)胃鏡檢查明確為EVB的時間作為基線日期。研究終點(diǎn)是患者在1年內(nèi)出現(xiàn)有臨床意義的食管胃靜脈曲張破裂再出血事件。根據(jù)以下指標(biāo)定義再出血：出血控制后再次發(fā)生具有臨床意義的活動性出血事件(嘔血或黑便)；在未輸血的情況下血紅蛋白下降30 g/mL[2]。所有患者的隨訪期限是從基線日期到隨訪滿1年的日期，或到1年內(nèi)發(fā)生再出血事件的日期。根據(jù)1年內(nèi)是否發(fā)生再出血事件將患者分為再出血組和未再出血組。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 本研究共納入441例肝硬化EVB患者，年齡(52.46±10.51)歲，男女比例為309∶132。1年內(nèi)再出血的發(fā)生率為56.5%(249例)。在所有再出血的患者中，不同病因患者所占的比例不同：慢性乙型肝炎(CHB)患者51.0%(127例)，酒精性肝病(ALD)患者32.5%(81例)，慢性丙型肝炎(CHC)患者11.6%(29例)，自身免疫性肝炎(AIH)患者4.8%(12例)(表1)。

表1 肝硬化EVB患者基線特征

2.2 EVB患者再出血的影響因素 根據(jù)EVB患者隨訪1年內(nèi)是否發(fā)生再出血事件，將觀察終點(diǎn)作為二分類變量(再出血和未再出血)。Cox單因素回歸分析顯示，CHB、ALD、ALT、TBil、Na、Cr、WBC、NLR、PT、INR、胃鏡治療次數(shù)及手術(shù)治療是EVB患者1年內(nèi)再出血的影響因素(P值均<0.05)。Cox多因素回歸分析調(diào)整上述影響因素以后，結(jié)果顯示：INR(AHR=1.566，95%CI：1.023～2.398，P=0.039)、NLR(AHR=1.033，95%CI：1.009～1.058，P=0.006)是1年內(nèi)再出血的獨(dú)立危險因素；而CHB(AHR=0.769，95%CI：0.597～0.991，P=0.042)、Na(AHR=0.967，95%CI：0.936～0.999，P=0.044)、內(nèi)鏡治療(AHR=0.829，95%CI：0.743～0.926，P=0.001)及手術(shù)治療(AHR=0.246，95%CI：0.120～0.504，P<0.001)是保護(hù)因素(表2)。

表2 肝硬化EVB患者再出血的Cox單因素和多因素分析

2.3 ANN預(yù)測模型的建立 自變量選擇上述Cox多因素回歸分析篩選出來的6個獨(dú)立影響因素，各影響因素對于ANN模型構(gòu)建的重要性排序見圖1。圖2顯示神經(jīng)元通過加權(quán)鏈接相互連接，形成一個包含6個輸入神經(jīng)元和2個輸出神經(jīng)元的網(wǎng)絡(luò)。為了提高多層感知器的性能，經(jīng)過多次調(diào)試和測試，添加了兩個隱藏層。此外，還為該模型設(shè)計了網(wǎng)頁版計算器(https://wangxianbo.math.ink/PoRiEV-zq/index.html)，以更加方便臨床醫(yī)生使用。

圖1 自變量對ANN模型構(gòu)建的重要性排序

圖2 ANN模型

2.4 ANN模型的評價和比較 本研究建立的ANN預(yù)測模型準(zhǔn)確率為71.0%，召回率為81.5%，其預(yù)測再出血風(fēng)險的AUC為0.782(95%CI：0.740～0.825)，其預(yù)測EVB患者1年內(nèi)再出血風(fēng)險的能力明顯優(yōu)于Cox回歸模型的0.672(95%CI：0.622～0.722，P<0.001)(圖3a)；也明顯優(yōu)于Child-Pugh評分的0.557(95%CI：0.504～0.610；P<0.001)和MELD評分的0.562(95%CI：0.509～0.616；P<0.001)(圖3b)。

圖3 ANN模型、回歸模型、Child-Pugh評分和MELD評分的ROC曲線

3 討論

EVB是肝硬化發(fā)展到后期最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)病急、病情重、病死率高、住院費(fèi)用也明顯高于其他疾病[1,8]。盡早識別EVB再出血高危人群，有針對性的采取積極有效的預(yù)防措施，對提高患者的預(yù)防意識，減少出血次數(shù)、降低病死率，改善患者預(yù)后具有十分重要的臨床意義。

目前有關(guān)EVB影響因素的報道較多，但對EVB再出血的影響因素報道鮮見，本研究發(fā)現(xiàn)NLR、INR高水平及血清Na低水平是肝硬化EVB患者1年內(nèi)再出血的獨(dú)立危險因素，而CHB病因?qū)VB患者1年內(nèi)再出血具有保護(hù)作用，并且采取積極有效的二級預(yù)防(內(nèi)鏡治療或手術(shù))可有效降低EVB再出血風(fēng)險。這幾項(xiàng)指標(biāo)與當(dāng)前已知研究存在一定的差異，因本項(xiàng)研究旨在從血清及外部水平(包括基礎(chǔ)狀況及治療方式)建立無創(chuàng)的預(yù)測模型。既往研究[2,9-11]顯示活動性出血患者出血時常常合并食管及胃黏膜炎性水腫，20%左右的肝硬化患者在急性靜脈曲張出血發(fā)生后的48 h內(nèi)會發(fā)生細(xì)菌感染，如果不能及時控制細(xì)菌感染將會增加患者早期再出血及病死風(fēng)險。與既往研究一致，本研究發(fā)現(xiàn)有55.6%的患者在急性出血時合并有不同程度的細(xì)菌感染。NLR被證實(shí)在某些重大疾病中是一個潛在的反應(yīng)全身炎癥的標(biāo)志，其升高主要反映免疫炎性反應(yīng)以及相關(guān)組織免疫損傷加重[12]。國外研究[13]發(fā)現(xiàn)，PT延長程度、PLT低水平以及脾功能亢進(jìn)狀況都與EVB的發(fā)生密切相關(guān)。在本研究中，反映外源性凝血功能的INR也被證實(shí)影響EVB的發(fā)生。肝硬化患者的脾臟增大，脾臟內(nèi)單核巨噬細(xì)胞功能活躍，使得PLT被大量破壞，由于骨髓內(nèi)巨核細(xì)胞成熟障礙以及肝臟內(nèi)PLT生成素產(chǎn)生不足等致使凝血功能降低，成為了影響EVB的重要因素[13]。既往研究[14]顯示肝硬化患者低鈉血癥的嚴(yán)重程度在一定程度上可以反映腎損傷程度及門靜脈高壓的嚴(yán)重程度，因此血清Na水平可有效預(yù)測EVB再出血的風(fēng)險。還有研究[15]提示HBV DNA持續(xù)復(fù)制可成為食管胃靜脈曲張患者早期再出血的危險因素。本研究中共有CHB患者251例，其中HBV DNA陽性者95例，95例HBV DNA陽性者在后期治療中僅有6例未接受抗病毒治療，其中就有4例在1年內(nèi)發(fā)生再出血。雖然由于抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用，這種情況比較少，但從比例來看，抑制病毒復(fù)制會降低患者1年內(nèi)再出血風(fēng)險。這也可能是合并CHB可降低1年內(nèi)再出血風(fēng)險的主要原因，其本質(zhì)不是合并CHB，而是合并CHB患者大多進(jìn)行了積極有效的抗病毒治療，相對于CHC、ALD、AIH，合并CHB患者可有效針對病因進(jìn)行治療。指南推薦對EVB恢復(fù)后的患者進(jìn)行積極有效的二級預(yù)防措施，可有效降低EVB的再出血風(fēng)險[2]。

目前尚無專門用來預(yù)測EVB患者1年內(nèi)再出血風(fēng)險的預(yù)測模型。雖然近幾年也有許多無創(chuàng)評分模型的研究用來評估EVB預(yù)后，如Child-Pugh[16]、MELD[17]、MELD-Na[7]、Rockall[18]、Blatchford[19]等，但這些模型在建立之初都不是用來預(yù)測EVB再出血的，因此不可避免的存在一些不足之處，Blatchford、Rockall更多的考慮了患者的基礎(chǔ)狀況，主觀因素較多，并且也沒有考慮到患者的血流動力學(xué)指標(biāo)。本研究利用ANN的方法建立了一個基于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、病因及治療相結(jié)合的可以用來預(yù)測EVB患者1年再出血風(fēng)險的模型，可以有效的識別出再出血高危人群，對再出血預(yù)測的準(zhǔn)確性較高，納入的指標(biāo)方便獲取，且短期內(nèi)相對穩(wěn)定，預(yù)測性能也優(yōu)于Cox回歸模型及經(jīng)典的Child-Pugh和MELD評分。

本研究也存在一些局限性：(1)本研究為單中心回顧性研究，病例選擇可能存在偏倚。且缺少驗(yàn)證隊(duì)列對所得結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證，因此今后還需進(jìn)行大樣本前瞻性的研究進(jìn)行驗(yàn)證。(2)既往有研究表明，HBV DNA復(fù)制水平可對再出血產(chǎn)生影響，但由于該研究隊(duì)列中的CHB患者均接受了抗病毒治療，病毒復(fù)制已得到很好控制，因而無法探索HBV DNA水平對再出血的影響。因此還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本規(guī)模，對一些潛在影響因素進(jìn)行更深入的研究。盡管存在這些局限性，本研究首次利用ANN建立了EVB患者再出血的預(yù)測模型，該模型簡單方便，具有良好的個體化預(yù)測性能，有助于臨床實(shí)踐中評估EVB患者的再出血風(fēng)險，為EVB二級預(yù)防時機(jī)和策略的選擇提供了指導(dǎo)，具有重要的臨床價值。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2018年4月28日經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會審批，批號：京地倫科字[2018]第(017)-01號。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張群、時克參與數(shù)據(jù)收集，分析數(shù)據(jù)；張群負(fù)責(zé)論文撰寫及修改；王憲波負(fù)責(zé)課題設(shè)計，擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。