王曦旋，丁量子，程 洋，韓 浩，楊 建，肖江強，王 軼，張 明，張 峰，諸葛宇征

1 東南大學醫(yī)學院，南京 210000；2 南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 a.消化內(nèi)科，b.超聲診斷科，南京 210000

門靜脈高壓是失代償期肝硬化患者的主要臨床表現(xiàn)之一，其導致的食管胃靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、頑固性腹水等并發(fā)癥是患者死亡的重要原因[1]。大量研究表明肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)可反映門靜脈高壓的嚴重程度。2021年Baveno Ⅶ國際共識[2]推薦，對于病毒性肝炎相關(guān)肝硬化和酒精性肝硬化患者，HVPG值為診斷門靜脈高壓的金標準。Baveno Ⅶ國際共識[2]和美國肝病學會2016版指導意見[3]均明確指出和強調(diào)了HVPG對門靜脈高壓危險分層的作用和預(yù)后預(yù)測價值，HVPG≥20 mmHg提示肝硬化靜脈曲張出血患者的止血治療失敗率和死亡風險升高[4]。然而，HVPG測定是一項有創(chuàng)性操作，且對操作者技術(shù)水平和醫(yī)療設(shè)備有一定要求，并在測定過程中可能引起一過性的心律失常和迷走神經(jīng)反應(yīng)等不良反應(yīng)，這些不足在很大程度上限制了HVPG的臨床應(yīng)用和推廣。

近年來，非侵入性測量肝組織彈性的方法得到了發(fā)展。許多研究[5-7]已證實肝炎患者和肝硬化代償期患者的肝臟硬度(liver stiffnes, LS)與HVPG相關(guān)，但對于肝硬化失代償期患者仍欠缺研究，LS對肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血二級預(yù)防的患者預(yù)測能力尚不明確。此外，以往的大多數(shù)研究使用瞬時彈性成像(transient elastography, TE)來評估LS，少有研究探討聲脈沖輻射力成像技術(shù)(acoustic radiation force impulse, ARFI)檢測的LS值的預(yù)測作用。因此，通過ARFI測量門靜脈高壓患者LS和脾臟硬度(spleen stiffness, SS)，驗證LS、SS與HVPG的相關(guān)性，在臨床上具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2013年4月—2021年6月在南京鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科同時接受HVPG測定及ARFI測量LS、SS的病毒性或酒精性失代償期肝硬化患者。

1.2 納入標準 (1)確診病毒性肝炎相關(guān)肝硬化或酒精性肝硬化失代償期；既往食管胃底靜脈曲張破裂出血病史。(2)年齡18～75歲。(3)在本院行經(jīng)頸靜脈HVPG測定，并于術(shù)前3 d內(nèi)行ARFI測定LS、SS。術(shù)前3 d檢驗血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能，腹部彩超評估肝右葉斜徑、脾肋間直徑、門靜脈血流速度(portal vein flow rate, PVF)、脾靜脈直徑(splenic vein diameter, SVD)，術(shù)前或術(shù)后1周內(nèi)的內(nèi)鏡評估食管胃底靜脈曲張程度。

1.3 排除標準 (1)合并肝癌或肝外腫瘤；(2)嚴重的心、肺、肝、腎功能不全，或嚴重出血性疾病或局部、全身感染、甲狀腺功能低下、雷諾綜合征、周圍血管疾病等；(3)脾臟切除患者；(4)嚴重門靜脈血栓患者；(5)計劃懷孕或已懷孕或哺乳的婦女。

1.4 觀察指標 根據(jù)既往研究[1]，HVPG≥20 mmHg提示早期再出血及高治療失敗率，故在本研究中，根據(jù)術(shù)中測定的HVPG值，將納入患者分為嚴重門靜脈高壓組(SPH組，HVPG≥20 mmHg)和非嚴重門靜脈高壓組(非SPH組，HVPG<20 mmHg)。收集納入患者的臨床資料，包括性別、年齡、既往史、HVPG值、LS、SS、血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能，腹部彩超評估肝右葉斜徑、脾肋間直徑、SVD、PVF、內(nèi)鏡下靜脈曲張程度等指標。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較 共納入符合條件的受試者88例，其中SPH組24例，非SPH組64例。兩組患者的年齡、性別、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、凝血酶原時間、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、血鈉、血肌酐、Child-Pugh肝功能分級等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表1)。

表1 受試者基線資料

2.2 不同無創(chuàng)測定指標與HVPG的相關(guān)性分析 相關(guān)分析結(jié)果顯示HVPG與LS呈中等強度正相關(guān)(r=0.458，P<0.001)；而SS(r=0.117，P=0.300)、PVF(r=0.010，P=0.940)、SVD(r=-0.090，P=0.420)與HVPG不相關(guān)。

2.3 SPH組和非SPH組不同無創(chuàng)測定指標的比較 結(jié)果顯示，兩組間LS比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而SS、PVF、SVD兩組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表2)。

表2 SPH組和非SPH組不同無創(chuàng)測定指標的比較

2.4 SPH發(fā)生風險的Logistic回歸分析 將LS、SS、PVF、SVD根據(jù)中位數(shù)水平轉(zhuǎn)化為二分類變量，采用Logistic回歸分析不同LS、SS、PVF、SVD、肝功能(Child-Pugh分級)水平下SPH的發(fā)生風險。結(jié)果顯示，以低LS組為參考，在調(diào)整各危險因素后，高LS組SPH發(fā)生風險為低LS組的3.941倍(95%CI：1.245～12.476，P=0.020)(表3)。

表3 SPH發(fā)生風險的Logistic回歸分析

2.5 不同無創(chuàng)指標預(yù)測SPH的ROC曲線 繪制不同無創(chuàng)指標預(yù)測SPH的ROC曲線(圖1)。其中LS預(yù)測SPH發(fā)生的AUC為0.751，最佳臨界值為2.295 m/s，敏感度為54.17%，特異度為90.63%。

圖1 不同無創(chuàng)指標預(yù)測SPH發(fā)生風險的ROC曲線

3 討論

由于失代償期肝硬化患者存在顯著的高死亡風險，因此精確評估、風險分層、個體化干預(yù)顯得尤為重要[8]。對于失代償期肝硬化患者，基于HVPG的風險分層進行個體化干預(yù)治療在Baveno Ⅶ共識[2]中被推薦，即HVPG≥20 mmHg可考慮早期經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)，而對于低危患者首選非選擇性β受體阻滯劑聯(lián)合內(nèi)鏡治療進行二級預(yù)防。然而，HVPG檢查屬于有創(chuàng)操作，有一定技術(shù)難度，且患者接納程度相對較低。因此，對無創(chuàng)指標的預(yù)測診斷模型的探索非常必要。近年來國內(nèi)外學者在門靜脈高壓的預(yù)測診斷模型研究方面進行了諸多探索，其中比較有代表性的包括門靜脈影像學模型、血流動力學評分模型等，但多數(shù)仍處于研究階段且缺乏外部驗證，不能廣泛應(yīng)用于臨床[9]。

近幾年來，隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，LS和SS主要測量方式包括TE、實時彈性成像、ARFI。許多研究表明，LS和SS可能是評估肝硬化失代償期風險的潛在的無創(chuàng)指標[2,10]。既往研究[11]表明原發(fā)性硬化性膽管炎患者隨著時間推演肝纖維化的程度增加，LS逐漸增加，且LS與發(fā)生并發(fā)癥的風險呈正相關(guān)。既往一項國外Meta分析[12]發(fā)現(xiàn)：TE測得的LS在診斷臨床顯著門靜脈高壓方面具有出色的診斷性能，AUC為0.93；TE測得的LS診斷食管靜脈曲張的AUC為0.84。Baveno Ⅶ共識[2]提出，應(yīng)用TE檢測LS可能有助于對門靜脈高壓患者的門靜脈壓力進行評估。與此同時，既往有大樣本臨床研究[13-14]得出結(jié)論：結(jié)合LS、血小板計數(shù)和脾臟直徑的評分(即LSPS評分，TE測得LS×脾肋間直徑/外周血血小板計數(shù))在門靜脈高壓的診斷中也具有較高的預(yù)測價值；國內(nèi)研究[15]表明肝脾硬度聯(lián)合血清學檢測對重度食管胃底靜脈曲張具有較好的預(yù)判價值。

目前TE已被廣泛用于LS和SS的評估，但TE在技術(shù)上存在局限性，其在大量腹水、肥胖、肋間隙狹窄的患者中應(yīng)用受限。歐洲超聲醫(yī)學與生物學聯(lián)合會(EFUSUMB)指南[16]提出，TE不能用于肝周腹水患者。而失代償期肝硬化患者多發(fā)生腹水，因此，盡管TE在代償性肝硬化患者中表現(xiàn)良好，但在失代償期肝硬化患者中存在不確定性。

ARFI是一種新興的、以超聲為基礎(chǔ)的無創(chuàng)評估組織彈性的方法。其檢測原理為利用調(diào)制的聚焦超聲波束向指定區(qū)域發(fā)射短程、低頻的聲脈沖波，使受檢組織產(chǎn)生微小形變，通過追蹤感興趣區(qū)域內(nèi)產(chǎn)生的橫向剪切波的傳播速度，從而將組織彈性轉(zhuǎn)化為一個簡單的速度值。組織的硬度越大，相應(yīng)剪切波的速度值也越大[17]。ARFI目前是一種具有良好應(yīng)用前景的無創(chuàng)、快速、簡單、客觀、易重復的檢測肝臟纖維化程度的手段。可在測量組織彈性的同時進行常規(guī)B超檢査，無需更換儀器，較TE更為方便。同時，ARFI受到腹水及肝臟脂質(zhì)沉積等影響較小。既往研究[18]表明，通過ARFI測得的LS在診斷顯著纖維化或肝硬化方面具有與TE相似的準確性，并且不需要單獨的設(shè)備，亦不易受肝周腹水的影響。在失代償期肝硬化患者中與TE相比具有一定的優(yōu)勢，幾乎可以在每一例患者中清晰地顯示解剖結(jié)構(gòu)和進行成功的測量[17]。

既往本課題組小樣本研究[19]表明，在不區(qū)分病因的情況下，提示ARFI測得的LS與HVPG呈中等強度相關(guān)(r=0.449，P<0.05)。Baveno Ⅶ共識[2]中提出HVPG是反映病毒性肝炎相關(guān)失代償期肝硬化或失代償期酒精性肝硬化合并門靜脈高壓患者門靜脈壓力的金標準。因此本研究納入人群為乙型肝炎肝硬化失代償期或酒精性肝硬化失代償期合并門靜脈高壓患者。本研究評估了LS對病毒性肝炎相關(guān)肝硬化失代償期和酒精性肝硬化失代償期合并門靜脈高壓患者的診斷價值，并將其與門靜脈壓力值金標準HVPG進行比較。根據(jù)Pearson相關(guān)分析、Logistic回歸分析及ROC曲線結(jié)果分析后認為，在臨床較為常用的評估門靜脈壓力的無創(chuàng)指標中，LS對評估肝硬化型門靜脈高壓患者的門靜脈壓力具有較好的預(yù)測價值。但本研究也存在一定的不足之處，如本研究為回顧性研究，樣本量較小且為單中心研究，LS臨床診斷價值未來仍需多中心、大樣本量的前瞻性研究進一步證實。

倫理學聲明：本研究方案于2019年12月25日經(jīng)由南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會審批，批號：2019-265-01，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：王曦旋、程洋、丁量子負責數(shù)據(jù)收集；張峰、張明、肖江強、王軼、韓浩、楊建提供相關(guān)技術(shù)支持；王曦旋進行數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學分析并撰寫論文；諸葛宇征、張峰負責文章的構(gòu)思與設(shè)計，指導撰寫文章并最后定稿。