劉 丹，姚甜甜，張宇涵，王貴強(qiáng)，王 艷

北京大學(xué)第一醫(yī)院 感染疾病科，北京 100034

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)通過(guò)打破腫瘤免疫逃逸機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，目前已被批準(zhǔn)用于多種惡性腫瘤的治療。迄今為止，已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于腫瘤治療的ICI共三種[1],包括程序性死亡受體-1(programmed death receptor 1，PD-1)抗體、程序性死亡受體-配體1(programmed death ligand 1，PD-L1)抗體以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)抗體，這些ICI均已證實(shí)對(duì)黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、肝癌等多種腫瘤有效。隨著ICI的廣泛應(yīng)用，免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events，irAE)的報(bào)告率逐漸增加，所累及的器官范圍逐漸擴(kuò)大，包括皮膚、胃腸道、肝臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、造血系統(tǒng)以及泌尿系統(tǒng)等[2]。

肝臟受累是irAE的突出表現(xiàn)之一[3]，可發(fā)生于接受ICI治療的不同時(shí)間點(diǎn)，表現(xiàn)為不同程度轉(zhuǎn)氨酶升高，甚至肝衰竭。可能與應(yīng)用ICI后免疫系統(tǒng)被非特異性激活有關(guān)，具體機(jī)制仍處于研究階段。在我國(guó)，慢性乙型肝炎(CHB)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率高達(dá)6.52%、22.4%[4]，因此伴有慢性肝臟疾病(chronic liver disease，CLD)基礎(chǔ)的腫瘤患者較為常見(jiàn)。然而，基礎(chǔ)CLD是否影響ICI的有效性，以及CLD患者應(yīng)用ICI的安全性問(wèn)題尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和進(jìn)一步深入探究。針對(duì)此熱點(diǎn)問(wèn)題，本綜述簡(jiǎn)要概述其相關(guān)的研究進(jìn)展。

1 病毒性肝炎對(duì)ICI治療不同腫瘤效果的影響

1.1 慢性病毒性肝炎不影響ICI治療肝癌的有效性和安全性 ICI已被批準(zhǔn)用于晚期肝細(xì)胞癌(HCC)的治療[5]。HBV和HCV感染是HCC最主要的病因[6]。合并慢性病毒性肝炎的HCC患者接受ICI免疫治療的效果和安全性備受關(guān)注。作為ICI被批準(zhǔn)治療肝癌的重要依據(jù)CheckMate-040研究[5]表明，納武利尤單抗的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為20%。在該研究的亞洲患者亞組隊(duì)列中[7]，感染HBV/HCV的隊(duì)列ORR、疾病控制率、6個(gè)月生存期、中位生存期、中位緩解持續(xù)時(shí)間等生存評(píng)價(jià)指標(biāo)與不伴HBV/HCV感染的隊(duì)列相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究[8]同樣表明，伴HBV/HCV感染的HCC患者的ICI治療有效率為18.6%，與CheckMate-040研究結(jié)論相似。我國(guó)48例HBV-HCC患者接受ICI治療的ORR為31.3%，疾病控制率為66.7%[9]。因此，無(wú)論是否伴有HBV/HCV感染，ICI的有效性不受影響，HCC患者均可從ICI中獲益。

在接受ICI治療期間，部分病例會(huì)出現(xiàn)輕微、短暫的不良事件(adverse events，AE)，如轉(zhuǎn)氨酶升高或irAE(如皮疹、結(jié)腸炎、肺炎、急性肝炎)等，其中irAE的發(fā)生機(jī)制可能與ICI引起機(jī)體免疫過(guò)度激活相關(guān)。新加坡一項(xiàng)納入114例HCC患者(54%的HBV感染，11%的HCV感染)的真實(shí)世界研究[10]表明，AE發(fā)生率為69.3%，其中肝臟相關(guān)AE占21.9%，3級(jí)以上AE為14.9%。CheckMate-040研究[5]發(fā)現(xiàn)，19%的HCC患者在接受ICI治療后出現(xiàn)3級(jí)以上irAE，4%的患者出現(xiàn)3 級(jí)以上治療相關(guān)嚴(yán)重AE。CheckMate-040研究[7]中病因?yàn)椴《拘愿窝椎腍CC患者占比為51%，而其亞洲亞組隊(duì)列中病因?yàn)椴《拘愿窝椎腍CC患者比例更高(71%)，且大多數(shù)irAE 的嚴(yán)重程度為1/2 級(jí)，很少需要免疫治療，3級(jí)以上irAE的發(fā)生率為16%，與CheckMate-040研究總?cè)巳侯愃?19%)。并且肝臟相關(guān)的所有等級(jí)irAE和3級(jí)以上irAE的發(fā)生率分別為4%、1%，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高。一項(xiàng)納入40例HCV感染的腫瘤患者(30%HCC)的研究[11]表明，3級(jí)以上irAE發(fā)生率為5%(2/40)，其中有2例在應(yīng)用ICI后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。在另一項(xiàng)納入34例HBV/HCV感染的腫瘤患者(47%HCC)的隊(duì)列[12]中，所有等級(jí)的irAE發(fā)生率為44%，其中≥ 3級(jí)irAE發(fā)生率為29%。我國(guó)的一項(xiàng)研究[9]表明，48例HBV-HCC患者中45.8%的患者至少經(jīng)歷過(guò)1次AE，25%發(fā)生3級(jí)以上irAE。因此，合并病毒性肝炎的HCC患者應(yīng)用ICI治療整體安全性好。

1.2 慢性病毒性肝炎不影響ICI治療NSCLC的有效性和安全性 在我國(guó)肺癌的發(fā)病率及病死率居首位，其中NSCLC約占肺癌總數(shù)的85%，近年來(lái)隨著ICI抗腫瘤有效性數(shù)據(jù)的逐步夯實(shí)，豐富了NSCLC的現(xiàn)有臨床治療方案[13-14]。由于肺癌的高發(fā)病率，合并慢性病毒性肝炎的NSCLC人群不容忽視。而很多非肝癌的臨床試驗(yàn)將合并HBV/HCV的人群排除在外，因此尚缺乏合并慢性病毒性肝炎的NSCLC人群大樣本的有效性和安全性臨床數(shù)據(jù)。從小樣本的真實(shí)世界臨床研究[8,11]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并HBV/HCV感染的NSCLC患者接受ICI治療表現(xiàn)出穩(wěn)定的客觀腫瘤應(yīng)答，病毒載量無(wú)明顯變化，未出現(xiàn)病毒再激活，未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡病例。雖然部分病例出現(xiàn)irAE，但irAE發(fā)生率為35%～44%，其中3級(jí)以上irAE發(fā)生率為17%～29%，且均無(wú)需終止免疫治療，在接受皮質(zhì)類固醇治療后均好轉(zhuǎn)[12,15]。在一項(xiàng)納入19例HBV/HCV-NSCLC的研究中，ICI治療的ORR為35%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.5個(gè)月[16]，均高于NSCLC 的CheckMate-017和CheckMate-057研究[13-14]，可能與該研究樣本數(shù)量相對(duì)較少或該隊(duì)列中PD-L1陰性病例的數(shù)量相對(duì)較少相關(guān)。因此未來(lái)需要更大的樣本隊(duì)列來(lái)明確HBV/HCV感染是否對(duì)ICI治療NSCLC的有效性和安全性產(chǎn)生影響。

1.3 慢性病毒性肝炎不影響ICI治療黑色素瘤的有效性和安全性 黑色素瘤是推動(dòng)免疫治療發(fā)展的最重要腫瘤，2011年FDA批準(zhǔn)抗anti-CTLA-4治療晚期黑色素瘤，標(biāo)志著ICI時(shí)代的開(kāi)始[17]。同樣，在臨床研究階段病毒性肝炎患者被排除，因此ICI在合并病毒性肝炎的黑色素瘤患者中的相關(guān)數(shù)據(jù)有限。一項(xiàng)納入5例HBV感染的黑色素瘤患者的研究[18]發(fā)現(xiàn)，合并HBV感染不影響ICI對(duì)于黑色素瘤的療效，經(jīng)過(guò)伊匹木單抗(Ipilimumab)治療后只有2例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，肝損傷的發(fā)生率與使用伊匹木單抗治療的普通人群相似。我國(guó)一項(xiàng)納入23例晚期黑色素瘤患者的研究[19]發(fā)現(xiàn)，11例既往HBV感染的患者(其中3例接受預(yù)防性的恩替卡韋抗病毒治療)在ICI治療期間未觀察到ICI導(dǎo)致的嚴(yán)重肝毒性。

1.4 預(yù)防性抗病毒治療可顯著降低ICI治療HBV再激活風(fēng)險(xiǎn) 肝炎病毒再激活是合并病毒性肝炎的腫瘤患者接受ICI治療最受關(guān)注的安全性問(wèn)題。免疫治療對(duì)病毒復(fù)制和宿主免疫狀態(tài)的影響尚不清楚，使得這類患者的治療更加復(fù)雜。CheckMate-040研究的HBV-HCC患者在接受ICI治療過(guò)程中均接受抗病毒治療，未出現(xiàn)HBV再激活，也未發(fā)現(xiàn)抗-HBs血清轉(zhuǎn)換；HCV-HCC患者應(yīng)用ICI治療后，可出現(xiàn)一過(guò)性HCV RNA下降，但難以維持超過(guò)24周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。采用核苷酸類似物和ICI共同治療的HBV-HCC患者，即使基線時(shí)HBV DNA>100 IU/mL也不會(huì)導(dǎo)致乙型肝炎再激活[20]。而沒(méi)有進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療的HCC患者應(yīng)用ICI治療HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)高(OR=17.50，P=0.004)[21]。在一項(xiàng)納入3465例腫瘤患者(15%的HBsAg陽(yáng)性患者)接受ICI治療的隊(duì)列中，總患者、HBsAg陽(yáng)性患者和HBsAg陰性患者的HBV再激活發(fā)生率分別為0.14%、1.0%和0。其中HBsAg陽(yáng)性的HCC患者的HBV再激活率為0.5%，在預(yù)防性抗病毒和無(wú)抗病毒HBsAg陽(yáng)性患者中，HBV再激活率分別為0.4%(2/464)和6.4%(3/47)。這5例發(fā)生HBV再激活的患者中，有2例不規(guī)律進(jìn)行抗病毒預(yù)防治療(1例抗病毒治療的依從性差，1例自行終止治療)，另外3例未進(jìn)行抗病毒預(yù)防治療[22]。這也同樣表明在ICI治療HCC期間，進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療的HBV感染患者很少出現(xiàn)HBV再激活，而未進(jìn)行有效的抗病毒預(yù)防治療或接受治療但依從性差的群體更易出現(xiàn)HBV再激活事件。一項(xiàng)最新的納入13項(xiàng)研究2561例患者的綜述研究[23]表明，HBV再激活的發(fā)生率分別為10.0%(未予預(yù)防性抗病毒治療組)、1.0%(預(yù)防性抗病毒治療組)和0(HBV既往感染者)。預(yù)防性抗病毒治療可顯著降低合并HBV感染的腫瘤患者接受ICI治療HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)論基線血清HBV DNA如何，均應(yīng)預(yù)防性抗病毒治療。而既往感染過(guò)HBV 的患者(抗HBc陽(yáng)性、HBsAg陰性)，HBV 再激活罕見(jiàn)，可對(duì)患者的臨床情況進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)或按需抗病毒治療。

綜上，慢性病毒性肝炎不會(huì)影響ICI治療的有效性和安全性，因此患有慢性病毒性肝炎的癌癥患者不是接受ICI治療的禁忌證。并建議對(duì)于HBV感染者，無(wú)論HBV DNA水平如何，在接受ICI治療前均應(yīng)積極進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療，降低HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)。

2 NAFLD對(duì)ICI治療不同腫瘤療效的影響

NAFLD發(fā)病率逐漸升高，相關(guān)HCC死亡人數(shù)每年增加1.4%，是目前全球 HCC 患者上升速度最快的病因[24]，也是備受關(guān)注的慢性肝病，擬接受ICI治療的合并NAFLD的腫瘤患者群體龐大，基于此對(duì)合并NAFLD的腫瘤患者ICI治療的有效性和安全性進(jìn)行綜述。

2.1 NAFLD-HCC患者接受ICI治療臨床獲益降低 NAFLD患者機(jī)體微環(huán)境適宜腫瘤生長(zhǎng)，通過(guò)影響巨噬細(xì)胞極化和T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，可進(jìn)一步加重肝臟微環(huán)境炎癥反應(yīng)，并導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展[25]。最近發(fā)表在Nature的一項(xiàng)納入1656例晚期HCC患者的研究[26]表明，ICI不能提高非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)相關(guān)HCC患者的生存率。在校正了與預(yù)后相關(guān)的混雜因素后(如肝損傷的嚴(yán)重程度、肝外轉(zhuǎn)移、大血管的腫瘤侵襲程度等)，NASH仍然是接受ICI治療的HCC患者的生存期縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該研究結(jié)果顯示，NASH-HCC患者未能從ICI治療中獲益。原因可能是NASH患者的CD8+T淋巴細(xì)胞的免疫監(jiān)測(cè)功能受損，導(dǎo)致NASH-HCC患者ICI治療應(yīng)答差，甚至?xí)T導(dǎo)NASH-HCC的發(fā)生[27]。同時(shí)，真實(shí)世界的研究[26]也同樣發(fā)現(xiàn)，病因?yàn)镹AFLD的HCC患者(11例，生存期8.8個(gè)月)接受ICI治療的生存期低于其他病因的HCC患者(107例，生存期17.7個(gè)月)(P=0.034)。因上述兩個(gè)隊(duì)列研究中NAFLD-HCC患者數(shù)量較少，仍需要大樣本的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證。安全性方面，上述研究未公開(kāi)NAFLD-HCC患者ICI治療的AE發(fā)生率。目前暫無(wú)NAFLD-HCC患者接受ICI治療的安全性數(shù)據(jù)?？赡茉蚴荖AFLD并非HCC主要病因，因此這類患者人數(shù)較少。

2.2 NAFLD-NSCLC患者接受ICI治療臨床獲益及安全風(fēng)險(xiǎn)尚有爭(zhēng)議 雖然NAFLD-NSCLC患者接受ICI治療臨床是否獲益尚有爭(zhēng)議，但研究結(jié)果與NAFLD-HCC接受ICI治療者大相徑庭。與非NAFLD患者相比，NAFLD患者傾向有更高的BMI，高BMI的NSCLC患者接受ICI治療可獲得更高的抗腫瘤應(yīng)答[27]。一項(xiàng)納入2110例NSCLC患者(其中1434例接受ICI治療)的研究[27]發(fā)現(xiàn)BMI≥30 kg/m2與ICI組患者的總生存率改善相關(guān)。另外一項(xiàng)納入接受ICI治療的635例NSCLC患者的研究[28]同樣表明，肥胖的NSCLC患者無(wú)進(jìn)展生存期和生存期顯著延長(zhǎng)。Wang等[29]通過(guò)臨床研究驗(yàn)證了BMI≥30 kg/m2肥胖患者體內(nèi)PD-1陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞增加，且T淋巴細(xì)胞增殖顯著降低，但I(xiàn)CI治療T淋巴細(xì)胞活化后可獲得更佳療效。繼而設(shè)計(jì)了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步明確機(jī)制。肥胖黑色素瘤小鼠與對(duì)照組相比，抑制性T淋巴細(xì)胞增加，T淋巴細(xì)胞功能降低、老化、耗竭。而給予ICI治療后，通過(guò)打破免疫逃逸，激活T淋巴細(xì)胞功能，瘦素參與的相關(guān)信號(hào)通路的活化，使肥胖小鼠腫瘤模型獲得更高抗腫瘤療效、并獲得更長(zhǎng)生存期[29]。

但是也有一項(xiàng)納入223例接受ICI治療的晚期NSCLC患者的研究[30]有不同的結(jié)論。該研究發(fā)現(xiàn)NAFLD組患者BMI更高，但在ORR、腫瘤控制率、無(wú)進(jìn)展生存期等生存指標(biāo)方面，NAFLD組與對(duì)照組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即NAFLD-NSCLC患者接受ICI治療無(wú)明顯臨床獲益。然而在肝轉(zhuǎn)移的亞組隊(duì)列分析中，提示NAFLD與伴有肝轉(zhuǎn)移的NSCLC患者預(yù)后改善相關(guān)，生存指標(biāo)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，NAFLD-NSCLC患者接受ICI治療獲益與BMI、是否存在肝轉(zhuǎn)移相關(guān)，合并肝轉(zhuǎn)移的NSCLC患者接受ICI治療可能獲益。

安全性相關(guān)研究結(jié)果目前也并不統(tǒng)一。既往研究[31]認(rèn)為NAFLD患者發(fā)生藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)的風(fēng)險(xiǎn)更高。一項(xiàng)探究ICI相關(guān)DILI風(fēng)險(xiǎn)因素的研究[32]結(jié)果證實(shí) NAFLD是PD-1抑制劑相關(guān)DILI的危險(xiǎn)因素。此外，上文中提到的635例患者的研究[28]表明，高BMI的NSCLC患者接受ICI治療，發(fā)生irAE的比例更高(55.6% vs 25.2%，P<0.000 1)。但另有研究[27]表明接受ICI治療的NSCLC患者BMI與irAE發(fā)生無(wú)關(guān)。以上均提示應(yīng)重視NAFLD-NSCLC患者的ICI療效及安全性觀察，有無(wú)合并NAFLD或基線BMI應(yīng)被視為ICI治療NSCLC的重要分層因素。

2.3 高BMI的黑色素瘤患者接受ICI治療臨床獲益明確，安全性尚有爭(zhēng)議 目前尚未有NAFLD-黑色素瘤患者接受ICI治療有效性及安全性的研究。在黑色素瘤患者中，細(xì)胞質(zhì)中的黑色素瘤分化相關(guān)基因5(melanoma differentiation related gene 5，MDA5)的激活會(huì)引起黑色素瘤細(xì)胞特異性凋亡，而MDA5是NASH的一個(gè)重要抑制因子，有可能解釋黑色素瘤患者脂肪肝患病率不高[33]。但有研究[34]表明，超重(BMI≥25 kg/m2)的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者與對(duì)照組相比，接受免疫治療或靶向治療男性患者相較于接受化療者，可獲得更高的無(wú)進(jìn)展生存率和總體生存率。而兩組之間irAE的發(fā)生率并沒(méi)有顯著性差異，因此超重組生存率的提高并不能用低irAE發(fā)生率可能提高治療耐受性來(lái)解釋。另外一項(xiàng)納入接受ICI治療的183例黑色素瘤患者的研究[28]驗(yàn)證了高BMI患者的無(wú)進(jìn)展生存期和生存期顯著延長(zhǎng)，但同時(shí)irAE發(fā)生率更高(55.6% vs 25.2%，P<0.000 1)。

3 自身免疫性肝病基礎(chǔ)的黑色素瘤患者ICI療效和安全性良好

目前有相關(guān)文獻(xiàn)[35-36]報(bào)道既往合并自身免疫疾病的癌癥患者可安全使用ICI，但其中與自身免疫性肝病相關(guān)的病例幾乎沒(méi)有報(bào)道。2020年，Bhave等[37]報(bào)道了1例確診為原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)重疊自身免疫性肝炎(AIH)的重疊綜合征患者，因Ⅲ期黑色素瘤轉(zhuǎn)移使用帕博利珠單抗(Pembrolizumab)治療，治療4個(gè)周期評(píng)估有效性良好，并且無(wú)肝炎及其他不良事件發(fā)生。未來(lái)需要更多的研究探索PBC、AIH等存在自身免疫性肝病基礎(chǔ)的腫瘤患者是否影響ICI的療效和安全性。

4 肝臟儲(chǔ)備功能降低可能影響HCC患者ICI治療效果

晚期HCC的預(yù)后不僅取決于腫瘤負(fù)荷，還取決于肝臟的儲(chǔ)備能力。但目前大部分關(guān)于ICI的臨床研究納入的均是Child-Pugh A級(jí)患者。CheckMate-040是第一個(gè)納入肝功能為Child-Pugh B級(jí)HCC患者的前瞻性臨床研究[38]。研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗治療Child-Pugh B級(jí)的HCC患者腫瘤應(yīng)答好(ORR為12.2%)、生存期(7.6個(gè)月)較索拉非尼治療的Child-Pugh B級(jí)HCC患者的生存期(3～5個(gè)月)長(zhǎng)，并且Child-Pugh B級(jí)隊(duì)列接受ICI治療的安全性與Child-Pugh A級(jí)隊(duì)列相似，3級(jí)以上AE發(fā)生率分別為24%(Child-Pugh B級(jí))和23%(Child-Pugh A級(jí))，irAE發(fā)生率也沒(méi)有顯著性差異。另有研究表明，相較于Child-Pugh B級(jí)HCC患者，Child-Pugh A 級(jí)、AFP基線≥10 ng/mL伴AFP在4周內(nèi)下降幅度超過(guò)10%的患者應(yīng)用ICI可獲得更高的ORR。因此，Child-Pugh分級(jí)是HCC患者ICI療效的重要影響因素[39]。合并肝硬化的HCC或其他腫瘤患者接受ICI治療的臨床獲益和安全性目前尚缺乏臨床數(shù)據(jù)，仍有待進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)

在中國(guó)乃至全球范圍內(nèi)，擬接受ICI治療的合并慢性肝病的腫瘤患者群體越來(lái)越大，但既往大多臨床研究將基礎(chǔ)肝病患者排除在外，因此合并慢性病毒性肝炎、NAFLD、自身免疫性肝病及肝硬化等慢性基礎(chǔ)肝病是否影響ICI的療效以及安全性值得關(guān)注和探討。腫瘤科醫(yī)生和肝病科醫(yī)生需要更緊密的多學(xué)科協(xié)作，推動(dòng)前瞻性真實(shí)世界研究的開(kāi)展，豐富循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，探討慢性肝病患者免疫狀態(tài)以及微環(huán)境的變化對(duì)腫瘤免疫治療的影響和具體機(jī)制，為進(jìn)一步改善患者預(yù)后提供臨床和理論基礎(chǔ)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉丹、姚甜甜、張宇涵負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)，分析資料；劉丹、姚甜甜負(fù)責(zé)撰寫和修改文稿；王貴強(qiáng)負(fù)責(zé)文章思路指導(dǎo)；王艷負(fù)責(zé)確定寫作思路，指導(dǎo)文章撰寫及最終定稿。