陳 娜，鄒 仙 綜述，史 源，馬 娟△ 審校

(1.重慶松山醫(yī)院兒科，重慶 401121;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒診療中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點實驗室 400014)

低血壓是新生兒重癥監(jiān)護室的常見問題，發(fā)生率為20%～50%[1]。新生兒由于心肌發(fā)育不成熟、先天性心臟病、血容量丟失或分布異常、外周血管調(diào)節(jié)障礙及疾病影響如感染、窒息等多種因素容易發(fā)生低血壓[2]。低血壓可引起臟器灌注不足，導(dǎo)致顱內(nèi)出血、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、肝腎功能衰竭等嚴重并發(fā)癥甚至危及生命，維持正常血壓非常重要[3]。本文就新生兒低血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病機制、監(jiān)測、治療等方面進行綜述，為臨床提供幫助。

1 新生兒低血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前新生兒低血壓的診斷主要依據(jù)平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)，其計算公式為MAP=1/3脈壓差+舒張壓，主要有以下3種定義：第一種定義為MAP<胎齡，也就是英國圍產(chǎn)期醫(yī)學(xué)協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)[4]，但德國新生兒網(wǎng)絡(luò)隊列研究顯示，此標(biāo)準(zhǔn)可能會在極低胎齡兒中過度評估[5]，因為胎齡<29周新生兒生后1 d至數(shù)周內(nèi)MAP會比胎齡低1～2 mm Hg。第2種定義是基于低血壓狀態(tài)下的腦灌注及自我調(diào)節(jié)受損的病理生理基礎(chǔ)即MAP<30 mm Hg(腦臨界關(guān)閉壓)，在MIALL-ALLEN等[6]的研究中發(fā)現(xiàn)33例早產(chǎn)兒在出生第1天平均血壓低于30 mm Hg時嚴重的腦室內(nèi)出血、缺血性損害或死亡的發(fā)生率增加，而當(dāng)血壓≥30 mm Hg無明顯嚴重病變發(fā)生，但此研究未將肌力調(diào)節(jié)劑使用等混雜因素納入分析。ELIZONDO等[7]在胎齡從23～26周早產(chǎn)兒中測量及計算的腦臨界關(guān)閉壓中位數(shù)(四分位數(shù)間距)分別20 mm Hg(18～25 mm Hg)和19 mm Hg(17～22 mm Hg)。第3種定義是MAP低于同胎齡、出生體重及日齡新生兒血壓的第10(或第5)百分位數(shù)[8]。

目前臨床工作中常以第1種方式來定義新生兒低血壓，但使用單一的血壓數(shù)值來判斷低血壓是片面的，胎齡、日齡、出生體重、性別甚至孕婦產(chǎn)前和產(chǎn)時用藥等多種因素均會影響新生兒血壓值，并且在臨床中常常忽略一個正常生理現(xiàn)象：無論是早產(chǎn)兒或足月兒生后24 h內(nèi)血壓可自行升高[9]。

2 新生兒低血壓常見發(fā)病機制

維持穩(wěn)定的血壓需要正常的心輸出量、血容量及血管舒縮功能，新生兒低血壓常見的發(fā)病機制主要有以下5種：(1)心輸出量降低：先天性心臟病、心肌病、心肌炎、心律失常等結(jié)構(gòu)或功能異常性疾病，以及其他心源性因素如肺動脈高壓、肺栓塞、心包炎、心包填塞等均可使心輸出量降低，從而導(dǎo)致低血壓[10-11]。先天性心臟病是新生兒心源性休克的主要原因，其中動脈導(dǎo)管未閉是引起早期心血管功能不全的常見因素。中等到較大的動脈導(dǎo)管未閉對整體循環(huán)狀態(tài)產(chǎn)生負面影響，可能會導(dǎo)致心輸出量減少、低血壓和器官灌注減少[12-13]，而早期治療可降低在出生第1周內(nèi)需使用肌力調(diào)節(jié)劑的低血壓發(fā)生率[14]。(2)循環(huán)血容量不足：雙胎輸血、母胎出血、新生兒出血(如顱內(nèi)出血、臟器出血、臍帶破裂)、急性失血、胃腸道體液丟失等均可導(dǎo)致循環(huán)血量減少、心輸出量減低，但低血容量通常不是新生兒低血壓的主要原因。(3)循環(huán)血量分布異常：感染、中毒、胎兒水腫等疾病可產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，降低全身血管阻力、血管張力及通透性，導(dǎo)致血管外液體增加和組織灌注不足[15]。(4)藥物因素：抗心律失常藥物、血管擴張劑、利尿劑、解熱鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜及麻醉藥物等可引起低血壓，當(dāng)新生兒低血壓難以糾正時，需警惕藥源性低血壓可能[16]。(5)內(nèi)分泌疾病：當(dāng)新生兒患有垂體功能低下、甲狀腺功能減低、腎上腺皮質(zhì)功能減退等內(nèi)分泌疾病時可發(fā)生低血壓。

3 新生兒低血壓監(jiān)測

血流動力學(xué)監(jiān)測中最常用的指標(biāo)為血壓，其中有創(chuàng)血壓為金標(biāo)準(zhǔn)。但以單獨的血壓值評估全身血流狀態(tài)是局限的，需結(jié)合臨床特征、生化指標(biāo)和儀器測量值等綜合評估[17]。

低血壓時新生兒意識可發(fā)生改變，如嗜睡、煩躁不安甚至發(fā)展為無反應(yīng)，表現(xiàn)為肌張力降低、四肢自發(fā)運動減少、原始反射減弱或深反射存在等[18]。心輸出量減少時，機體將血液從外周向重要器官如腦、肝臟、冠狀動脈等轉(zhuǎn)移實現(xiàn)代償，皮膚灌注減少可出現(xiàn)四肢冰涼蒼白、肢端發(fā)紺等。皮膚灌注可通過毛細血管再充盈時間(capillary refill time,CRT)來評估，當(dāng)CRT超過3或4 s提示新生兒休克。KUMBHAT等[19]在1項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)CRT>3 s聯(lián)合MAP<30 mm Hg可提高新生兒低血壓診斷的敏感度達78%。脈搏增加是新生兒低血壓的非特異性表現(xiàn)，機體通過增加心率代償性增加心輸出量，但新生兒增加每搏量的能力有限，心動過緩是新生兒休克的晚期和終末期體征。少尿意味著腎臟灌注不足，和低全身血流量之間有很強的相關(guān)性[20]。

乳酸是由于組織灌注減少、膿毒癥、先天性代謝缺陷等導(dǎo)致無氧代謝的結(jié)果，乳酸>3 mmol/L即為異常，可作為有用的組織缺氧指標(biāo)。其他的一些炎癥指標(biāo)如白細胞介素-8、白細胞介素-6、血清皮質(zhì)醇等更多與新生兒膿毒癥休克相關(guān)[21]。

經(jīng)胸超聲心動圖可以排除結(jié)構(gòu)性先天性心臟病，這種疾病通常是血流動力學(xué)不穩(wěn)定的意外原因。靶向超聲心動圖可以測量心輸出量、心功能、肺血流量，同時能通過測量上腔靜脈回流、頸動脈血流、腸系膜血流等評估灌注情況，超聲心動圖目前已成為新生兒血流動力學(xué)評估的重要手段，對治療和管理決策有很大幫助[22-24]。近紅外光譜技術(shù)利用了腦組織對光的高度透明性，并允許通過皮膚和完整顱骨無創(chuàng)測量局部氧飽和度和血紅蛋白水平，實現(xiàn)了實時監(jiān)測局部的灌注和氧合，其他技術(shù)如激光多普勒、白光光譜技術(shù)、脈搏血氧儀、正交偏振光譜成像等均可評估血流灌注，但尚未完全開展[25-26]。

4 新生兒低血壓治療

當(dāng)血壓值降低，臨床表現(xiàn)和生化等指標(biāo)提示灌注不足時，建議對低血壓進行干預(yù)，并積極尋找低血壓原發(fā)病因[27]。目前低血壓治療的一線方案為擴容和多巴胺，二線用藥為多巴胺聯(lián)合多巴酚丁胺，三線用藥方案為應(yīng)用腎上腺素和去甲腎上腺素，大部分患兒經(jīng)擴容、應(yīng)用血管活性藥物及正性肌力藥物等治療后可達到理想的血壓值，極少部分對血管活性藥物治療無反應(yīng)時，需選擇氫化可的松[28]，見表1。

表1 升壓藥物在新生兒低血壓中的應(yīng)用概括

4.1 擴容

足夠的容量擴張是新生兒心血管支持的先決條件，給予晶體液或膠體液可改善前負荷，并可暫時性抵消全身阻力的降低，對低血壓患兒仍首選生理鹽水?dāng)U容，起始劑量為10 mL/kg，最大劑量通常為30 mL/kg。白蛋白或其他膠體有時也會應(yīng)用至液體復(fù)蘇，但若有明確出血史，血液制品復(fù)蘇可能是控制低血壓的首選方法[18,29]。需要注意的是，對于低血容量性低血壓的患兒，液體復(fù)蘇可能有一定的幫助，但對其他病因如心肌功能障礙等導(dǎo)致的低血壓或休克，增加前負荷可能會惡化心臟功能，尤其是對早產(chǎn)或窒息患兒[11]。

4.2 血管活性藥物

4.2.1多巴胺

多巴胺是治療新生兒低血壓常用正性肌力藥[30]，主要通過激動多巴胺受體和腎上腺素能受體發(fā)揮心血管活性作用，有效劑量范圍為2～20 μg·kg-1·min-1，新生兒重癥監(jiān)護病房常用起始劑量為3～5 μg·kg-1·min-1，作用呈劑量依賴性：(1)小劑量(0.5～2.0 μg·kg-1·min-1)作用于多巴胺受體，使腎及腸系膜血管擴張，增加腎血流量及腎小球濾過率，增加尿量；(2)中等劑量(2～10 μg·kg-1·min-1)直接激動β1受體及間接促使去甲腎上腺素自儲藏部位釋放，對心肌產(chǎn)生正性肌力作用，心肌收縮力及心搏量增加，最終心輸出量增加、收縮壓升高但舒張壓不變或輕度升高、冠脈血流及耗氧改善；(3)大劑量(>10 μg·kg-1·min-1)激動α受體，周圍血管阻力增加，收縮壓及舒張壓均升高[31]。1項meta分析結(jié)果顯示多巴胺可增加腦血流量，升壓效果明顯優(yōu)于其他血管活性物質(zhì)，并不增加神經(jīng)不良結(jié)局的風(fēng)險[32]。

4.2.2多巴酚丁胺

當(dāng)多巴胺達最大劑量時，多巴酚丁胺常用作二線正性肌力藥物，主要作用于β1受體，對β2和α受體作用微弱，增加心率和心肌收縮力，并不收縮外周血管[33]，推薦有效劑量為5～20 μg·kg-1·min-1，起始劑量為3～5 μg·kg-1·min-1[34]。有研究認為，由心肌功能不成熟或心輸出量降低導(dǎo)致的低血壓，應(yīng)用多巴酚丁胺相比多巴胺可能有潛在優(yōu)勢[10]。

4.2.3腎上腺素

腎上腺素是腎上腺髓質(zhì)分泌的內(nèi)源性兒茶酚胺，常用劑量為0.05～2.00 μg·kg-1·min-1，小劑量腎上腺素(0.01～0.05 μg·kg-1·min-1)主要刺激β1和β2受體，增加心肌收縮力、心輸出量和舒張外周血管，中等劑量(0.05～0.3 μg·kg-1·min-1)除β效應(yīng)外α效應(yīng)亦逐漸增加，大劑量腎上腺素(≥0.3 μg·kg-1·min-1)主要刺激α1受體，與外周血管收縮和全身血管阻力增加有關(guān)[34]。腎上腺素通常在多巴胺和多巴酚丁胺不能達到預(yù)期效果時應(yīng)用，有些學(xué)者將其作為一線用藥，但腎上腺素與心動過速和代謝不良反應(yīng)如高血糖、乳酸酸中毒發(fā)生有關(guān)[29]。

4.2.4去甲腎上腺素

去甲腎上腺素為內(nèi)源性兒茶酚胺，主要激活α1、α2受體，對β1受體作用較弱，對β2受體幾乎無作用，與腎上腺素比較，有更強的α受體介導(dǎo)作用，導(dǎo)致血管收縮，增加全身血管阻力和血壓，應(yīng)用劑量為0.02～1.00 μg·kg-1·min-1。對于感染性休克導(dǎo)致外周血管擴張時，應(yīng)用去甲腎上腺素可能有效，以糾正降低的全身血管阻力[35]。

4.2.5米力農(nóng)

米力農(nóng)是一種磷酸二酯酶-Ⅲ抑制劑，可直接作用于心肌產(chǎn)生正性肌力作用以增加心輸出量，主要應(yīng)用于持續(xù)性肺動脈高壓、動脈導(dǎo)管未閉及先天性心臟病術(shù)后[36]。但米力農(nóng)同時可以降低全身血管阻力，建議與其他升壓藥聯(lián)合使用以保持血流動力學(xué)的穩(wěn)定，其應(yīng)用劑量為0.25～0.75 μg·kg-1·min-1，主要不良反應(yīng)為低血壓和血小板減少[34]。

4.2.6血管升壓素

血管加壓素是下丘腦分泌的內(nèi)源性肽類物質(zhì)，通過刺激平滑肌加壓素V1受體引起血管收縮，刺激加壓素V2受體對腦和腎小動脈產(chǎn)生血管舒張作用，推薦劑量為0.000 01～0.003 U·kg-1·min-1，因其半衰期短，有報道稱可每4～6小時進行2～20 μg/kg追加給藥。但血管加壓素在新生兒中應(yīng)用的總體數(shù)據(jù)有限，推薦的適宜劑量也有較大的差異，需要進行更多的研究證實[32]。

4.3 氫化可的松

15%～30%低血壓新生兒存在難治性低血壓，目前認為相對腎上腺功能不全是主要原因。早產(chǎn)兒或危重新生兒由于下丘腦-垂體-腎上腺軸發(fā)育不全或激素釋放中斷，引起暫時性腎上腺皮質(zhì)功能不全從而導(dǎo)致低血壓，氫化可的松通過增加全身血管阻力并不改變心輸出量來升高血壓，對治療難治性低血壓是有效的[19]。臨床上常用初始劑量為1～5 mg·kg-1·d-1，1～3次/天，根據(jù)效果調(diào)整劑量，持續(xù)時間為3～5 d，但也有學(xué)者建議先應(yīng)用1 mg·kg-1·次-1，2～4 h內(nèi)評估心血管情況，若血壓無改善則停止使用[3]。

5 展 望

目前關(guān)于新生兒低血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)、評估方法及治療等多方面均存在爭議，診斷新生兒低血壓并不能依靠單一的血壓值，需結(jié)合組織器官灌注、心血管功能、血流動力學(xué)變化等綜合評估，以確定是否需要干預(yù)；新生兒低血壓治療藥物的適應(yīng)證、劑量、療程等問題需要更多的臨床試驗研究提供更多的循證證據(jù)，以促進更好地管理新生兒低血壓。