鄭 越，常淑芳

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科 400010)

外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變是女性外陰皮膚和黏膜變性及色素減退的常見慢性疾病，病理學(xué)上主要分為鱗狀上皮增生(SHV)型、硬化型苔蘚(VLS)型及混合型。據(jù)報(bào)道，未經(jīng)治療的VLS患者患外陰鱗狀細(xì)胞癌的概率是正常人的300倍，經(jīng)過規(guī)范治療可使惡變風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[1]。2021年版女性外陰硬化性苔蘚臨床診治專家共識(shí)推薦，局部外用糖皮質(zhì)激素是VLS型的一線治療方案[2]。SHV型及混合型目前臨床也多使用糖皮質(zhì)激素局部外用[3]。微波治療是利用熱效應(yīng)破壞病灶組織以達(dá)到治療目的的方法[4]，也是治療該病的傳統(tǒng)方式中的一種。聚焦超聲可以安全地穿透組織，使蛋白變性及組織細(xì)胞凝固性壞死或有不可逆的組織損傷，從而達(dá)到治療目的[5]。盡管聚焦超聲已經(jīng)被納入女性VLS型外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變臨床診治專家共識(shí)(2021年版)介紹，但并不作為一線治療方案被推薦[2]。臨床中一部分該病患者選擇聚焦超聲治療，2013年郭菊芳等[6]對(duì)聚焦超聲治療外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，該報(bào)道距今已8年，之后又有不少聚焦超聲治療該疾病的臨床研究報(bào)道，因此有必要對(duì)聚焦超聲治療該疾病的有效性進(jìn)一步進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。并且聚焦超聲在使用時(shí)被報(bào)道存在皮膚灼傷、神經(jīng)損傷等不良反應(yīng)[7]，盡管在技術(shù)逐漸成熟后不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低[8]，但仍需要對(duì)聚焦超聲的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，本研究擬采用循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析方法對(duì)2012年9月以后報(bào)道的聚焦超聲治療外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變的有效性、安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床上外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變治療方法的選擇提供更多循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

采用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索PubMed、萬(wàn)方、CNKI和維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限從2012年9月至2021年12月。采用自由詞高級(jí)檢索，中文檢索關(guān)鍵詞包括“外陰白斑”“外陰白色病變”“高能聚焦超聲”“聚焦超聲”“海扶”，英文檢索詞包括“vulvar leukoplakia” “white lesions of vulva” “focused ultrasound”。無(wú)語(yǔ)種限制，手工檢索納入文獻(xiàn)。以CNKI為例，檢索式如下：(主題=外陰白斑)AND(主題=海扶)、(主題=外陰白色病變)AND(主題=海扶)、(主題=外陰白色病變)AND(主題=聚焦超聲)、(主題=外陰白斑)AND(主題=聚焦超聲)、(主題=外陰白斑)AND(主題=高能聚焦超聲)、(主題=外陰白色病變)AND(主題=高能聚焦超聲)。

1.2 文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 納入人群為外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變患者；(2) 研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或臨床對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采取盲法；(3) 干預(yù)措施試驗(yàn)組為聚焦超聲治療，對(duì)照組為藥物治療或微波等其他物理治療；(4) 試驗(yàn)組和對(duì)照組報(bào)告有療效或安全性結(jié)果，有效性結(jié)局指標(biāo)包括治療總有效率、復(fù)發(fā)率，安全性結(jié)局指標(biāo)為治療相關(guān)的不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 非臨床研究；(2) 不能獲取目標(biāo)數(shù)據(jù)或全文的研究；(3) 重復(fù)發(fā)表的臨床研究；(4) 試驗(yàn)中未設(shè)對(duì)照組；(5) 隨訪不完全。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取研究數(shù)據(jù)，交叉核對(duì)，如遇分歧，通過討論解決或咨詢第三方協(xié)助判斷。提取的信息包括：研究名稱/第一作者、發(fā)表年份、研究類型、納入患者診斷、病理類型、樣本量、干預(yù)方案、隨訪時(shí)間、患者基線資料、有效率等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)價(jià)是否采用隨機(jī)方法、是否實(shí)施分配隱藏、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報(bào)告結(jié)果、是否存在其他偏倚。按照評(píng)定結(jié)果劃分偏倚風(fēng)險(xiǎn)為“低”“高”或“不清楚”。任何分歧通過第三方協(xié)助判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Review Manager 5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1)，若P>0.1和I2<50%，提示各研究結(jié)果間明顯異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0.1和I2≥50%，提示異質(zhì)性較大，排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。明顯的臨床異質(zhì)性用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或行描述性分析[9]。療效分析采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)及95%CI表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索條件檢索獲得文獻(xiàn)332篇，去重后剩余102篇，通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，排除64篇不相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀后排除未設(shè)對(duì)照組的觀察性研究文獻(xiàn)22篇及不能獲取目標(biāo)數(shù)據(jù)或全文的文獻(xiàn)6篇，最終納入10篇中文文獻(xiàn)[10-19]，檢索流程見圖1。

2.2 納入研究基本特征

納入研究的基本特征及患者的基線資料情況見表1。共納入外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變患者1 210例，其中615例患者被納入試驗(yàn)組，接受聚焦超聲治療，其余595例患者被納入對(duì)照組，其中311例接受藥物治療，284例接受微波治療。3篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療后復(fù)發(fā)的具體情況，2篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療后不良反應(yīng)發(fā)生的具體情況。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

10項(xiàng)納入的研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，有1篇文獻(xiàn)[15]的偏倚風(fēng)險(xiǎn)高，其余試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)低。發(fā)表偏倚方面，通過漏斗圖進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，除1篇文獻(xiàn)[15]由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，2組患者基線資料不可比導(dǎo)致偏倚較大外，其余文獻(xiàn)數(shù)據(jù)在漏斗圖中集中沿中線兩側(cè)分布，說明出現(xiàn)偏倚的風(fēng)險(xiǎn)小。見表2、圖2。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)表

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1有效性評(píng)估

本文將各文獻(xiàn)中的治愈、有效合并為治療有效，進(jìn)行有效分析。納入的10篇文獻(xiàn)中，1 210例患者中615例接受聚焦超聲治療，595例接受傳統(tǒng)治療(藥物或微波治療)。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=69%,P=0.000 8,meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，分析結(jié)果表明，與傳統(tǒng)治療比較，聚焦超聲治療的有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[94.96%vs.79.16%,RR=1.20,95%CI(1.10,1.30),P<0.000 1]。有7篇研究文獻(xiàn)分組為聚焦超聲治療和藥物治療，其中326例接受聚焦超聲治療，311例接受藥物治療。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=80%,P<0.000 1,meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果表明聚焦超聲治療有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[94.48%vs.73.31%,RR=1.27,95%CI(1.09,1.48),P=0.002]。有3篇研究文獻(xiàn)分組為聚焦超聲和微波治療，其中289例接受聚焦超聲治療，284例治療接受微波治療。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0,P=0.720 0,meta分析采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行，分析結(jié)果表明聚焦超聲治療有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95.50%vs.85.56%,RR=1.12,95%CI(1.06,1.18)，P<0.000 1]。見表3。

2.4.2復(fù)發(fā)率評(píng)估

納入的文獻(xiàn)中，3篇文獻(xiàn)描述了聚焦超聲治療和藥物治療患者的復(fù)發(fā)情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=33%,P=0.230 0。meta分析使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行，分析結(jié)果表明，聚焦超聲治療復(fù)發(fā)率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3.82%vs.47.69%,RR=0.08,95%CI(0.03,0.19)，P<0.000 1]。 見表3。

2.4.3安全性評(píng)估

納入的文獻(xiàn)中，2篇文獻(xiàn)提到了聚焦超聲治療和藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。聚焦超聲和藥物治療2組患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)的比例分別是4/81和26/80，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0，P=0.000 3，meta分析采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果表明聚焦超聲治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4.94%vs.32.50%,RR=0.15,95%CI(0.06,0.42)，P<0.05]。見表3。

表3 聚焦超聲、傳統(tǒng)治療對(duì)外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變患者有效性、復(fù)發(fā)率、安全性評(píng)價(jià)

3 討 論

外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變以外陰及肛周的皮膚和黏膜萎縮變薄為主要特征，呈慢性進(jìn)展伴反復(fù)發(fā)作，本病具有診斷容易但治療困難的特點(diǎn)[2]。目前臨床多用激素局部治療該疾病，治療后50%以上的患者臨床癥狀得到明顯改善[20]，但需長(zhǎng)期甚至終生維持治療，降低了患者依從性。聚焦超聲通過物理方式破壞病灶，緩解患者的臨床癥狀。本研究通過檢索聚焦超聲和傳統(tǒng)治療方式治療外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變的相關(guān)文獻(xiàn)，旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)聚焦超聲治療該疾病的優(yōu)勢(shì)，為臨床推廣該治療方式建立充分的理論基礎(chǔ)。

本文對(duì)2012年9月以后發(fā)表的聚焦超聲治療外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變的10項(xiàng)臨床研究進(jìn)行了meta分析。分析結(jié)果顯示，聚焦超聲治療有效率高于傳統(tǒng)治療，且分別比藥物和微波治療有效率更高；復(fù)發(fā)率方面，聚焦超聲治療低于藥物治療；安全性方面，聚焦超聲治療不良反應(yīng)發(fā)生率低于藥物治療。本文關(guān)于聚焦超聲和藥物治療外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變的有效率和復(fù)發(fā)率系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果與郭菊芳等[6]2013年發(fā)表的研究中的結(jié)論相一致。裴嬌嬌等[21]的研究發(fā)現(xiàn)聚焦超聲短期內(nèi)鞏固治療該疾病可增加療效且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。但本文納入文獻(xiàn)中出現(xiàn)復(fù)發(fā)和治療相關(guān)不良反應(yīng)的研究患者較少，關(guān)于聚焦超聲治療相較傳統(tǒng)治療是否更不易復(fù)發(fā)且安全性更好，這仍需進(jìn)一步大樣本量的高質(zhì)量臨床研究證實(shí)。

本系統(tǒng)性評(píng)價(jià)結(jié)果也存在一定的局限性和偏倚可能性：(1)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，僅2篇文獻(xiàn)提及使用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分組，剩余文獻(xiàn)提及隨機(jī)分組但未報(bào)道具體方法，10篇文獻(xiàn)均未報(bào)道是否使用盲法，增加了偏倚的風(fēng)險(xiǎn)；(2)作者按隨訪時(shí)間及納入研究對(duì)象的基線資料這2種特征分別進(jìn)行亞組分析，結(jié)果不能證明該2種特征為聚焦超聲和傳統(tǒng)治療、聚焦超聲和藥物治療數(shù)據(jù)分析異質(zhì)性較大的原因。故異質(zhì)性可能來自不同研究中對(duì)研究對(duì)象的具體治療方式及時(shí)間長(zhǎng)短的差異；(3)納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，大部分文獻(xiàn)樣本量較小，無(wú)多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，缺乏其他國(guó)家或區(qū)域文獻(xiàn)，影響本文的可靠性。

根據(jù)目前的研究，聚焦超聲在治療外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變方面較藥物治療和微波治療更有效、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低、安全性更好，值得臨床更大范圍進(jìn)一步推廣使用和研究該種治療方式。