張志敏，黎燚華，康 亮，褚慶民，李 榮△

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 510405;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管科 510405)

慢性腎衰竭(chronic kidney disease,CKD)患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險增加，在維持性血液透析的患者中，急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的發(fā)生率逐漸升高，明顯高于非透析患者群[1]，其發(fā)病機制主要與透析后血流動力學(xué)改變、冠狀動脈血流量下降有關(guān)。本文報道了1例在行常規(guī)血液透析后發(fā)生AMI的CKD患者，該患者的冠狀動脈造影檢查(coronary arteriography,CAG)顯示其合并冠狀動脈擴張癥(coronary artery ectasia,CAE)，這在臨床上十分罕見。結(jié)合已有文獻，筆者分析了該患者發(fā)生AMI的機制及總結(jié)了其診療過程，以增加對CAE的認(rèn)識及對此類患者的臨床識別與管理。

1 臨床資料

患者，女，53歲，因“維持血液透析4年余，右前臂內(nèi)瘺處腫脹1個月”于2020年9月10日入住本院腎病科。既往有CKD(5期)病史。入院查血液分析：血紅蛋白(Hb)106 g/L，生化組合：鉀(K)5.32 mmol/L，鈣(Ca) 2.70 mmol/L，磷(P) 3.17 mmol/L，肌酐(CREA)1 293 mmol/L，估算的腎小球濾過率(eGFR) 2.79 mL/min，尿酸(UA) 376 mmol/L，同型半胱氨酸(HCY) 141.6 μmol/L，胱抑素C(CysC)9.36 mg/L，清蛋白(ALB)39.8 g/L。甲狀旁腺激素(PTH)34.2 pmol/L，血脂四項未見異常。完善心臟彩超示：主動脈硬化，升主動脈擴張，室間隔增厚(15 mm)，左心房增大(39 mm)，主動脈瓣關(guān)閉不全(重度)，二尖瓣后葉鈣化伴關(guān)閉不全(輕度)，三尖瓣關(guān)閉不全(輕度)，左心室收縮功能正常[射血分?jǐn)?shù)(EF)=63%)]。

2020年9月11日22:30患者行血液透析后出現(xiàn)持續(xù)性胸悶，以心前區(qū)為主，無冷汗出，無明顯胸痛，無肩背部放射痛，予硝酸甘油舌下含服后患者癥狀仍不能緩解，遂予急查心電圖示：竇性心動過速，未見明顯缺血性ST-T改變。心肌酶學(xué)、B型鈉尿肽(BNP)、D-二聚體均未見異常，22:42心肌梗死定量二項顯示：肌紅蛋白(Myo)562.1 ng/mL(參考范圍：0～106 ng/mL)，超敏肌鈣蛋白Ⅰ(hscTnⅠ)0.808 ng/mL(參考范圍：0～0.016 ng/mL)。2020年9月12日00:16復(fù)查心肌梗死定量二項顯示：Myo 583.5 ng/mL，hscTnI 1.431 ng/mL。02:09復(fù)查心肌酶五項：肌酸激酶(CK)75 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)26 U/L；心肌梗死定量二項示：Myo 537 ng/mL，hscTnⅠ 2.07 ng/mL。08:10復(fù)查心肌梗死定量二項顯示：Myo 452.2 ng/mL，hscTnⅠ 3.614 ng/mL。12:26復(fù)查心肌酶五項：CK 77 U/L，CK-MB 20 U/L；心肌梗死定量二項顯示：Myo 396.3 ng/mL，hscTnI 3.870 ng/mL?；颊咝碾妶D無缺血改變，CK、CK-MB雖升高但不明顯，后降至正常水平，Myo明顯升高，但較前下降緩慢，考慮為患者慢性腎衰竭所致，hscTnI存在動態(tài)演變，且患者胸悶持續(xù)不緩解，符合AMI心肌損傷標(biāo)志物動態(tài)改變規(guī)律，故患者非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)診斷明確，予阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集。為改善患者胸悶癥狀，予硝酸甘油注射液以20 μg/min速度維持靜脈泵入?；颊呒韧鶡o高血壓病史，但維持硝酸甘油靜脈泵入期間血壓反而升高且胸悶癥狀無緩解，血壓最高達200/100 mm Hg，調(diào)高硝酸甘油走速至50 μg/min及加用口服降壓藥效果均不顯著，停用硝酸甘油后血壓逐漸恢復(fù)正常。此時，患者心率波動在90～100次/分鐘，予口服酒石酸美托洛爾片(25 mg)，1 h后患者心率降低至75～80次/分鐘，胸悶癥狀較前緩解。心血管科會診后建議擇期行冠狀動脈血管造影(CAG)。2020年9月16日CAG顯示(圖1)：冠狀動脈呈右優(yōu)勢型。左主干(LM)全程擴張，未見狹窄，左前降支(LAD)近中段管腔擴張，未見狹窄，血流通暢；回旋支(LCX)全程擴張，未見狹窄，血流通暢；右冠狀動脈(RCA)近中段管腔擴張，未見狹窄，血流通暢。2020年9月18日07:28復(fù)查心肌梗死定量二項顯示：Myo 388.3 ng/mL，hscTnI 0.641 ng/mL。結(jié)論：CAE。未予植入支架，術(shù)后予氯吡格雷常規(guī)劑量抗血小板聚集，輔以減慢心率、營養(yǎng)心肌等治療。

圖1 冠狀動脈造影結(jié)果

2 討 論

CAE是指冠狀動脈出現(xiàn)局部或全程彌漫性直徑增大，擴張段冠狀動脈的直徑可達臨近正常冠狀動脈的1.5倍或以上。冠狀動脈管腔的擴大會導(dǎo)致冠狀動脈血供相對性不足、血流速度的減慢，易引起冠狀動脈缺血，造成心絞痛、心肌梗死，甚至猝死。其中擴張長度不及該支冠狀動脈總長度50%稱為瘤樣擴張，稱為冠狀動脈局部擴張(CAA)。而擴張長度超過該支冠狀動脈總長度50%的稱為彌漫性擴張[2]。二者統(tǒng)稱為CAE。CAE在臨床較為罕見，男性多于女性，發(fā)病率不超過5%[3]。大多數(shù)CAE患者無癥狀，但也有一部分患者以心絞痛、心肌缺血癥狀及急性心肌梗死相關(guān)癥狀起病。臨床表現(xiàn)的發(fā)生與伴隨的冠狀動脈粥樣硬化性疾病或并發(fā)癥的發(fā)展有關(guān)。局部血栓形成、遠端栓塞、動脈瘤破裂、冠狀動脈痙攣和冠狀動脈大量擴大壓迫鄰近結(jié)構(gòu)是目前觀察到的最多的并發(fā)癥[4]。病變以單支血管擴張較為常見，其中又以RCA受累居多，LM受累者極其罕見[5]。CAG為CAE診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，近年來，隨著CAG技術(shù)的普及，CAE的診斷率呈現(xiàn)上升趨勢。MARKIS等[6]將CAE據(jù)CAG中可見的病變血管數(shù)量及程度分為4型，Ⅰ型：2～3支血管存在彌漫性擴張；Ⅱ型：1支血管存在彌漫性擴張，1支血管存在局限性擴張；Ⅲ型：1支血管存在彌漫性擴張，其余血管未見異常；Ⅳ型：1支血管存在局限性或節(jié)段性擴張，其余血管未見異常。據(jù)本例患者CAG結(jié)果可知，本例患者屬Ⅰ型CAE，并累及LM，病變嚴(yán)重且典型。

CAE的病因與發(fā)病機制尚無定論。有相關(guān)文獻認(rèn)為其病因包括有先天性和后天獲得性原因[7]，前者罕見，常伴發(fā)其他結(jié)構(gòu)性心臟疾病，如主動脈瓣二葉畸形、主動脈根部擴張、室間隔缺損或肺動脈瓣狹窄。后者包括動脈粥樣硬化、川崎病、感染性膿栓栓塞(如霉菌、梅毒、萊姆疏螺旋體等)、結(jié)締組織病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、貝赫切特綜合征等)、馬方綜合征、多發(fā)性大動脈炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、遺傳易感性[8]及醫(yī)源性因素如PTCA、支架植入術(shù)等。其他危險因素包括男性、吸煙、高血壓、長期吸食可卡因等[9]。目前認(rèn)為，冠狀動脈粥樣硬化是川崎病成人及兒童的主要病因[4]。值得注意的是，新型冠狀病毒肺炎(COVID-2019)顯著增加了兒童和青壯年川崎病心血管受累的發(fā)病率[10]。CAE的病理機制尚不清楚，動脈粥樣硬化、蛋白降解失衡和炎性反應(yīng)參與了動脈瘤的形成[4]。長期動脈硬化病變破壞了動脈血管壁中層彈力纖維，使管腔發(fā)生正性重塑，管腔內(nèi)壓力增高，且炎癥系統(tǒng)長期激活，細胞因子、蛋白水解物、生長因子、細胞黏附分子等慢性炎癥介質(zhì)參與冠狀動脈粥樣硬化進程[11]，最終造成冠狀動脈擴張。同時，多種因素如高同型半胱氨酸、高胰島素血癥、肺炎支原體感染、NO代謝產(chǎn)物的增加等，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)[12]及細胞內(nèi)半胱氨酸蛋白酶和絲氨酸蛋白酶等活性增強，引起冠狀動脈中層及內(nèi)外彈性膜的降解，導(dǎo)致炎性細胞向血管中層的彌散，促進局部血管平滑肌細胞的增殖和遷移及細胞外基質(zhì)的生成，引起冠狀動脈的擴張性重塑，最終導(dǎo)致CAE的形成，另外腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過度激活、脂蛋白在血管壁的沉積及過度的氧化應(yīng)激反應(yīng)等與動脈粥樣硬化相關(guān)的危險因素也參與了血管重塑。家族性高膽固醇血癥患者該病的發(fā)病率較高，并與擴張的冠狀動脈段的數(shù)量呈正相關(guān)[7]。而Hb、ALB水平增高是終末期尿毒癥患者心血管事件發(fā)生的獨立保護因素。亦有學(xué)者認(rèn)為，CAE的形成與一氧化氮合酶(eNOS)基因多態(tài)性有關(guān)[11]。eNOS基因的表達差異直接影響NO的釋放，NO可以增強血管擴張，降低冠狀動脈對腔內(nèi)壓力的抵抗力，使其易于擴張參與CAE形成[4]，該基因的表達差異使血管擴張程度存在個體差異。

綜合分析本例患者病史可知，該患者CAE的發(fā)生由冠狀動脈粥樣硬化所致的可能性較大。該患者既往雖無高血壓、糖尿病、高脂血癥病史，無吸煙等不良嗜好，但CKD 5期伴長期規(guī)律行血液透析治療的病史可能是其冠狀動脈粥樣硬化的“罪魁禍?zhǔn)住?。既往有研究表明，CKD也同樣可作為冠狀動脈粥樣硬化的危險因素[13]。流行病學(xué)資料顯示，在CKD患者中，出現(xiàn)動脈粥樣硬化的年齡區(qū)間較一般患者提前10～20年[14]。透析齡是加重透析患者冠狀動脈粥樣硬化程度的重要危險因素之一[15]。CKD導(dǎo)致冠脈動脈粥樣硬化并最終引發(fā)CAE的可能原因如下：一方面，尿毒癥期血液透析患者的毒素和促炎細胞因子增加，并且普遍存在程度不一的貧血和低蛋白血癥[15]。STENVINKEL等[16]認(rèn)為，在CKD患者群體中，存在著“營養(yǎng)不良-炎癥-動脈硬化綜合征”，由于營養(yǎng)不良長期存在，炎癥因子長期激活等多因素疊加，造成微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致加速型動脈硬化的產(chǎn)生。另一方面，鈣磷代謝異常是血液透析患者常見遠期并發(fā)癥，CKD易導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，引發(fā)鈣鹽代謝紊亂，導(dǎo)致鈣鹽異位沉積，而鈣鹽可在多臟器沉積造成臟器鈣化。當(dāng)鈣鹽沉積于冠狀動脈時，便會加重冠狀動脈粥樣硬化進程。此外，在冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，CKD患者還存在著長期容量負荷過重的繼發(fā)性病理改變，造成長期慢性交感興奮，進一步擴張冠狀動脈。同時，本例患者的心臟彩超結(jié)果亦證實了其動脈硬化病變的存在。而CAE的冠狀動脈擴張程度與血流速度呈負相關(guān)性，顯著的冠狀動脈擴張會導(dǎo)致慢血流現(xiàn)象顯著甚至停滯[17]，易致冠狀動脈缺血及冠狀動脈內(nèi)血栓的形成，最終造成心絞痛或心肌梗死的發(fā)作。心血管系統(tǒng)疾病(CVD)是血液透析患者常見的并發(fā)癥，本例患者為中老年女性，透析齡4年，處于尿毒癥期，長期的透析導(dǎo)致存在多種心血管疾病危險因素，如鈣磷代謝紊亂、腎性貧血、高同型半胱氨酸血癥、高CysC水平、高尿酸血癥、低蛋白水平。在冠狀動脈粥樣硬化、CAE的病理基礎(chǔ)上，冠狀動脈血流雖通暢，但慢血流導(dǎo)致心肌供氧-需氧不平衡，容量負荷及壓力負荷又于血液透析后驟減，硬化的冠狀動脈代償能力下降，從而使冠狀動脈血流速度進一步減慢，造成心肌細胞缺血缺氧進一步加重，甚至部分壞死，導(dǎo)致持續(xù)性胸悶，最終引發(fā)NSTEMI[18]。

CAE患者的藥物治療目前尚無共識，在CAE患者中使用硝酸酯類藥物目前存在爭議。本例患者使用硝酸甘油后癥狀無改善，可能是由于冠狀動脈擴張導(dǎo)致血流緩慢加重心肌缺血導(dǎo)致的。值得注意的是，該CAE患者在使用硝酸甘油后，出現(xiàn)血壓升高，這種現(xiàn)象可能是因為在冠狀動脈擴張的病理基礎(chǔ)上，又使用可擴張冠狀動脈的硝酸甘油，加重了冠狀動脈缺血程度，人體血管代償性收縮以維持更高的壓力負荷，從而保證冠狀動脈供血量，這有待搜集更大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進一步證實。ABDEL-DAYEM等[19]研究表明，靜脈注射硝酸甘油后，冠狀動脈血流量明顯下降；GURLEK等[20]亦認(rèn)為，血管擴張劑可導(dǎo)致CAE患者冠狀動脈缺血的進一步加重。因此，硝酸酯類藥物可能會導(dǎo)致CAE患者出現(xiàn)心絞痛或使原有的心絞痛程度加重，應(yīng)避免使用。

CAE為臨床少見疾病，其引發(fā)的AMI則更為罕見。然而，維持性血液透析的患者動脈硬化發(fā)生率高，在此基礎(chǔ)上CAE患病率大幅提升。透析后因血容量改變而誘發(fā)AMI的案例多有報道，此類患者若在使用硝酸酯類藥物后心絞痛癥狀加重或無緩解伴血壓升高，應(yīng)著重考慮CAE導(dǎo)致AMI的可能，此時應(yīng)及時停用硝酸酯類藥物，改用β-受體阻滯劑可能有助于改善患者心絞痛癥狀，其機制可能與β-受體阻滯劑的負性肌力、負性頻率、降低心肌耗氧量有關(guān)。CKD患者出現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的臨床表現(xiàn)有其特殊性。隨著eGFR的降低，ACS患者出現(xiàn)胸痛的頻率則逐級遞減，其胸痛發(fā)生率與CKD分期呈負相關(guān)[21]。同普通人群相比，終末期腎衰竭患者罹患ACS時其早期精確診斷存在困難：臨床線索相對少，常無典型胸痛且NSTEMI更常見[22]。Tn升高應(yīng)作為MHD患者發(fā)生ACS的高危因素[23]。

綜上所述，當(dāng)CKD患者，尤其是MHD患者出現(xiàn)胸悶或胸痛等臨床表現(xiàn)或者暫無典型癥狀，但伴有血清生物學(xué)指標(biāo)如Tn、CK、CK-MB進行性升高，既往未行經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)或冠狀動脈旁路移植(CABG)術(shù)，應(yīng)高度懷疑為AMI發(fā)作，主要存在2種類型：(1)Ⅰ型AMI為自發(fā)性AMI。由于長期的動脈粥樣硬化加速了冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成，斑塊急性破裂或侵蝕，血小板激活，繼發(fā)冠狀動脈血栓性阻塞，引起心肌缺血、損傷或壞死；(2)Ⅱ型AMI為繼發(fā)性AMI。即在冠狀動脈擴張的病理基礎(chǔ)上，出現(xiàn)了透析后血容量不足，導(dǎo)致心肌氧供需失衡從而引發(fā)了AMI，即Ⅱ型AMI，無論其是否具備典型的心電圖改變，都應(yīng)及早完善CAG以明確病因，這對CKD患者AMI的早期診斷分型、指導(dǎo)用藥、降低病死率及危險性預(yù)測非常重要。然而，因冠狀動脈擴張所導(dǎo)致的Ⅱ型AMI在CKD患者群體中較Ⅰ型出現(xiàn)的比例是否更高，還有待大規(guī)模的臨床研究進一步證實。