易海寧

（茂名市人民醫(yī)院感染科 廣東 茂名 525000）

肝衰竭受多種因素影響，可對患者肝臟合成、排泄、轉(zhuǎn)化和解毒功能造成損傷。疾病發(fā)生后，可出現(xiàn)黃疸、肝性腦病和凝血功能低下等表現(xiàn)，疾病發(fā)生率和患者病死率均處于較高水平，若不及時(shí)處理，可對患者生命安全構(gòu)成威脅[1]。綜合療法、肝移植和人工肝支持系統(tǒng)均可用于肝衰竭的治療，其中肝移植是最為有效的治療手段，但該方式受倫理、器官來源和手術(shù)費(fèi)用等多種因素的影響，難以在臨床應(yīng)用。單純綜合治療效果不佳，難以對患者受損肝功能起到改善作用。人工肝主要分為生物型、非生物型和混合型三類，其中第三類為前兩類的結(jié)合。

1.生物型人工肝

上世紀(jì)80 年代生物型人工肝的出現(xiàn)[2]，以增殖肝細(xì)胞體外培養(yǎng)為基礎(chǔ)進(jìn)行生物反應(yīng)裝置的構(gòu)建，往生物反應(yīng)器中引入患者血液或血漿，經(jīng)半透膜完成物質(zhì)交換，在此基礎(chǔ)上發(fā)揮與肝臟類似的合成、解毒和轉(zhuǎn)化作用?，F(xiàn)階段生物型人工肝尚未廣泛應(yīng)用，肝細(xì)胞來源和生物反應(yīng)器為主要制約因素[3]。

1.1 細(xì)胞來源

肝細(xì)胞源處于理想狀態(tài)時(shí)，功能完善，生物活性好，基本不存在免疫反應(yīng)，可增殖且無致瘤風(fēng)險(xiǎn)。肝細(xì)胞源存在缺陷，限制了生物型人工肝的臨床應(yīng)用。豬原代肝細(xì)胞攜帶病毒，存在免疫排斥，肝癌細(xì)胞致瘤風(fēng)險(xiǎn)高[4]。肝細(xì)胞自我復(fù)制能力強(qiáng)大，分化潛能明顯，逐漸成為肝衰竭治療中的研究熱點(diǎn)。在國內(nèi)外學(xué)者尋找適合的肝細(xì)胞源過程中，發(fā)現(xiàn)人肝腫瘤源性C3A 細(xì)胞不單在增殖能力上有較好的表現(xiàn)，還能有效保持肝細(xì)胞的合成與代謝，同時(shí)還具備解毒功能[5-7]。學(xué)者李建州[8]最近的研究表明：在肝衰竭血漿中培養(yǎng)24 h 后Huh7 細(xì)胞、永生化人源性HepLi 3細(xì)胞并沒有明顯下降，有望成為生物人工肝細(xì)胞源。

1.2 生物反應(yīng)器

生物反應(yīng)器是肝細(xì)胞物質(zhì)交換場所，其性能可對生物型治療人工肝對肝衰竭效果產(chǎn)生直接性影響。正常狀態(tài)下的生物反應(yīng)器可提供良好環(huán)境促進(jìn)肝細(xì)胞生長、增殖，也要留下肝細(xì)胞清除有害物質(zhì)和生成必需物質(zhì)的空間。不僅如此，生物反應(yīng)器不應(yīng)具有抗原性和毒性，也不應(yīng)具有生物活性物質(zhì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。支架生物反應(yīng)器、中空纖維生物反應(yīng)器和磁穩(wěn)定流化床生物反應(yīng)器是現(xiàn)階段較為常用的類型，Litao[9]在研究中發(fā)現(xiàn)，可從中空纖維生物反應(yīng)器中培養(yǎng)的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生的外聚體中顯示再生軟骨活性改善。盡管各種生物反應(yīng)器優(yōu)缺點(diǎn)各不相同，但在肝衰竭治療中潛能巨大，該技術(shù)推廣應(yīng)用需要臨床工作者的努力和科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步。

目前國外已有不同類型生物型人工肝系統(tǒng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但都僅在動物模型或是早期臨床中取得成效，但在臨床實(shí)驗(yàn)中，肝衰竭患者生存率并無明顯改善作用[10]。

2.非生物型人工肝

非生物型人工肝經(jīng)物理和機(jī)械手段對血液中有害物質(zhì)予以清除，及時(shí)補(bǔ)充機(jī)體必需物質(zhì)，對受損肝細(xì)胞可起到修復(fù)作用，可為肝細(xì)胞再生創(chuàng)造條件[11]。血漿置換、血液灌流、血液濾過、血液透析均屬于非生物型人工肝的具體應(yīng)用，現(xiàn)將應(yīng)用詳情進(jìn)行如下闡述。

2.1 血漿置換

血漿置換是目前臨床上應(yīng)用最為成熟的治療方式，可將含有毒素的血漿自體內(nèi)過濾至體外，另將新鮮冰凍血漿和殘留血細(xì)胞輸回體內(nèi)。該技術(shù)的應(yīng)用可對血液內(nèi)的毒素和致病因子起到清除作用，也可將血漿輸注至體內(nèi)，補(bǔ)充必需物質(zhì)[12-14]。學(xué)者賈瑞菡[15]以40 例乙肝肝衰竭患者，在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上聯(lián)合血漿置換治療，與單純內(nèi)科綜合治療者相比，疾病治療總有效率更高，出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率未增加，可見將血漿置換技術(shù)運(yùn)用至肝衰竭治療中，可獲得更為理想的疾病治療效果，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。學(xué)者陳超[16]的研究表明：血漿置換能有效降低血液中總膽紅素和谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平，但由于血液制品的缺乏，局限了其應(yīng)用和發(fā)展的空間，雙重血漿吸附聯(lián)合血漿置換在達(dá)到相同治療效果的同時(shí)，能顯著清除炎癥介質(zhì)，也避免了血液制品缺乏的不足。

2.2 血漿灌流

該技術(shù)是運(yùn)用血漿分離技術(shù)對血漿進(jìn)行過濾，在灌流器內(nèi)樹脂吸附作用下對可能導(dǎo)致肝衰竭的致病因子和毒素予以清除，使得患者體內(nèi)血液處于被凈化狀態(tài)。不同成分的樹脂，用于吸附器內(nèi)的吸附物質(zhì)也存在差異。陰離子樹脂是目前臨床較為常用的吸附物質(zhì)，可在短時(shí)間內(nèi)迅速降低膽紅素水平，對患者受損肝功能改善作用明顯，可減少肝衰竭所致有害物質(zhì)蓄積[17]。學(xué)者周漸[18]的研究表明：雖然血漿灌流聯(lián)合血漿置換與單純血漿置換對比治療效果相近，但能節(jié)省近一半的血漿，且聯(lián)合治療安全性更高。還有學(xué)者柯比努爾·吐爾遜[19]的研究表明：血漿灌流可有效吸附肝衰竭患者血液中不良因子，但同時(shí)也會降低血小板數(shù)量，對患者纖溶功能有一定的影響，因此需要注意預(yù)防和及時(shí)處理.

2.3 血液濾過

血液濾過是對腎小球?yàn)V過功能的模仿，可在對流過程中清除血液中多余水分和有毒物質(zhì)，所用濾過膜生物相容性好，通過清除中分子和大分子物質(zhì)，可對部分有害物質(zhì)起到清除作用，糾正酸堿失衡和水電解質(zhì)紊亂作用明顯，可緩解腦水腫，對患者受損肝功能改善作用明顯，也可對促炎因子起到清除作用，利于抗炎因子活性的發(fā)揮[20-21]。該方式治療周期長，可增加凝血堵塞風(fēng)險(xiǎn)，影響血液濾過作用的發(fā)揮，難以有效清除小分子物質(zhì)，因此通常與血漿置換方式聯(lián)合應(yīng)用，以發(fā)揮二者協(xié)同作用[22-23]。

2.4 血液透析

血液透析是在彌散作用下清除血漿中的有害小分子，主要有標(biāo)準(zhǔn)透析和高通量透析兩種類型。盡管該方式對小分子血氮清除作用明顯，但對肝性腦病進(jìn)程無影響。該方式利用濃度差將水溶性小分子毒素析出，對酸堿失衡和水電解質(zhì)紊亂有著理想的改善作用，多用于肝衰竭合并急性腎損傷患者的治療[24]。但該方式治療肝衰竭時(shí)，較少單獨(dú)使用，多與其他非生物型人工肝方式聯(lián)合。學(xué)者孟啟勇[25]等人在肝衰竭患者的治療中聯(lián)合應(yīng)用人工肝血漿置換和血液透析濾過方式，結(jié)果顯示聯(lián)合治療患者總有效率達(dá)92.31%，高于對照組患者的69.23%，總膽紅素、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平較之于對照組更低，組間對比有顯著差異（P＜0.05），可見在肝衰竭患者的治療中聯(lián)合應(yīng)用人工肝血漿置換和血液透析，較之于單一療法治療效果更為明顯，對患者肝功能改善作用明顯，對肝細(xì)胞再生有促進(jìn)作用。

3.混合型人工肝

生物型結(jié)合非生物型人工肝裝置被稱作是混合型人工肝，此類人工肝支持系統(tǒng)包括生物和非生物兩部分，治療效果更為顯著。其中非生物型人工肝可通過序貫療法在有限時(shí)間內(nèi)對肝衰竭患者血液內(nèi)的炎性介質(zhì)和毒素予以清除，使得機(jī)體內(nèi)部微環(huán)境處于相對穩(wěn)定狀態(tài)；可為后續(xù)生物型人工肝治療方式的應(yīng)用打好基礎(chǔ)，減少處于生物反應(yīng)期內(nèi)肝細(xì)胞所受蓄積毒素的影響，充分發(fā)揮生物型人工肝的作用；先使用非生物型人工肝，后使用生物型人工肝，可促使機(jī)體內(nèi)環(huán)境長時(shí)間處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，為肝細(xì)胞恢復(fù)與再生創(chuàng)造條件，但學(xué)者馮磊[26]認(rèn)為受限于種子細(xì)胞及生物反應(yīng)器，其臨床應(yīng)用效果并不如意，是今后研究發(fā)展的新方向。

4.前景與展望

非生物型人工肝在臨床上應(yīng)用廣泛，對肝衰竭患者各項(xiàng)癥狀有著精細(xì)的改善作用，但該方式僅可對患者血液內(nèi)毒性物質(zhì)起到清除作用，無法完全替代肝臟分泌、合成與代謝作用，無法逆轉(zhuǎn)肝臟病理損壞，患者病情較為嚴(yán)重時(shí)，僅予以此方案，在延長患者生存期方面無明顯作用、生物型人工肝具體應(yīng)用時(shí)存在細(xì)胞源缺乏供應(yīng)和生物反應(yīng)器不理想等問題，混合型人工肝在實(shí)際應(yīng)用中的效果并不如預(yù)期理想。因此，目前臨床仍以非生物型人工肝對肝衰竭患者進(jìn)行治療，但在具體應(yīng)用時(shí)，可根據(jù)患者疾病類型和嚴(yán)重程度合理組合，準(zhǔn)確把握不同方案適應(yīng)證和應(yīng)用時(shí)機(jī)，以獲得更為理想的疾病治療效果、隨著臨床對人工肝這一治療方案研究的深入探討，加上細(xì)胞生物技術(shù)的發(fā)展，使得該療法不斷得到改進(jìn)，為肝衰竭患者的治療提供新思路。