劉英曉 林雯雯 張玉盼

山東大學附屬威海市立醫(yī)院內分泌科，威海 264200

庫欣綜合征（Cushing’s syndrome，CS）又稱為皮質醇增多癥，以向心性肥胖、高血壓、血脂異常、糖代謝異常、低鉀血癥和骨質疏松伴或不伴骨折、皮膚紫紋、滿月臉等為典型臨床表現的一種綜合征［1］。在歐美國家，有研究發(fā)現在已知病因的CS患者中，庫欣病比例占63.0%，異位促腎上腺皮質激素綜合征（ectopic ACTH syndrome，EAS）占5.9%，而在日本和中國臺灣地區(qū)促腎上腺皮質激素（ACTH）非依賴型CS占大多數［2］。CS臨床表現可不典型。本文報道1例以低鉀血癥、反復骨折為首發(fā)表現的庫欣綜合征。

病例資料

患者女性，62歲，因“反復血鉀低、骨折4 個月余”入院。4 個月前因“胸椎骨折”在當地醫(yī)院住院時發(fā)現血鉀2.90 mmol∕L，給予輸液和補鉀后好轉。1 d 前復查發(fā)現血鉀2.58 mmol∕L，給予補鉀等治療后復查血鉀4.30 mmol∕L。有時感周身乏力，無心慌、怕熱、多汗、煩躁，體質量無明顯變化。既往“高血壓病”病史7年余，血壓最高160∕108 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），口服“硝苯地平、卡維地洛、替米沙坦”控制血壓，血壓未規(guī)律監(jiān)測。4 個月前因胸背部疼痛發(fā)現“胸椎骨折”于當地醫(yī)院行“胸椎手術”，住院期間發(fā)生“急性胰腺炎”。3個月前因腰部疼痛發(fā)現“腰椎骨折”于當地醫(yī)院行“腰椎手術”，否認外傷史。50歲絕經。否認煙酒嗜好。否認家族性遺傳病、傳染病病史。入院體檢：體溫35.8 ℃，心率78 次∕min，呼吸頻率18 次∕min，血壓136∕101 mmHg。神志清，無滿月臉、水牛背、皮膚紫紋，無皮膚瘀斑，顏面部浮腫，甲狀腺未觸及腫大，雙肺未聞及啰音，心率78次∕min，律齊，心音有力，未聞及雜音，腹軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝腎區(qū)無叩痛，雙下肢輕度浮腫，雙足背動脈搏動可。

門診查腹部CT 示：脂肪肝，左肝內膽管結石，部分肝內膽管擴張。左腎囊腫，雙腎小結石。雙側腎上腺增粗。右側胸壁肌肉下脂肪瘤。局部胸椎骨水泥填充術后改變，局部腰椎鋼板固定術后改變；甲狀旁腺激素測定124 ng∕L；生化：鉀2.58 mmol∕L，鈉149.50 mmol∕L，二 氧 化 碳 結 合 力34.60 mmol∕L，葡萄糖6.71 mmol∕L，總膽固醇7.67 mmol∕L，低密度脂蛋白膽固醇5.18 mmol∕L；尿pH 5.5（乳山市人民醫(yī)院）。入院查降鈣素原、血沉、C 反應蛋白、凝血功能、D-二聚體、尿常規(guī)、生長激素、胰島素樣生長因子I 正常；腎素血管緊張素醛固酮系統：醛固酮47.65 μg∕L，腎素0.6 μg∕L，比 值7.9。電解質：鉀2.57 mmol∕L，鈉146.80 mmol∕L，氯108.80 mmol∕L，二 氧 化 碳 結 合 力26.00 mmol∕L，總 鈣2.03 mmol∕L；24 h 尿 鉀54.94 mmol∕24 h，24 h 尿 鈣 總 量4.44 mmol∕24 h（尿量1700 ml）。促腎上腺皮質激素節(jié)律：（8：00）16.3 pmol∕L（1.6～13.9 pmol∕L）-（16：00）15.5 pmol∕L（1.0～10.2 pmol∕L）-（24：00）13.2 pmol∕L；皮 質 醇 節(jié) 律：（8：00）929.8 nmol∕L（101.2～535.7 nmol∕L）-（16：00）835.8 nmol∕L（79.0～477.8 nmol∕L）-（24：00）541.8 nmol∕L；甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸2.73 pmol∕L，游離甲狀腺素16.4 pmol∕L，血清促 甲 狀 腺 激 素0.12 μIU∕ml↓，抗 甲狀腺過氧化物酶抗體＜9.00 IU∕ml，促甲狀腺素受體抗體＜0.800 U∕L；性腺6項：泌乳素37.2 μg∕L（4.79～23.3 μg∕L），睪酮0.440 μg∕L（0.029～0.408 μg∕L），孕酮0.5 μg∕L，雌二醇7.76 ng∕L，黃 體 生 成 素1.63 mIU∕ml，促 卵 泡 生 成 素21.5 mIU∕ml。24 h 尿游離皮質醇2078.9 nmol∕24 h（11.8～485.6 nmol∕24 h）（尿量1260 ml）。2 mg地塞米松抑制試驗：24 h 尿游離皮質醇被抑制到1946.6 nmol∕24 h，8：00 皮質醇抑制到684.0 nmo∕L，未被抑制。8 mg 地塞米松抑制試驗：24 h尿游離皮質醇被抑制到619.9 nmol∕24 h，8：00皮質醇被抑制到310.6 nmol∕L，被抑制。心電圖：竇性心律，正常心電圖；骨密度：橈骨遠端T 值-3.6。甲狀旁腺ECT：甲狀旁腺MIBI顯像未見明顯異常。心臟超聲：射血分數59%，左房輕度增大，主動脈瓣退行性變，左心舒張功能減退。胸部CT示：雙肺慢性炎癥可能，雙側多發(fā)肋骨骨折修復期改變，部分椎體術后表現。顱腦MRI+鞍區(qū)MRI 平掃+增強：⑴符合老年腦、腦白質疏松、微出血灶MRI表現；⑵鞍區(qū)占位，符合垂體瘤表現（大小約1.4 cm×1.9 cm×1.2 cm，與雙側頸內動脈界限不清，海綿竇受侵，鞍底下陷，視交叉明顯受壓上抬。注入對比劑后病灶明顯強化）。診斷“CS、鞍區(qū)ACTH 型垂體瘤、骨質疏松、高血壓病2 級（很高危）、空腹血糖調節(jié)受損、膽結石、多發(fā)肋骨骨折、胸椎骨折術后、腰椎骨折術后”，后轉至神經外科行“經鼻蝶入路鞍區(qū)垂體瘤切除”治療，術后病理示垂體腺瘤。術后復查血電解質正常范圍內，葡萄糖4.94 mmol∕L。

討論

該患者結合病史及相關檢查明確診斷：CS、鞍區(qū)ACTH型垂體瘤、骨質疏松。該患者診斷明確之前有反復骨折病史，且外傷史不明確，因體征不典型未引起臨床重視，未尋找導致骨質疏松的病因。內源性CS 最常見病因為庫欣病和ACTH 型垂體瘤，每年0.7∕1000000～2.4∕1000000 病例被報道，腎上腺或垂體腫瘤引起的CS主要發(fā)生在25～45歲之間，女性、男性發(fā)病率之比約為5∶1［3-4］。內源性CS 患者盡管骨密度正?；蜉p微降低，但脆性骨折風險增加6.55 倍［5］。CS 導致骨轉換的強烈激活，以骨形成和骨吸收增加為特征，骨鈣蛋白和堿性磷酸酶的活性顯著降低，對松質骨影響較大［6-7］。骨病是CS的一個共同特征，骨質疏松風險為50%～59%，骨折發(fā)生在30%～50%的患者中，這些病例在男性比女性更為常見［3-4，8］，尤其是在肋骨、胸椎和腰椎等松質骨［9-10］，并且與皮質醇增多癥的程度和持續(xù)時間有關。5%繼發(fā)性骨質疏松由高皮質醇血癥引起［11］。糖皮質激素導致骨病與以下機制有關：糖皮質激素過量影響成骨細胞分化和功能，導致骨丟失和骨折風險增加；此外，它還影響骨細胞數量和功能，誘導細胞凋亡，減少礦物質腔隙大小增加的基質［12］，因此導致在小梁部位出現與骨強度相關的骨量不成比例的丟失［13］；另外，高皮質醇抑制生長激素、胰島素樣生長因子、促性腺激素等促合成代謝類激素的分泌，抑制腸道鈣的吸收［8］。CS 治療成功后6 個月患者骨密度迅速升高［14］，骨量恢復需要5～10年［15］；未緩解的患者骨密度仍處于低水平。

CS 患者經常發(fā)生低鉀血癥。異位促腎上腺皮質激素綜合征和腎上腺皮質腺瘤患者低血鉀性堿中毒最明顯。有報道10%～30%庫欣病患者存在低鉀血癥［16］。皮質醇與糖皮質激素受體結合，還能與鹽皮質激素受體（MR）結合，產生醛固酮樣作用，正常人由于11β 羥基類固醇脫氫酶2（11β-HSD2）將有活性的皮質醇轉化為無活性的皮質醇，不能與MR 結合發(fā)揮作用［17-18］。Stewart 等［19］研究認為高水平皮質醇使11 羥基類固醇脫氫酶（11-HDSD）的作用達到飽和，以及較高的ACTH水平抑制11β-HSD作用，使過高的皮質醇與鹽皮質激素受體結合而發(fā)揮鹽皮質激素樣作用，促進尿鉀排出增多、鈉潴留，導致低鉀血癥。該患者入院前有低鉀血癥，為進一步明確低鉀血癥病因入院后發(fā)現CS。有研究發(fā)現，有低鉀血癥的皮質醇增多癥患者24 h 尿游離皮質醇和血漿皮質醇水平顯著高于正常鉀血癥患者，低鉀血癥和患者血漿ACTH 水平相關，皮質醇水平與血漿鉀水平呈負相關，高皮質醇水平可能是低鉀血癥的主要原因［20］。CS患者低血鉀的發(fā)生與11β-羥類固醇脫氫酶的缺陷有關，鹽皮質激素樣作用增加，鉀排出增多。

綜上所述，該患者CS 臨床體征不典型，明確診斷前有多次骨折病史，且有低鉀血癥，多次行手術治療。因此在臨床工作中，對有低鉀血癥、多次骨折病史的患者，要注意排除內分泌相關疾病所致，以免造成漏診發(fā)生。