田錦秀 成愛霞 李浩亮

1濱州醫(yī)學(xué)院，濱州 256600；2勝利油田中心醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科，東營 257000

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，表達(dá)于大腦皮質(zhì)和海馬等多種腦區(qū)，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）神經(jīng)元的發(fā)育、存活和維持具有重要作用［1］。神經(jīng)營養(yǎng)因子最初是在1982年從豬腦中提純出來的［2］。Palasz等［3］發(fā)現(xiàn)神經(jīng)營養(yǎng)因子不僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中合成，還在一些外周細(xì)胞中合成，如單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞。Pezet和McMahon［4］的研究表明在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，BDNF 由背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）神經(jīng)元組成性地合成，并順次從胞體運(yùn)輸?shù)郊顾璧慕K末。BDNF在成人腦中含量豐富，已有研究報道其在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的神經(jīng)保護(hù)作用，包括神經(jīng)退行性疾病和急性腦損傷［5］。近年來，BDNF 已成為神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域科研的新熱點(diǎn)。

腦卒中又稱“中風(fēng)”“腦血管意外”（cerebral vascular accident，CVA），是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中。在過去，腦卒中在全球的病死率中位居前列，隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步，腦卒中后幸存的人數(shù)正在增加，腦卒中后幸存者可能會經(jīng)歷各種各樣的并發(fā)癥，如抑郁、身體殘疾、認(rèn)知障礙和腦卒中后疼痛（post-stroke pain，PSP）［6］。BDNF 已被證實在腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）及PSP的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用，本篇主要圍繞BDNF 的生物學(xué)特性及其在PSD及PSP中的作用展開綜述。

BDNF的生物學(xué)特性

神經(jīng)營養(yǎng)因子是一類對神經(jīng)系統(tǒng)的生長、分化、發(fā)育、存活和恢復(fù)至關(guān)重要的分泌性蛋白，神經(jīng)營養(yǎng)因子由神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）、BDNF、神經(jīng)營養(yǎng) 因 子-3（neurotrophic factor-3，NT-3）和 神經(jīng) 營養(yǎng) 因子-4∕5（neurotrophic factor-4∕5，NT-4∕5）組成，與其高親和力酪氨酸激酶受體（Trks）、TrkA、TrkB 和TrkC 以及其低親和力受體p75NTR 結(jié)合［7］。在神經(jīng)營養(yǎng)因子中，以BDNF 的含量最為豐富，經(jīng)過幾十年的廣泛研究和應(yīng)用，我們對BNDF的生物學(xué)特性和生理功能擁有了豐富的知識。BDNF廣泛參與突觸成熟、突觸可塑性、軸突生長和樹突形成，以及正常認(rèn)知功能的維持，而BDNF 功能障礙可能導(dǎo)致多種神經(jīng)疾病和精神障礙的進(jìn)展［8-10］。BDNF 的生存和神經(jīng)保護(hù)功能主要來源于TrkB 激活的兩條信號通路：磷酸肌醇-3 激酶（PI3K）∕蛋白激酶B（Akt）和絲裂原活化蛋白激酶∕細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MAPK∕ERK）通路。它們都通過調(diào)節(jié)某些轉(zhuǎn)錄因子的水平和活性，在細(xì)胞周期、分裂和存活中發(fā)揮重要作用。

研究表明，人BDNF 基因存在兩個不同的3’非翻譯區(qū)（UTR），它們調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄本在不同細(xì)胞中的定位。它由9個外顯子（Ⅰ～Ⅳ，加上VH和Ⅷh）組成，具有不同的選擇性剪接位點(diǎn)和選擇性啟動子，可以驅(qū)動各種轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)，從而導(dǎo)致不同N 末端長度的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生［11］。像其他神經(jīng)營養(yǎng)因子一樣，BDNF是以前蛋白的形式產(chǎn)生的。前蛋白被迅速切割成前BDNF，并組裝成同源二聚體，前BDNF 隨后可以被切割成成熟的BDNF，這兩種形式都會積聚成小泡，并可能以小泡形式被分泌［12-13］。這兩種形式的BDNF 之間的動態(tài)平衡似乎對于BDNF 在大腦發(fā)育的不同階段的調(diào)節(jié)作用至關(guān)重要。

Goodman 等［14］發(fā)現(xiàn)BDNF 主要在神經(jīng)元中表達(dá)。Sato等［15］發(fā)現(xiàn)BDNF 在非神經(jīng)細(xì)胞中也有表達(dá)，如少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。有趣的是，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞可以接受BDNF 刺激并促進(jìn)其產(chǎn)生，從而影響不同的過程，如軸突發(fā)育、神經(jīng)傳遞、少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生和分化。已有文獻(xiàn)證實BDNF-TrkB 系統(tǒng)中的許多基因的遺傳變異會引起功能后果，在目前文獻(xiàn)中描述的幾種BNDF編碼變體中，主要包括這些多態(tài)性：Thr2Ile（Rs8192466）、Val66Met（Rs6265）、Gln75His（Rs1048218）、Arg125Met（Rs1048220）和Arg127Leu（Rs1048221），它們都屬于BDNF前域序列，但是除了BDNF Val66Met 多態(tài)性外，人們對BDNF的編碼變體知之甚少［16］。Mou 等［17］發(fā)現(xiàn)內(nèi)含子rs12291063 BDNF 變體會擾亂了下丘腦BDNF 的活動，并與肥胖有關(guān)。Notaras 等［18］發(fā)現(xiàn)BDNF Val66Met 多態(tài)性包括BDNF 前結(jié)構(gòu)域內(nèi)第66 位密碼子上的纈氨酸到蛋氨酸的取代，這干擾了山梨素結(jié)合位點(diǎn)，破壞了BDNF 的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，從而破壞了BDNF 的活性依賴性釋放，這種多態(tài)性還破壞了翻譯蛋白與BDNF mRNA 的結(jié)合，導(dǎo)致針對樹突的內(nèi)源性BDNF 轉(zhuǎn)錄本的翻譯中斷?，F(xiàn)在，許多表型已被證實與Val66Met多態(tài)性有關(guān)，從心理狀態(tài)到精神疾病。

BDNF與PSP

PSP在腦卒中后很常見，大約有70%的患者每天都經(jīng)歷疼痛。最常見的PSP 類型是中樞性卒中后疼痛（central post stroke pain，CPSP）、繼發(fā)于痙攣的疼痛、肩痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征（complex regional pain syndrome，CRPS）和頭痛。許多患者報告不止一種亞型的疼痛，常見的組合是CPSP 和痙攣或CPSP和肩痛［19］。Langhorne等［20］研究發(fā)現(xiàn)大約25%的患者認(rèn)為他們的PSP治療需求在5年內(nèi)得不到滿足。O’Donnell等［21］發(fā)現(xiàn)2∕3的CPSP 患者反饋疼痛治療不足或根本沒有接受治療?；颊哂捎谑дZ癥、認(rèn)知障礙和被忽視而無法表達(dá)他們的痛苦，給PSP 的診斷帶來了一定的困難，也會給臨床醫(yī)生的治療帶來挑戰(zhàn)。疼痛會導(dǎo)致身體功能下降，甚至導(dǎo)致殘疾，對康復(fù)結(jié)果產(chǎn)生不利影響［22］。Tang 等［23］發(fā)現(xiàn)疼痛和生活質(zhì)量之間存在負(fù)相關(guān)。目前研究發(fā)現(xiàn)，影響PSP 的因素包括：疲勞、精神健康、抑郁、焦慮，有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)焦慮、抑郁和PSP 之間存在雙向關(guān)系，更有研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知和運(yùn)動功能也與PSP的發(fā)生發(fā)展有關(guān)系［24］。

Merighi 等［25］發(fā)現(xiàn)BDNF 是痛覺傳遞的重要神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，疼痛刺激的特征通常是激活外周傷害性感受器，并將“疼痛信號”傳遞到軀體感覺皮層。在這種情況下，“疼痛信號”至少需要3 種不同類型的神經(jīng)元，即背根節(jié)中的感覺神經(jīng)元作為第一調(diào)節(jié)器，脊髓背角中的二級神經(jīng)元，以及最后丘腦中投射到感覺皮層的神經(jīng)元。背根節(jié)中的感覺神經(jīng)元對傷害性刺激做出反應(yīng)時被激活，包括海馬、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、丘腦、杏仁核和基底核，Malfait 等［26］發(fā)現(xiàn)傷害性感受器具有假單極形態(tài)，軸突從感覺神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞體延伸出來，分成兩個末端，一個支配周圍組織，另一個到達(dá)脊髓的二級神經(jīng)元。Salio 和Ferrini［27］研究發(fā)現(xiàn)BDNF∕CGRP 傳入投射于背角外側(cè)（板層I∕IIO），在二級神經(jīng)元上釋放BNDF 與谷氨酸能傳遞的增加有關(guān)。BDNF 的表達(dá)增加參與了脊髓神經(jīng)元對可控性疼痛的適應(yīng)性調(diào)節(jié)，這種效應(yīng)可以減輕疼痛的行為癥狀［28］。Nijs 等［29］發(fā)現(xiàn)在大腦水平上，BDNF 在疼痛敏感性上的作用是相反的：一方面，有研究認(rèn)為BDNF 促進(jìn)了傷害性感受的易化；另一方面，BDNF 似乎通過促進(jìn)多巴胺的分泌間接刺激了下行的傷害性抑制，多巴胺參與了內(nèi)源性和阿片介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)提示BDNF 參與了痛覺通路的最初敏化，其在損傷早期的增加可能是適應(yīng)性的，然而，BDNF 的持續(xù)釋放會引發(fā)一種“不適應(yīng)”和有害的影響，然后可能會導(dǎo)致持續(xù)或慢性疼痛。所有這些過程都與BDNF 的長期過度表達(dá)相關(guān)，盡管它在維持痛覺過敏中的具體作用尚未完全闡明，但BDNF 在炎性疼痛以及不同的神經(jīng)病理性疼痛中的作用已經(jīng)基本取得了共識。

BDNF與PSD

PSD 是腦卒中患者常見的并發(fā)癥，在腦卒中急性期和恢復(fù)期均可發(fā)生，發(fā)生率為8%～64%［30］。到目前為止，PSD 并沒有一個統(tǒng)一明確的定義，通常認(rèn)為PSD 為腦卒中后以情緒障礙（抑郁狀態(tài)或抑郁癥狀）的形式表現(xiàn)的。由于PSD 起病較隱匿，缺乏客觀及直觀的判斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上極易誤診、漏診。PSD 以情緒低落、主動性差、興趣喪失和睡眠障礙為主要特征［31］。PSD 妨礙腦卒中患者神經(jīng)功能和日常生活能力的恢復(fù)，而且其與腦卒中患者的社會回避和高病死率密切相關(guān)［32］。目前研究表明，腦卒中是引起PSD 最直接的原因，雖然已經(jīng)提出了一些理論，包括心理應(yīng)激理論、神經(jīng)遞質(zhì)理論和炎癥因子理論，但這些理論主要集中在患者的臨床表現(xiàn)和相關(guān)因素上，缺乏成熟的PSD 動物或細(xì)胞模型，缺乏關(guān)于PSD 發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究，所以，有關(guān)PSD的具體機(jī)制尚不明確。

BNDF 被證實與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病特別是PSD 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，BDNF 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有3 種形式：前體proBDNF、成熟BDNF（成熟形式）和BDNF前肽。Bai等［33］研究表明，proBDNF 與成熟BDNF 具有相似的生物活性，proBDNF 作為一種功能性蛋白，與低親和力神經(jīng)生長因子受體p75（p75NTR）結(jié)合，進(jìn)一步激活下游信號，如腫瘤壞死因子相關(guān)受體6和Ras同源基因家族成員A（RhoA），誘導(dǎo)凋亡。目前有關(guān)proBDNF 在PSD 中的確切作用和潛在機(jī)制尚不清楚，Yang 等［34］提出proBDNF 與PSD 結(jié)合p75NTR 受體，激活RhoA∕JNK 信號通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制神經(jīng)突觸再生，從而促進(jìn)PSD 發(fā)病。Kang 等［35］的研究發(fā)現(xiàn)BDNF 在神經(jīng)發(fā)生、存活和可塑性中發(fā)揮重要作用，它通過與其高親和力受體TrkB 結(jié)合，中和細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)可塑性，阻斷長期抑制作用，從而達(dá)到抗抑郁作用。多因素分析表明，血清BDNF 水平可作為3個月內(nèi)PSD 發(fā)展的獨(dú)立預(yù)測因子。Ren等［36］的研究表明在出血性腦卒中導(dǎo)致的抑郁中，BDNF作為Nrf2 的靶基因之一，被證明具有抗抑郁作用，Nrf2∕BDNF 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)也與胍丁胺22 和氟西汀產(chǎn)生的抗抑郁藥樣效應(yīng)有關(guān)。Xu和Liang［37］的研究表明VitD3通過促進(jìn)海馬BDNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)改善了PSD 模型小鼠的運(yùn)動功能障礙和抑郁樣行為，VitD3 對海馬BDNF 的調(diào)節(jié)可能是防治PSD 的有效策略。目前已有大量研究表明，BDNF在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，因此，調(diào)節(jié)海馬BDNF 的表達(dá)可能是抑制PSD患者抑郁樣行為的最有前途的策略之一。

小結(jié)

目前為止，BDNF在腦卒中康復(fù)中的作用已經(jīng)被廣泛研究。大量研究表明，BDNF 通過減輕細(xì)胞死亡、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和遷移、軸突髓鞘再形成以及對神經(jīng)炎性因子和細(xì)胞的干擾作用在卒中后的康復(fù)中發(fā)揮作用［5］。然而，關(guān)于BDNF對腦卒中后康復(fù)或其他腦損傷的影響，更詳細(xì)的機(jī)制仍然不明確，還需要進(jìn)一步的深入研究。此外，由于BDNF 作為治療藥物的物理和生化性質(zhì)不佳，其臨床應(yīng)用前景受到極大的阻礙。因此，利用新技術(shù)制造BDNF、控制其靶向傳遞，以及在全面的臨床研究中生產(chǎn)BDNF 模擬物，可能為未來BDNF在卒中后康復(fù)的臨床應(yīng)用鋪平道路。