鄭眉光 李文鵬 邱儒彬 劉正豪 鄧躍飛

隨著惡性腫瘤患者生存時(shí)間的延長(zhǎng)，8%-10%患者最終會(huì)發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移瘤已成為最常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤［1］。目前以手術(shù)、靶向治療及放化療為主的綜合方案廣泛用于腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床治療，但是腦轉(zhuǎn)移瘤的預(yù)后仍不理想，特別是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤出血的患者，因腫瘤出血加重自身的占位效應(yīng)，更容易加重顱內(nèi)高壓以及神經(jīng)功能損害，不利于患者的預(yù)后。因此，分析腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生腫瘤內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素，篩選易出現(xiàn)腫瘤內(nèi)出血的高危病例，給予個(gè)體化的精準(zhǔn)治療，對(duì)改善患者的臨床預(yù)后，具有重要的臨床意義。本文對(duì)單中心264例腦轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料進(jìn)行分析，旨在探討腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生腫瘤內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素，為腦轉(zhuǎn)移瘤患者的準(zhǔn)確診斷提供理論依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料收集2012 年2 月至2021 年12 月期間在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院神經(jīng)外科住院治療的300 例腦轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料。納入研究的患者，分為腦轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)出血組和未出血組，分析兩組的性別、年齡、高血壓/糖尿病史、抗凝或抗板藥物治療史、原發(fā)腫瘤來(lái)源、是否來(lái)源于肝臟、腦部腫瘤病理ki-67、是否位于大腦半球、是否多發(fā)、有無(wú)他處轉(zhuǎn)移、腫瘤最大直徑、LDH、低凝狀態(tài)、D-二聚體、白蛋白等資料。（1）入組標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為顱內(nèi)單發(fā)或多發(fā)病灶，考慮腦轉(zhuǎn)移瘤；②腦部病灶經(jīng)病理證實(shí)為腦轉(zhuǎn)移瘤；③具有至少1 次術(shù)前的頭部影像學(xué)資料（CT/MR）。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①未行腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)治療；②手術(shù)后病理診斷不支持腦轉(zhuǎn)移瘤；③無(wú)術(shù)前頭部影像學(xué)資料（CT/MR）。（3）倫理學(xué)陳述：本研究為回顧性性觀察性研究，得到了中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（SYSKY-2022-304-01），按照國(guó)家相關(guān)法律和法規(guī)，豁免患者/法定代理人書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2 方法由1 名神經(jīng)外科主治醫(yī)師和1 名影像科主治醫(yī)師分別閱片，分析所有病例的術(shù)前影像學(xué)資料，判斷腦轉(zhuǎn)移瘤是否有出血，至少CT 和MR中的一種或兩種影像學(xué)檢查提示有出血征象，判定為腫瘤出血，若有爭(zhēng)議，邀請(qǐng)第3 名醫(yī)師（影像科副主任醫(yī)師）再次閱片并共同判定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS（26 版）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組間連續(xù)性變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。 分類(lèi)變量用百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析。單因素分析中P＜0.2 的因素納入多因素Logistics回歸分析。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特征264 例腦轉(zhuǎn)移瘤患者納入本研究，其中男性147 例（55.6%），33 例（12.5%）腦轉(zhuǎn)移瘤患者發(fā)生了轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)出血（表1）。

表1 兩組患者病史基線資料比較

2.2 腦轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素分析原發(fā)腫瘤來(lái)源于肝臟、轉(zhuǎn)移病灶位于大腦半球、較大的腫瘤直徑與腦轉(zhuǎn)移瘤出血呈正相關(guān)（P＜0.05），患者性別、年齡、高血壓/糖尿病史、抗凝/抗板藥物使用史、是否多發(fā)、是否他處轉(zhuǎn)移、ki-67、LDH、低凝狀態(tài)、D-二聚體、血清白蛋白水平等因素與腦轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)出血無(wú)顯著相關(guān)性（P＞0.05）。根據(jù)原發(fā)腫瘤來(lái)源將所有病例分為肺、乳腺、腸道和其他來(lái)源共4 組，各組間差異沒(méi)有顯著性（χ2=3.139，P＞0.05）。將所有病例分為肝臟來(lái)源組和非肝臟來(lái)源組，結(jié)果顯示肝臟來(lái)源組腦轉(zhuǎn)移瘤出血率明顯高于非肝臟來(lái)源組（P＜0.05）（表1、表2）。

表2 2 組患者影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

2.3 腦轉(zhuǎn)移瘤出血相關(guān)因素的Logistic 多因素回歸分析應(yīng)用Logistic 多因素回歸分析，結(jié)果顯示，高血壓、原發(fā)性肝細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶位于大腦半球是腦轉(zhuǎn)移瘤出血的獨(dú)立相關(guān)因素（P＜0.05，表3）。

表3 腫瘤出血影響因素的多因素分析

3 討 論

腦腫瘤瘤內(nèi)出血在臨床上并不少見(jiàn)，尤其是惡性腦腫瘤更容易發(fā)生腫瘤出血。7.2%顱內(nèi)腫瘤可以發(fā)生瘤內(nèi)出血，其中腦轉(zhuǎn)移瘤的出血比率可達(dá)3%-14%，明顯高于膠質(zhì)瘤及其他腫瘤［2］。 腦轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)出血的原因是復(fù)雜多樣的，具體機(jī)制目前尚未完全明確。既往認(rèn)為腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)，新生血管壞死，血管壁受到腫瘤侵蝕，血管內(nèi)皮增殖伴血管閉塞、血管壓迫；顱內(nèi)壓增高引起的靜脈壓力升高是其主要原因［3］。 放化療引起的血管損傷、凝血機(jī)制障礙、高血壓、伴發(fā)血管畸形等也是引起腫瘤出血的可能原因。Jung 報(bào)告血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和基質(zhì)金屬蛋白酶具有在轉(zhuǎn)移性腦腫瘤相關(guān)性腦出血中的病理生理學(xué)作用［4］。本研究結(jié)果顯示腦轉(zhuǎn)移瘤瘤內(nèi)出血率為12.5%，和國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。肝癌轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移瘤位于大腦半球以及合并高血壓是腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生瘤內(nèi)出血的3 項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.1 腦轉(zhuǎn)移瘤卒中和原發(fā)腫瘤病理類(lèi)型腦轉(zhuǎn)移瘤是否發(fā)生瘤內(nèi)出血和腫瘤病理類(lèi)型有關(guān)。本組病例分析發(fā)現(xiàn)，8 例肝癌腦轉(zhuǎn)移中有6 例均發(fā)生了腫瘤內(nèi)出血，出血率達(dá)75.0%，遠(yuǎn)高于其他組織來(lái)源的腫瘤10.5%（27/256）。盡管肝癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的幾率很低，但一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移將非常容易出現(xiàn)腫瘤卒中。Shao 等報(bào)道了7%的肝癌患者發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移，其中33.9%-70%的轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生腫瘤出血，從而導(dǎo)致不良預(yù)后，考慮和腫瘤的豐富血管和潛在凝血疾病有關(guān)［5］。有研究分析肺癌病理類(lèi)型和腦轉(zhuǎn)移瘤出血的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腺癌和小細(xì)胞癌發(fā)生出血性腦轉(zhuǎn)移的比率明顯高于鱗癌和大細(xì)胞癌［6］。對(duì)這些組織病理類(lèi)型患者發(fā)生腦出血時(shí)，我們需要更加警惕腫瘤卒中可能，盡量進(jìn)行更詳細(xì)的影像學(xué)評(píng)估。

3.2 腦轉(zhuǎn)移瘤卒中和腫瘤部位國(guó)內(nèi)王生海報(bào)道43 例出血性肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤中35 例發(fā)生于幕上［6］。本研究發(fā)現(xiàn)79.9%（211/264）轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生于大腦半球，并且發(fā)生于大腦半球的轉(zhuǎn)移瘤比發(fā)生于小腦的轉(zhuǎn)移瘤更容易發(fā)生腫瘤內(nèi)出血（14.7%vs 3.8%）。分析可能的原因：后顱窩顱腔狹小，代償空間有限，腫瘤體積尚較小時(shí)即可出現(xiàn)明顯顱內(nèi)高壓癥狀，從而更容易在未出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化前即被發(fā)現(xiàn)和治療。

3.3 腦轉(zhuǎn)移瘤卒中和高血壓目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均未見(jiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)出血和高血壓關(guān)系的相關(guān)報(bào)道。當(dāng)出現(xiàn)多發(fā)部位顱內(nèi)血腫時(shí)，即使有高血壓病史也應(yīng)進(jìn)一步檢查以排除腫瘤可能［7］。腦轉(zhuǎn)移瘤往往快速生長(zhǎng)，富于血供，新生血管脆弱，在高血壓作用下可能會(huì)增加腫瘤出血的風(fēng)險(xiǎn)。本研究也證實(shí)高血壓是腦轉(zhuǎn)移瘤出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，腦轉(zhuǎn)移瘤出血和多種危險(xiǎn)因素相關(guān)，早期識(shí)別危險(xiǎn)因素并積極干預(yù)，有助于減少腫瘤卒中的發(fā)生，改善腦轉(zhuǎn)移瘤的治療效果。