鄭眉光 李文鵬 邱儒彬 劉正豪 鄧躍飛

隨著惡性腫瘤患者生存時間的延長，8%-10%患者最終會發(fā)生顱內轉移，腦轉移瘤已成為最常見的顱內腫瘤［1］。目前以手術、靶向治療及放化療為主的綜合方案廣泛用于腦轉移瘤的臨床治療，但是腦轉移瘤的預后仍不理想，特別是發(fā)生腦轉移瘤出血的患者，因腫瘤出血加重自身的占位效應，更容易加重顱內高壓以及神經功能損害，不利于患者的預后。因此，分析腦轉移瘤發(fā)生腫瘤內出血的危險因素，篩選易出現腫瘤內出血的高危病例，給予個體化的精準治療，對改善患者的臨床預后，具有重要的臨床意義。本文對單中心264例腦轉移瘤患者的臨床資料進行分析，旨在探討腦轉移瘤發(fā)生腫瘤內出血的危險因素，為腦轉移瘤患者的準確診斷提供理論依據。

1 臨床資料

1.1 一般資料收集2012 年2 月至2021 年12 月期間在中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院神經外科住院治療的300 例腦轉移瘤患者的臨床資料。納入研究的患者，分為腦轉移瘤內出血組和未出血組，分析兩組的性別、年齡、高血壓/糖尿病史、抗凝或抗板藥物治療史、原發(fā)腫瘤來源、是否來源于肝臟、腦部腫瘤病理ki-67、是否位于大腦半球、是否多發(fā)、有無他處轉移、腫瘤最大直徑、LDH、低凝狀態(tài)、D-二聚體、白蛋白等資料。（1）入組標準：①診斷為顱內單發(fā)或多發(fā)病灶，考慮腦轉移瘤；②腦部病灶經病理證實為腦轉移瘤；③具有至少1 次術前的頭部影像學資料（CT/MR）。（2）排除標準：①未行腦轉移瘤手術治療；②手術后病理診斷不支持腦轉移瘤；③無術前頭部影像學資料（CT/MR）。（3）倫理學陳述：本研究為回顧性性觀察性研究，得到了中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院倫理委員會的批準（SYSKY-2022-304-01），按照國家相關法律和法規(guī)，豁免患者/法定代理人書面知情同意書。

1.2 方法由1 名神經外科主治醫(yī)師和1 名影像科主治醫(yī)師分別閱片，分析所有病例的術前影像學資料，判斷腦轉移瘤是否有出血，至少CT 和MR中的一種或兩種影像學檢查提示有出血征象，判定為腫瘤出血，若有爭議，邀請第3 名醫(yī)師（影像科副主任醫(yī)師）再次閱片并共同判定。

1.3 統(tǒng)計學處理統(tǒng)計分析采用SPSS（26 版）軟件進行統(tǒng)計分析。兩組間連續(xù)性變量采用獨立樣本t檢驗，結果以平均值±標準差（±s）表示。 分類變量用百分比表示，采用卡方檢驗進行分析。單因素分析中P＜0.2 的因素納入多因素Logistics回歸分析。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者臨床特征264 例腦轉移瘤患者納入本研究，其中男性147 例（55.6%），33 例（12.5%）腦轉移瘤患者發(fā)生了轉移瘤內出血（表1）。

表1 兩組患者病史基線資料比較

2.2 腦轉移瘤內出血的危險因素分析原發(fā)腫瘤來源于肝臟、轉移病灶位于大腦半球、較大的腫瘤直徑與腦轉移瘤出血呈正相關（P＜0.05），患者性別、年齡、高血壓/糖尿病史、抗凝/抗板藥物使用史、是否多發(fā)、是否他處轉移、ki-67、LDH、低凝狀態(tài)、D-二聚體、血清白蛋白水平等因素與腦轉移瘤內出血無顯著相關性（P＞0.05）。根據原發(fā)腫瘤來源將所有病例分為肺、乳腺、腸道和其他來源共4 組，各組間差異沒有顯著性（χ2=3.139，P＞0.05）。將所有病例分為肝臟來源組和非肝臟來源組，結果顯示肝臟來源組腦轉移瘤出血率明顯高于非肝臟來源組（P＜0.05）（表1、表2）。

表2 2 組患者影像學及實驗室檢查指標比較

2.3 腦轉移瘤出血相關因素的Logistic 多因素回歸分析應用Logistic 多因素回歸分析，結果顯示，高血壓、原發(fā)性肝細胞癌腦轉移、轉移灶位于大腦半球是腦轉移瘤出血的獨立相關因素（P＜0.05，表3）。

表3 腫瘤出血影響因素的多因素分析

3 討 論

腦腫瘤瘤內出血在臨床上并不少見，尤其是惡性腦腫瘤更容易發(fā)生腫瘤出血。7.2%顱內腫瘤可以發(fā)生瘤內出血，其中腦轉移瘤的出血比率可達3%-14%，明顯高于膠質瘤及其他腫瘤［2］。 腦轉移瘤內出血的原因是復雜多樣的，具體機制目前尚未完全明確。既往認為腫瘤持續(xù)生長，新生血管壞死，血管壁受到腫瘤侵蝕，血管內皮增殖伴血管閉塞、血管壓迫；顱內壓增高引起的靜脈壓力升高是其主要原因［3］。 放化療引起的血管損傷、凝血機制障礙、高血壓、伴發(fā)血管畸形等也是引起腫瘤出血的可能原因。Jung 報告血管內皮生長因子和基質金屬蛋白酶具有在轉移性腦腫瘤相關性腦出血中的病理生理學作用［4］。本研究結果顯示腦轉移瘤瘤內出血率為12.5%，和國內外文獻報道基本一致。肝癌轉移、轉移瘤位于大腦半球以及合并高血壓是腦轉移瘤發(fā)生瘤內出血的3 項獨立危險因素。

3.1 腦轉移瘤卒中和原發(fā)腫瘤病理類型腦轉移瘤是否發(fā)生瘤內出血和腫瘤病理類型有關。本組病例分析發(fā)現，8 例肝癌腦轉移中有6 例均發(fā)生了腫瘤內出血，出血率達75.0%，遠高于其他組織來源的腫瘤10.5%（27/256）。盡管肝癌發(fā)生腦轉移的幾率很低，但一旦發(fā)生腦轉移將非常容易出現腫瘤卒中。Shao 等報道了7%的肝癌患者發(fā)生了腦轉移，其中33.9%-70%的轉移瘤發(fā)生腫瘤出血，從而導致不良預后，考慮和腫瘤的豐富血管和潛在凝血疾病有關［5］。有研究分析肺癌病理類型和腦轉移瘤出血的關系，發(fā)現腺癌和小細胞癌發(fā)生出血性腦轉移的比率明顯高于鱗癌和大細胞癌［6］。對這些組織病理類型患者發(fā)生腦出血時，我們需要更加警惕腫瘤卒中可能，盡量進行更詳細的影像學評估。

3.2 腦轉移瘤卒中和腫瘤部位國內王生海報道43 例出血性肺癌腦轉移瘤中35 例發(fā)生于幕上［6］。本研究發(fā)現79.9%（211/264）轉移瘤發(fā)生于大腦半球，并且發(fā)生于大腦半球的轉移瘤比發(fā)生于小腦的轉移瘤更容易發(fā)生腫瘤內出血（14.7%vs 3.8%）。分析可能的原因：后顱窩顱腔狹小，代償空間有限，腫瘤體積尚較小時即可出現明顯顱內高壓癥狀，從而更容易在未出現出血轉化前即被發(fā)現和治療。

3.3 腦轉移瘤卒中和高血壓目前國內外文獻均未見腦轉移瘤內出血和高血壓關系的相關報道。當出現多發(fā)部位顱內血腫時，即使有高血壓病史也應進一步檢查以排除腫瘤可能［7］。腦轉移瘤往往快速生長，富于血供，新生血管脆弱，在高血壓作用下可能會增加腫瘤出血的風險。本研究也證實高血壓是腦轉移瘤出血的獨立危險因素。

綜上所述，腦轉移瘤出血和多種危險因素相關，早期識別危險因素并積極干預，有助于減少腫瘤卒中的發(fā)生，改善腦轉移瘤的治療效果。