何 昆，李 靜，郭 華，修 晨

（1.河北省邢臺市第三醫(yī)院內分泌科，邢臺 054000；2.河北省邢臺市第三醫(yī)院新生兒科，邢臺 054000；3.河北省邢臺市第三醫(yī)院婦科，邢臺 054000）

亞臨床甲狀腺功能減退癥（以下簡稱“亞臨床甲減”）是妊娠期常見內分泌系統(tǒng)疾病，患者幾乎無明顯臨床癥狀，多表現(xiàn)為促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）分泌升高，葉酸（folic acid，F(xiàn)A）降低，而游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）及游離四碘甲狀腺原氨酸（free tetraiodothyronine，F(xiàn)T4）無明顯異常，部分患者可能存在血脂代謝紊亂、心肺功能下降的現(xiàn)象[1-2]。亞臨床甲減可增加胎盤早剝、流產、早產及妊娠高血壓等不良妊娠結局，影響子代遠期智力水平[3-4]。因此，針對妊娠期亞臨床甲減孕婦給予積極治療對于改善妊娠結局具有重要意義。左甲狀腺素是治療妊期亞臨床甲減的首選替代藥物，該藥通過與T3受體的結合，抑制TSH的過度分泌，改善機體代謝能力，達到治療亞臨床甲減的作用[5]。本研究旨在探討左甲狀腺素對妊娠期亞臨床甲減孕婦的妊娠結局、甲狀腺激素、心肺功能及血脂代謝水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018年5月至2019年4月收治的妊娠期亞臨床甲減孕婦50例為研究對象（研究組）。納入標準：符合《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[6]中亞臨床甲減相關診斷標準，TSH≥3.00 mIU·L-1，首胎、單胎孕婦，無家族遺傳病史，無精神疾病或既往精神疾病史，研究經本院倫理委員會批準同意，患者及其家屬均知情并簽署同意書。排除標準：1）合并感染性疾病、其他甲狀腺疾病、惡性腫瘤；2）近期補充碘制劑或使用過激素、免疫抑制劑類藥物；3）合并心肺疾病，有嚴重肝腎功能異常，半年內有心梗、心絞痛及心衰病史等。終止或退出標準：1）由于各種原因導致中途退出者；2）治療期間出現(xiàn)嚴重不良反應者；3）依從性差者。50例孕婦中，年齡21～39歲，平均年齡（28.06±6.14）歲；孕周22～35周，平均孕周（27.66±2.54）周；體質量指數(shù)（BMI）：（24.29±2.32）kg·m-2。另選擇我院同期甲狀腺功能正常的首胎、單胎孕婦50例作為對照組，年齡21～37歲，平均年齡（27.12±5.78）歲；孕周22～35周，平均孕周（27.16±2.49）周；BMI（23.88±2.15）kg·m-2。兩組孕婦年齡、孕周及BMI比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

研究組給予口服左旋甲狀腺素鈉片（Merck－KGaADarmstadt，批準文號：H20140052，規(guī)格：50 μg）治療，根據(jù)孕婦TSH水平確定給予劑量，TSH≥8.00 mIU·L-1時，初始劑量為75 μg·d-1；TSH＜8.00 mIU·L-1時，初始劑量為50 μg·d-1，甲狀腺自身抗體檢測為陽性者增加劑量25 μg·d-1，治療后TSH為（0.27～3.8）mIU·L-1時，即達到治療目的，給予維持劑量直至妊娠結束。對照組給予相同劑量的安慰劑（植物淀粉膠囊，湖南爾康制藥，生產批號：20180411）進行干預。

1.3 觀察指標

采集治療前后兩組孕婦清晨空腹外周靜脈血3～5 mL于無菌管中，以3 000 r·min-1的離心速度離心15 min后（離心半徑12 cm）取上層血清，-20℃下保存待用。（1）采用電化學發(fā)光法檢測血清TSH、FT3、FT4濃度，采用核素放射免疫法檢測FA濃度，采用美國貝克曼700型全自動生化分析儀檢測。（2）采用國產科曼STAR8000E型多功能監(jiān)護儀監(jiān)測孕婦體循環(huán)阻力指數(shù)（systemic vascula resistance index，SVRI）、肺循環(huán)阻力指數(shù)（pulmonary vascula resistance index，PVRI）及左心室每搏做功指數(shù)（left ventricular stroke work index，LVSWI）。（3）采用酶法檢測孕婦三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）濃度，儀器為美國Varioskan LUX酶標儀。本研究所有試劑盒均由上海恒遠生物科技公司提供。（4）記錄兩組孕婦妊娠結局。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或校正卡方檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清甲狀腺素及FA濃度比較

研究組治療前TSH高于對照組，F(xiàn)A低于對照組（P均＜0.05）；與同組治療前比較，治療后TSH降低，F(xiàn)A升高（P均＜0.05）；兩組治療后TSH、FT3、FT4、FA水平差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），見表1。

表1 兩組治療前后血清甲狀腺素及FA濃度比較（±s）

表1 兩組治療前后血清甲狀腺素及FA濃度比較（±s）

組別 n 時間 TSH/（mIU·L-1） FT3/（pmol·L-1） FT4/（pmol·L-1） FA/（ng·mL-1）對照組 50 治療前 2.49±0.46 4.33±0.78 15.45±3.12 12.18±1.75治療后 t值 P值 2.51±0.48 4.41±0.80 15.50±3.24 12.20±1.77 0.213 0.506 0.078 0.057 0.931 0.614 0.938 0.955研究組 50 治療前 7.78±1.67 4.48±0.79 15.73±3.35 9.23±1.65治療后 2.57±0.51 4.54±0.82 15.86±3.48 12.12±1.84 t值 21.100 0.373 0.082 8.269 P值 ＜0.001 0.710 0.907 ＜0.001 t治療前組間 21.590 0.341 0.433 8.673 P治療前組間 ＜0.001 0.955 0.666 ＜0.001

2.2 兩組治療前后心肺功能指標比較

研究組治療前SVRI、PVRI、LVSWI均低于對照組（P均＜0.05）；治療后SVRI、PVRI、LVSWI均較同組治療前升高（P均＜0.05）；兩組治療后SVRI、PVRI、LVSWI差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），見表2。

表2 兩組治療前后心肺功能指標比較（±s）

表2 兩組治療前后心肺功能指標比較（±s）

組別 n 時間 SVRI/［dyne·（s·cm5·cm2）-1］PVRI/［dyne·（s·cm5·cm2）-1］LVSWI/［g·（m-1·m2）-1］對照組 50 治療前 2 085.56±271.16 221.23±50.35 51.45±5.67治療后 2 151.24±265.58 216.07±43.44 50.78±5.53 t值 1.231 0.221 0.536 0.598 P值 0.593 0.551研究組 50 治療前 1 936.75±267.81 198.35±40.37 46.12±4.36治療后 2 079.67±282.45 214.42±46.58 49.87±5.45 t值 2.604 2.011 3.799 P值 0.010 0.046 ＜0.001 t治療前組間 2.769 2.540 5.269 P治療前組間 0.008 0.013 ＜0.001

2.3 兩組治療前后脂質代謝比較

研究組治療前TG、TC、LDL-C均高于對照組，HDL-C低于對照組（P均＜0.05）；與同組治療前比較，治療后TG、TC、LDL-C均降低，HDL-C升高（P均＜0.05）；兩組治療后TG、TC、LDL-C、HDLC差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），見表3。

表3 兩組治療前后脂質代謝比較（±s，mmol·L-1）

表3 兩組治療前后脂質代謝比較（±s，mmol·L-1）

組別 n 時間 TG TC LDL-C HDL-C對照組 50 治療前 1.29±0.29 3.43±0.88 2.11±0.43 1.15±0.15治療后 值 值 1.27±0.31 3.47±0.79 2.09±0.45 1.16±0.14 t0.333 0.239 0.227 0.345 P0.740 0.811 0.821 0.731研究組 50 治療前 1.44±0.35 5.77±0.79 3.07±0.78 1.05±0.15治療后 1.30±0.28 3.56±0.81 2.13±0.56 1.14±0.16 t值 2.134 13.810 6.922 2.903 P值 0.036 ＜0.001 ＜0.001 0.005 t治療前組間 2.022 13.990 7.621 3.333 P治療前組間 0.045 ＜0.001 ＜0.001 0.002

2.4 兩組孕婦妊娠結局比較

兩組先兆流產、早產、產后出血、巨大兒及低出生體重兒發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），見表4。

表4 兩組孕婦妊娠結局比較［例（%）］

3 討論

亞臨床甲減的病因多與自身免疫性甲狀腺炎、碘過量或過低、抗甲狀腺藥物所致甲狀腺損傷等有關[7]。由于孕婦妊娠期間血容量及腎小球濾過率增加，碘銳特清除率升高，導致血清碘濃度降低，同時，孕婦妊娠期間為滿足胎兒的生長發(fā)育，母體對甲狀腺激素的需求量大大增加，甲狀腺組織往往由于過度代謝而出現(xiàn)代償性肥大，進而易導致孕婦出現(xiàn)亞臨床甲減[8-9]。相關報道顯示，我國每年妊娠期亞臨床甲減發(fā)生率為2.0%～6.0%，且近年來有升高的趨勢[10]。孕婦甲狀腺功能是否正常對妊娠結局、胎兒的身體及腦部發(fā)育具有重要的影響。有研究[11]表明，與正常甲狀腺功能孕婦相比，亞臨床甲減孕婦發(fā)生胎盤早剝、先兆流產、早產及新生兒窒息等并發(fā)癥概率顯著升高，而未干預的亞臨床甲減進展為臨床甲減的風險較高。因此，對于妊娠期亞臨床甲減孕婦應給予積極干預，對促進胎兒發(fā)育及改善母嬰結局具有重要意義。

左旋甲狀腺素鈉是一種人工合成的應用于先天性及其他各種原因引起的甲減的長期替代治療藥物，具有與甲狀腺素同等的功效，其作用機制是該藥物經口服吸收后與體內T3受體結合，從而刺激全身組織產生興奮性，通過提高機體脂質及腎上腺代謝能力，調節(jié)機體蛋白酶的合成和酶活性，從而抑制TSH過度分泌，起到治愈疾病的作用[12]。趙亞[13]研究表明，妊娠期亞臨床甲減應用左旋甲狀腺素鈉治療可顯著改善孕婦甲狀腺功能及妊娠結局。本研究結果顯示，研究組治療前TSH高于對照組，F(xiàn)A低于對照組；治療后TSH降低，F(xiàn)A升高，且與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義，與張譽洋等[14]相關報道一致。本研究結果提示，患者經左旋甲狀腺素鈉治療后，TSH、FA均恢復到正常水平。同時，兩組孕婦妊娠結局的比較結果顯示，兩組先兆流產、早產、產后出血等發(fā)生率相當。這與左旋甲狀腺素鈉改善了孕婦甲狀腺功能存在密切關系。

研究[15]表明，甲減可對心血管及呼吸系統(tǒng)產生一定影響。甲狀腺激素具有增加心率和心肌收縮功能的作用，經左甲狀腺素治療后的亞臨床甲減患者心臟收縮時間間隙明顯增加，其收縮時間與TSH呈正相關[16]。LVSWI反映心功能狀況，而SVRI、PVRI分別反映體循環(huán)及肺循環(huán)血管狀況。本研究中，研究組患者治療早期SVRI、PVRI、LVSWI均低于對照組，治療后上述指標恢復到與對照組相當水平，結果提示，左旋甲狀腺素鈉對妊娠期亞臨床甲減孕婦心肺功能具有改善作用。其原因可能與左旋甲狀腺素鈉調節(jié)TSH減低，從而有助于改善心肺功能有關[17]。甲狀腺素可通過調節(jié)LDL受體影響脂質代謝，而脂質代謝異常是妊娠心臟病的獨立危險因素之一[18]。有報道顯示，多數(shù)亞臨床甲減患者存在血清TG、TC、LDL-C升高、HDL-C降低的現(xiàn)象，對于此類患者，臨床上建議考慮給予甲狀腺素替代治療[19]。本研究結果顯示，研究組治療后TG、TC、LDL-C及HDL-C均恢復到與正常對照組相當?shù)乃?，提示左旋甲狀腺素鈉可起到調節(jié)妊娠期亞臨床甲減孕婦脂質代謝水平的作用。

綜上所述，左旋甲狀腺素鈉可有效降低妊娠期甲減孕婦血清TSH水平，促進FA分泌，改善心肺功能及脂質代謝水平，臨床療效滿意，具有重要的臨床應用價值。