嚴(yán)宗偉 曾燕妮

廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院放射科，廣州 510800

新生兒高膽紅素血癥在臨床上是比較常見(jiàn)的疾病，非結(jié)合膽紅素具有神經(jīng)毒素作用，且嬰兒血腦屏障發(fā)育未成熟，進(jìn)入大腦后可引起膽紅素腦病，主要沉積在蒼白球、丘腦下核、海馬、下丘腦、下橄欖核、齒狀核等核團(tuán)，引起病理性膽紅素沉積、黃染［1］。膽紅素腦病急性期公認(rèn)的、最顯著的特征是T1 加權(quán)成像（T1WI）上顯示雙側(cè)蒼白球信號(hào)強(qiáng)度對(duì)稱(chēng)性增高［2-3］，急性期的神經(jīng)損傷是可逆的［4］，通過(guò)光療法、白蛋白輸注或換血療法是很容易治療的，而且不會(huì)留有后遺癥。未及時(shí)治療的患兒可能會(huì)遺留腦癱、耳聾或聽(tīng)力喪失、向上凝視障礙等永久性后遺癥，因此膽紅素腦病的早期診斷和干預(yù)尤其重要。磁共振技術(shù)是一種安全、無(wú)創(chuàng)的檢查，而波譜是更先進(jìn)、精細(xì)多樣的分子神經(jīng)成像技術(shù)，可檢測(cè)及量化腦組織中存在的代謝物，如乙酰天門(mén)冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）等，進(jìn)而反映腦內(nèi)神經(jīng)損傷的情況［5］，因此磁共振成像聯(lián)合波譜在膽紅素腦病的早期診斷和長(zhǎng)期評(píng)估方面具有巨大的作用。

資料與方法

1、研究對(duì)象

2016年1月至2020年4月廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院42例新生兒（日齡＞7 d）列入研究對(duì)象，其中膽紅素水平正常［血清總膽紅素（TSB）≤205 μmol/L］者20 例，設(shè)為對(duì)照組；診斷膽紅素腦病（TSB ＞205 μmol/L）者22 例。所有新生兒出生均無(wú)窒息史。膽紅素腦病組均出現(xiàn)不同程度的臨床癥狀，包括發(fā)熱、意識(shí)狀態(tài)改變、肌張力和反射異常、癲癇發(fā)作、拒奶、角弓反張、凝視等，臨床癥狀出現(xiàn)1～3 d 內(nèi)進(jìn)行MRI 檢查。本研究經(jīng)廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)，家屬簽署知情同意書(shū)。

2、MRI及磁共振波譜（MRS）檢查成像方法

42例新生兒在接受MRI檢查3 d內(nèi)均檢測(cè)TSB水平，研究 采 用 飛 利 浦 1.5T MR 掃 描 儀（Ingenia，Eindhoven，Holland），選用頭部線圈，在新生兒頭部?jī)蓚?cè)加塞海綿固定，MRI 檢查在鎮(zhèn)靜（0.5 ml/kg 水合氯醛灌腸）下進(jìn)行。獲得以下MRI 序列：軸向、矢狀位T1WI 自旋回波，重復(fù)時(shí)間（TR）：490 ms，回波時(shí)間（TE）：9.4 ms；軸位、矢狀位T2WI快速自旋回波序列（TR：3 500 ms，TE：90 ms）；軸向液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）［TR：7 850 ms，TE：108 ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間（TI）：2 600 ms］，層厚5 mm，層間距0.5 mm。氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）掃描采取PRESS 序列進(jìn)行單體素掃描，TR：2 000 ms，TE：144 ms，體素（Voxel）為1～8 cm3，感興趣區(qū)域（ROI）為雙側(cè)蒼白球區(qū)域。

3、圖像分析

掃描所得圖像傳入后處理工作站，在Extended Brilliance Workspace 工作站進(jìn)行分析，由2 位放射科副主任醫(yī)師首先進(jìn)行雙盲閱片，記錄頭顱MRI表現(xiàn)異常的病例；隨后通過(guò)后處理生成雙側(cè)蒼白球MRS 曲線，記錄相關(guān)參數(shù)：NAA、Cr、Cho、NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr。

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)算對(duì)照組和膽紅素腦病組ROI 中MRS 各項(xiàng)參數(shù)等的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。兩組間MRS 各項(xiàng)參數(shù)等進(jìn)行比較，先使用F檢驗(yàn)檢驗(yàn)兩組數(shù)據(jù)的方差齊性，再進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)42 例新生兒的MRS 各項(xiàng)數(shù)值NAA、Cr、Cho、NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho 比值與 TSB 峰值分別進(jìn)行雙變量相關(guān)性分析，滿足雙變量正態(tài)分布者采用Pearson 相關(guān)性分析。

結(jié) 果

1、一般資料

膽紅素腦病組22 例，日齡（7.4±2.6）d，胎齡（37.89±2.1）周，入院時(shí)進(jìn)行查體分別有發(fā)熱、意識(shí)狀態(tài)改變、肌張力和反射異常、癲癇發(fā)作、拒奶、角弓反張、凝視等一種或多種表現(xiàn)，TSB 水平為（392.74±65.43）μmol/L。對(duì)照組20 例，日齡（9.2±4.8）d，胎齡（38.6±1.9）周，入院時(shí)進(jìn)行查體均無(wú)異常臨床表現(xiàn)，TSB水平為（124.40±60.24）μmol/L。

2、常規(guī)MRI結(jié)果

膽紅素腦病組22例，T1WI顯示雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ(chēng)性信號(hào)強(qiáng)度異常增強(qiáng)的共18 例（81.8%），T2WI 序列信號(hào)所有病例均未見(jiàn)明顯異常高信號(hào)顯示，12 例（54.5%）T2WI FLAIR 序列雙側(cè)蒼白球信號(hào)輕度增高。對(duì)照組20 例，MRI 各序列均未見(jiàn)異常信號(hào)改變（圖1）。

圖1 高膽紅素血癥新生兒與正常足月新生兒頭顱MRI 檢查對(duì)比。A～C：足月新生兒，胎齡38+5周，日齡9 d，總膽紅素502.5 μmol/L，A 為T(mén)1加權(quán)成像（T1WI）顯示雙側(cè)蒼白球、丘腦腹外側(cè)核信號(hào)對(duì)稱(chēng)性增高，雙側(cè)蒼白球平均信號(hào)值為1 317.26，內(nèi)囊后肢未見(jiàn)明顯正常髓鞘化高信號(hào)表現(xiàn)，B為T(mén)2WI顯示雙側(cè)蒼白球未見(jiàn)明顯高信號(hào)，C為T(mén)2WI液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）示雙側(cè)蒼白球信號(hào)輕度升高；D～F：胎齡39 周新生兒，日齡12 d，總膽紅素100.5 μmol/L，雙側(cè)蒼白球信號(hào)未見(jiàn)增高，T1WI蒼白球平均信號(hào)值為501.76，T2WI及T2WI FLAIR 信號(hào)正常，T1WI、T2WI FLAIR內(nèi)囊后肢信號(hào)輕度增高（正常髓鞘化表現(xiàn)）

3、1H-MRS各項(xiàng)數(shù)值結(jié)果

兩組的1H-MRS 各項(xiàng)主要參數(shù)結(jié)果詳見(jiàn)表1，膽紅素腦病組NAA、NAA/Cr、NAA/Cho 均明顯低于對(duì)照組，兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。4例T1WI序列未見(jiàn)異常信號(hào)的患兒，MRS 顯示NAA 峰不同程度降低；22 例膽紅素腦病患兒中3例可見(jiàn)倒置的乳酸雙峰，見(jiàn)圖2。

表1 膽紅素腦病新生兒與正常對(duì)照新生兒MRS各項(xiàng)數(shù)值比較（）

表1 膽紅素腦病新生兒與正常對(duì)照新生兒MRS各項(xiàng)數(shù)值比較（）

注：MRS為磁共振波譜，NAA為乙酰天門(mén)冬氨酸，Cr為肌酸，Cho為膽堿

組別膽紅素腦病組對(duì)照組P值NAA/Cho 0.535±0.147 0.643±0.127 0.017例數(shù)22 20 NAA 0.012±0.003 0.015±0.003＜0.001 Cr 0.014±0.002 0.014±0.003 0.299 Cho 0.022±0.004 0.024±0.003 0.075 NAA/Cr 0.891±0.259 1.088±0.213 0.012 Cho/Cr 1.672±0.278 1.706±0.253 0.686

經(jīng)K-S 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，42 例新生兒TSB 峰值及NAA、Cr、Cho、NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr 比值均符合正態(tài)分布，采用 Pearson 相關(guān)性分析分別對(duì) NAA、Cr、Cho、NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr 與TSB 峰值分別進(jìn)行相關(guān)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，NAA、NAA/Cr、NAA/Cho 與 TSB 峰值有顯著相關(guān)性（r=-0.629 5，P=0.000 1；r=-0.398 9，P=0.009 0；r=-0.462 5，P=0.002 0）（圖3），其余參數(shù)與TSB 峰值均無(wú)顯著相關(guān)性（均P＞0.05）。

圖3 42例新生兒NAA（A）、NAA/Cr（B）、NAA/Cho（C）與TSB峰值水平存在負(fù)線性相關(guān)關(guān)系

討 論

本研究中，膽紅素腦病組均有發(fā)熱、意識(shí)狀態(tài)改變、肌張力和反射異常、癲癇發(fā)作、拒奶、角弓反張、凝視等一種或多種臨床表現(xiàn)，常規(guī)MRI顯示雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ(chēng)性T1WI序列高信號(hào)有18例（81.8%），12例（54.5%）相應(yīng)部位FLAIR 序列信號(hào)輕度增高，T2WI序列均未見(jiàn)明顯異常信號(hào)改變。蒼白球異常高信號(hào)的病理基礎(chǔ)是星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)、膽紅素在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)沉積以及膽紅素神經(jīng)毒性引起的神經(jīng)細(xì)胞膜損傷［6］，并且有研究指出膽紅素腦病的嬰兒尸檢顯示，基底神經(jīng)節(jié)有中度以上的神經(jīng)元喪失、脫髓鞘和膠質(zhì)增生［7］，因此膽紅素腦病患兒常規(guī)磁共振上雙側(cè)蒼白球異常的對(duì)稱(chēng)高信號(hào)，是與神經(jīng)病理學(xué)相對(duì)應(yīng)的［8］。雖然蒼白球后內(nèi)側(cè)部是膽紅素性腦病累及的較敏感部位，但是T1WI序列上雙側(cè)蒼白球高信號(hào)改變是一種短暫現(xiàn)象，一般在1～3 周內(nèi)消失［2-3］。然而，正常嬰兒早期磁共振成像也可顯示這些區(qū)域的T1WI信號(hào)增加，由于這些結(jié)構(gòu)中存在髓磷脂或者髓鞘化形成，可能會(huì)有假陽(yáng)性結(jié)果［9］，這些異常信號(hào)的結(jié)構(gòu)需要MRS進(jìn)行更詳細(xì)的分析。常規(guī)MRI技術(shù)在很大程度上只能反映大家所熟知的顱內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)及信號(hào)異常，MRS 是一種非侵入性的神經(jīng)分子成像技術(shù)，能把選定的大腦ROI 的代謝物的化學(xué)成分和含量以光譜的形式顯示出來(lái)，檢測(cè)到常規(guī)MRI 顯示不到的大腦異常，MRI 和MRS 的結(jié)合提供了一種無(wú)創(chuàng)、有效、精細(xì)的研究活體器官組織代謝、生物變化及化合物定量分析的診斷技術(shù)［10］。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最適合用1H-MRS 研究的代謝物是NAA、Cr 和Cho。本研究結(jié)果顯示，膽紅素腦病患兒的NAA濃度、NAA/Cho 和NAA/Cr 比值比對(duì)照組顯著降低，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NAA是在成熟神經(jīng)元和軸突的線粒體中合成的，常被用作神經(jīng)元或軸突完整性的代表［11］，因此，NAA降低提示神經(jīng)或軸突功能障礙或喪失，以及膠質(zhì)細(xì)胞增生的異常增加［12］。此外，NAA/Cr 比值被認(rèn)為是大腦中神經(jīng)元和軸突功能狀態(tài)的代謝標(biāo)志［13］。我們從MRS 得到的結(jié)果與疾病的病理一致，也證實(shí)了1H-MRS 在評(píng)估新生兒膽紅素腦病中的重要作用，與之前一些學(xué)者的研究結(jié)果相符［12，14-16］。但與閆瑞芳等［17］結(jié)果不一致，原因可能是對(duì)方采用的是多體素氫質(zhì)子波譜中，我們采用的是單體素，獲得雙側(cè)蒼白球高空間分辨率的數(shù)據(jù)，新生兒腦內(nèi)NAA 濃度低于成人，新生兒膽紅素腦病NAA 濃度更低。因此，選擇最敏感的ROI非常重要。另外對(duì)方研究樣本數(shù)量只有疾病組6 例和對(duì)照組3 例，因此得出結(jié)果有可能會(huì)存在偏倚。本研究還分析了 NAA、NAA/Cr、NAA/Cho 比值與 TSB 峰值水平的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)兩者存在一定的負(fù)性線性相關(guān)關(guān)系（圖3），這進(jìn)一步說(shuō)明TSB 水平越高，發(fā)生膽紅素腦病的風(fēng)險(xiǎn)越高，同時(shí)證實(shí)膽紅素沉積在蒼白球?qū)е律窠?jīng)元/軸突丟失或功能障礙，這些區(qū)域?qū)δ懠t素神經(jīng)毒性的影響最為敏感［18-19］。

本研究22例膽紅素腦病患兒中3例可見(jiàn)倒置的乳酸雙峰（圖2），Groenendaal 等［20］研究可見(jiàn)相似結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)5 例新生兒中有4 例在基底神經(jīng)節(jié)中發(fā)現(xiàn)乳酸雙峰，其中1 例隨訪發(fā)現(xiàn)有手足徐動(dòng)癥等腦癱癥狀，Wu 等［14］研究也發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)附近，乳酸與NAA 的比值升高，這些新生兒膽紅素水平較高，腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)反應(yīng)異常。這是因?yàn)榫€粒體代謝減弱，導(dǎo)致有氧代謝被抑制、乳酸增加的結(jié)果，但更多見(jiàn)于新生兒缺血缺氧性腦病病例中［21］。本研究MRS 可見(jiàn)乳酸峰的3個(gè)病例中總膽紅素水平均在550 μmol/L以上，腦病臨床表現(xiàn)較重，乳酸峰的出現(xiàn)是否提示預(yù)后的不良？腦損傷是否可逆？這需要更多的長(zhǎng)期隨訪病例來(lái)證實(shí)。

圖2 A 為膽紅素腦病患兒，日齡9 d，男性，單體素MRS檢查顯示NAA、Cr、Cho峰值分別為0.008、0.014、0.013，NAA 峰明顯降低，NAA/Cho、NAA/Cr 比值下降，約 1.32 ppm 處還可以見(jiàn)到倒置的乳酸雙峰；B 為胎齡 39 周正常足月新生兒，日齡 12 d，MRS 顯示 NAA、Cr、Cho 峰值分別為0.018、0.019、0.026

本研究中，膽紅素腦病組有4 例常規(guī)MRI 未見(jiàn)明顯異常信號(hào)顯示，但MRS 顯示基底節(jié)區(qū)NAA 峰減低、NAA/Cr 比值明顯降低，表明這些患兒存在基底節(jié)膽紅素沉積和神經(jīng)元丟失，Kamei 等［22］研究同樣表明，對(duì)于慢性膽紅素腦病的患兒，1H-MRS 可以檢測(cè)出常規(guī)MRI 上不可見(jiàn)的腦部異常，是常規(guī)MRI的重要補(bǔ)充檢查手段。

綜上所述，常規(guī)MRI 檢查顯示新生兒膽紅素腦病典型表現(xiàn)為雙側(cè)蒼白球T1WI 序列對(duì)稱(chēng)性高信號(hào)，與對(duì)照組比較，膽紅素腦病組基底節(jié)區(qū)1H-MRS 顯示NAA、NAA/Cr 和NAA/Cho 比值顯著降低，特別是當(dāng)患兒臨床癥狀不明顯且MRI未顯示明顯異常信號(hào)時(shí)，MRS的優(yōu)勢(shì)尤為明顯，可以減少漏診的風(fēng)險(xiǎn)，為臨床早期干預(yù)提供可靠的診斷膽紅素腦病的客觀證據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突